Antagonisty kal'tsiya v lechenii arterial'noy gipertonii: mesto lerkanidipina

Abstract

Антагонисты кальция начали использовать в лечении артериальной гипертонии (АГ) с 1970-х годов, и в настоящее время этот класс препаратов относится к числу основных в лечении данного заболевания. Современные антагонисты кальция благодаря своим фармакологическим особенностям хорошо переносятся, что способствует хорошей приверженности больных лечению. Доказана эффективность антагонистов кальция не только как средств для снижения артериального давления (АД), но и как препаратов, влияющих на риск неблагоприятных исходов. Ряд метаанализов исследований с использованием препаратов этой группы показал, что антагонисты кальция имеют определенные преимущества перед препаратами других групп по предотвращению цереброваскулярных событий. Вместе с тем группа антагонистов кальция неоднородна и отличается по своему химическому строению, особенностям фармакокинетики и фармакодинамики. Лерканидипин (Занидип®-Рекордати, Recordati Ireland Ltd) относится к дигидроперидиновым антагонистам кальция. В настоящем обзоре представлены основные исследования, доказывающие эффективность этого препарата.

Full Text

Антагонисты кальция начали использовать в лечении артериальной гипертонии (АГ) с 1970-х годов, и в настоящее время этот класс препаратов относится к числу основных в лечении данного заболевания. Современные антагонисты кальция благодаря своим фармакологическим особенностям хорошо переносятся, что способствует хорошей приверженности больных лечению. Доказана эффективность антагонистов кальция не только как средств для снижения артериального давления (АД), но и как препаратов, влияющих на риск неблагоприятных исходов. Ряд метаанализов исследований с использованием препаратов этой группы показал, что антагонисты кальция имеют определенные преимущества перед препаратами других групп по предотвращению цереброваскулярных событий. Вместе с тем группа антагонистов кальция неоднородна и отличается по своему химическому строению, особенностям фармакокинетики и фармакодинамики. Лерканидипин (Занидип®-Рекордати, Recordati Ireland Ltd) относится к дигидроперидиновым антагонистам кальция. В настоящем обзоре представлены основные исследования, доказывающие эффективность этого препарата. Фармакологические особенности лерканидипина Блокада кальциевых каналов L-типа (медленных кальциевых каналов) приводит к расслаблению гладкомышечной мускулатуры и кардиомиоцитов, что приводит к снижению АД и вызывает отрицательный инотропный эффект. Лерканидипин относится к дигидроперидиновым антагонистам кальция, отличительной особенностью которых является вазоселективность. Лерканидипин быстро и достаточно полно абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. При приеме препарата натощак скорость всасывания более предсказуема и обеспечивается медленное нарастание концентрации лекарства. Этот режим приема является предпочтительным для минимализации риска развития побочных эффектов [1]. Практически полная абсорбция происходит на 1–1,5 ч. Пиковая концентрация препарата в плазме обычно достигается через 3 ч от приема препарата. Кроме того, быстро и достаточно интенсивно препарат проникает из плазмы крови в ткани. Выведение препарата происходит в основном за счет его метаболизма, присутствует и эффект первого прохождения через печень. Время полужизни лерканидипина сравнительно небольшое – 2–5 ч. Однако при сравнительно малом периоде полувыведения лерканидипин вызывает длительный антигипертензивный эффект, что происходит из-за высокой липофильности препарата. Он связывается с липидным бислоем и крайне медленно вымывается из него, что и обеспечивает длительную блокаду медленных кальциевых каналов. При этом для данного препарата характерно постепенное начало действия, что предотвращает появление рефлекторной тахикардии и обеспечивает его хорошую переносимость [2]. Лерканидипин обладает и антиатеросклеротическим действием, блокируя миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов в сосудистой стенке [3]. Препарат обладает выраженной вазоселективностью. Показано, что его индекс вазоселективности составляет 730:1 (у лацидипина – 193:1, амлодипина – 95:1, фелодипина – 6:1, нитрендипина – 3:1). При этом лерканидипин практически не имеет отрицательного инотропного эффекта [4]. Основным показанием лерканидипина является лечение АГ. Рекомендуемые дозы препарата при этом составляют 10–20 мг/сут. Препарат имеет удобный для больного режим назначения – однократно в сутки. В небольшом исследовании с участием 50 больных АГ сравнили 2 режима назначения лерканидипина: в 1-й группе суточная доза принималась однократно, во 2-й – делилась на два приема. Все больные получали сначала 20 мг лерканидипина, затем доза титровалась в течение 4 нед до 40 мг, в следующие 4 нед доза оставалась неизменной. Эффект терапии оценивался через 30, 60 и 90 дней. Оказалось, что снижение систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) оказалось одинаковым в обеих группах, частота сердечных сокращений (ЧСС) достоверно не менялась. Таким образом, оба режима приема лерканидипина оказались одинаково эффективными. Частота развития побочных эффектов также достоверно не отличалась [5]. Эффективность лерканидипина в лечении АГ Антигипертензивная эффективность лерканидипина достаточно хорошо изучена. Для оценки антигипертензивного действия проводилось сравнение эффективности разных доз лерканидипина. В плацебо-контролируемом исследовании группы из 243 больных изучили эффективность разных доз препарата. Оказалось, что доза 2,5 мг/сут не вызывает достоверного снижения АД по сравнению с плацебо. При приеме лерканидипина в дозе 5 мг/сут отмечалось достоверное снижение лишь ДАД. Достаточное антигипертензивное действие создавал прием лерканидипина в дозе 10 мг/сут, что подтверждалось и данными суточного мониторирования АД [6]. Антигипертензивная эффективность лерканидипина изучалась в группе из 355 больных АГ (ДАД 95–115 мм рт. ст.). Лерканидипин назначался в дозе 10 мг/сут, затем через каждые 4 нед доза препарата увеличивалась на 10 мг/сут, максимально – до 30 мг. В конце исследования 120 больных получали 20 мг лерканидипина, 48 – 30 мг, остальные – 10 мг/сут. Через 1 год от начала лечения у больных, получавших 10 мг препарата, САД снизилось на 12,2 мм рт. ст., ДАД – 9,7 мм рт. ст. Нормализация ДАД отмечена у 49% пациентов. У больных, получавших 20 и 30 мг лерканидипина, эта доля возросла до 79–83%. Оказалось, что лерканидипин не вызывает неблагоприятных метаболических изменений и даже способствует уменьшению числа больных, у которых выявляется повышение уровня креатинина [7]. В плацебо-контролируемом исследовании с использованием разных доз лерканидипина оценили соотношение остаточного и пикового эффекта. Остаточный эффект оценивали через 24±2 ч от последнего приема препарата, пиковый – через 4–5 ч от приема. Это соотношение для дозы 10 мг/сут составило 81%, для дозы 20 мг/сут – 82% [8]. Лерканидипин возможно назначать и больным сахарным диабетом (СД). Так, в группе из 38 больных АГ и СД изучили антигипертензивную эффективность разных доз лерканидипина и влияние препарата на состояние углеводного обмена. Больных рандомизировали для приема лерканидипина в дозе 10 и 20 мг/сут. При недостаточной эффективности доза препарата титровалась до 20 и 30 мг/сут соответственно. В обеих группах к концу наблюдения отмечалось достоверное снижение САД и ДАД. При этом отмечалось достоверное снижение уровня глюкозы крови, гликозилированного гемоглобина, фруктозамина и площади под кривой глюкозотолерантного теста [9]. На небольшой группе больных СД и АГ сравнили эффективность лерканидипина и метопролола в добавлении к эналаприлу. Дозы препаратов титровались для метопролола от 100 до 200 мг/сут, для лерканидипина – 10–20 мг/сут. Оказалось, что при практически одинаковом снижении системного АД лерканидипин в большей степени снижает среднее гемодинамическое АД, а также способствует уменьшению периферического сопротивления, гликозилированного гемоглобина и даже способствует некоторому снижению массы тела больных [10]. Эффективность лерканидипина сопоставима с эффективностью других дигидропиридиновых антагонистов кальция. В исследовании LEAD было проведено сравнение эффективности нескольких препаратов этой группы. Больные, имевшие уровень ДАД 95–110 мм рт. ст. (n=325), были рандомизированы для лечения лерканидипином в дозе 10–20 мг/сут, фелодипином – 10–20 мг/сут или нифедипином – 30–60 мг/сут. Через 4 и 8 нед лечения во всех трех группах отмечалось сопоставимое снижение АД. Доля больных, хорошо ответивших на терапию этими препаратами, также была сопоставимой (около 75% в каждой из групп). Значимого прироста ЧСС как в покое, так и при нагрузке ни в одной из групп не отмечалось. Частота побочных эффектов, таких как слабость, отеки, головокружение, была меньше в группе лерканидипина. Число больных, прекративших лечение из-за побочных эффектов, также было наименьшим в группе лерканидипина [11]. Лерканидипин по своей антигипертензивной эффективности не уступает и препаратам других основных групп, использующихся при лечении АГ. В одном из исследований сравнили эффективность лечения лерканидипином и каптоприлом. Больные АГ 1 и 2-й степени (n=115) были рандомизированы для лечения одним из этих препаратов. Доза лерканидипина титровалась от 10 до 30 мг/сут, дозы каптоприла – от 50 до 100 мг. В обеих группах было достигнуто достоверное снижение АД. Нормализация АД наблюдалась у 81% больных в группе лерканидипина и 74% – в группе каптоприла [12]. В другом исследовании сравнили антигипертензивную эффективность лерканидипина и лозартана. Лерканидипин в дозе 10–20 мг/сут получили 234 больных АГ 1–2-й степени, лозартан в дозе 50–100 мг/сут – 231 больной. В группе лерканидипина 71% больных достигли нормализации АД, а у 81% был отмечен хороший эффект терапии. В группе лозартана таких больных было 65 и 78% соответственно. Оба лекарства хорошо переносились [13]. В целом в разных сравнительных исследованиях было показано, что лерканидипин в дозе 10 мг/сут по антигипертензивному эффекту соответствует 50 мг/сут каптоприла, 20 мг/сут эналаприла, 50 мг/сут атенолола или 16 мг/сут кандесартана [14]. Органопротективные эффекты лерканидипина В настоящее время одним из важных свойств антигипертензивных препаратов считают способность воздействовать на состояние органов-мишеней при АГ. Для лерканидипина показан ряд органопротективных свойств – влияние на состояние миокарда левого желудочка (ЛЖ), сосудистые эффекты, нефропротективное действие. Лерканидипин способен улучшать функцию эндотелия сосудов. Это было показано в исследовании в группе из 15 здоровых лиц и 15 больных с гипертонической болезнью. Терапия лерканидипином в дозе 10 мг/сут в течение 3 мес достоверно увеличивала ответ плечевой артерии на инфузию брадикинина. Уменьшалось блокирующее действие ингибиторов оксида азота (NO). Снижались плазменные концентрации малонового альдегида, изопростаноидов и увеличивалась антиоксидантная активность плазмы крови [16]. Влияние лерканидипина и гидрохлоротиазида на степень реактивной гиперемии и состояние периферического кровотока изучили на группе из 26 ранее не леченных больных АГ. Лечение продолжалось в течение 12 мес с оценкой параметров кровотока на 6 и 12-й месяц. Оказалось, что лерканидипин вызывает более значимое снижение сосудистого сопротивления на артериях верхних и нижних конечностей (-46,1% и -40,9% против -22,5% и -19,9% соответственно; p<0,01 в обоих случаях) [17]. Считается, что дигидропиридиновые антагонисты кальция не имеют нефропротективных свойств, что связано с их преимущественным воздействием на приносящую артериолу почечных клубочков. Это создает условия для повышения внутриклубочкового давления и прогрессирования нефроангиосклероза. Способность лерканидипина к проникновению в ткани создает возможность к воздействию как на афферентную, так и эфферентную артериолу. Таким образом, применение лерканидипина может способствовать снижению внутриклубочкового давления. Механизмы нефропротективного действия лерканидипина достаточно хорошо изучены в эксперименте. На линии трансгенных крыс с избыточной экспрессией ренина и ангиотензина было показано, что лечение лерканидипином позволяет уменьшить микроальбуминурию. При этом уменьшается макрофагальная инфильтрация, фокальный некроз почечных клубочков и гиалиноз артериол. Эти эффекты связывают с модуляцией активности NO-синтетазы при лечении лерканидипином и увеличением продукции азота, что и создает условия для нефропротекции. Увеличение активности NO-синтетазы может быть связано со снижением активности протеинкиназ при лечении антагонистом кальция [18]. Нефропротективное действие было показано и клинически. Наиболее интересны результаты исследования DIAL (diabete, ipertensione, albuminuria, lercanidipine), с помощью которого сравнили влияние рамиприла и лерканидипина на состояние почек у больных АГ и СД. В исследование были включены 277 больных СД типа 2, АГ 1 и 2-й степени тяжести и микроальбуминурией. Пациенты получали терапию лерканидипином в дозе 10–20 мг/сут или рамиприлом в дозе 5–10 мг/сут в течение 12 мес. Контролировали динамику АД и уровень экскреции альбуминов с мочой. К концу лечения снижение АД оказалось достоверным при лечении обоими препаратами и достоверно не отличалось между группами. Уменьшение скорости экскреции альбуминов составило -17,4±65 мл/мин в группе лерканидипина (p<0,05) и -19,7±52,5 мкг/мин в группе рамиприла (p<0,05). Различия в динамике альбуминурии между группами были недостоверны. Таким образом, были показаны нефропротективные свойства лерканидипина, по которым он не уступал ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента [19]. Лерканидипин – препарат для лечения АГ у пожилых Дополнительным показанием к выбору в качестве антигипертензивных препаратов антагонистов кальция является пожилой возраст больных. Антагонисты кальция являются препаратами выбора при изолированной систолической АГ. Кроме того, для антагонистов кальция свойственна способность снижать центральное давление в аорте, что в значительной степени обусловливает влияние на риск неблагоприятных исходов, особенно у пожилых больных. Лерканидипин продемонстрировал хорошую эффективность у больных АГ разных возрастных групп. В одном из исследований сравнили эффективность лерканидипина у 375 больных в возрасте до 65 и 315 больных старше 65 лет. Препарат назначался в дозе 10–20 мг/сут. Эффективность лерканидипина, его дозы в конце лечения, потребность в комбинированной терапии достоверно не различались в разных возрастных группах [20]. В плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании у 144 пожилых (60–85 лет) больных лерканидипин назначался в дозе 10 мг/сут. У больных, получавших лерканидипин, зарегистрировано достоверно более выраженное снижение САД (15 и 7 мм рт. ст. соответственно) и ДАД (10 и 6 мм рт. ст.) по сравнению с группой плацебо. Доля больных с нормализацией АД также оказалась достоверно выше – 59% в группе лерканидипина и 38% – в группе плацебо [21]. Увеличение дозы лерканидипина до 20 мг позволило увеличить долю респондеров до 69%. ЧСС и лабораторные параметры достоверно не изменялись. Однократный режим назначения препарата создавал достаточный антигипертензивный эффект в течение всех суток, не создавая рефлекторной тахикардии. У 83 больных с изолированной систолической АГ в плацебо-контролируемом исследовании было показано, что лерканидипин очень существенно снижал САД (на 32 мм рт. ст.) при незначительном, хотя и достоверном снижении ДАД. Нормализация АД была достигнута у 62% больных. При этом не отмечалось значимой динамики ЧСС, ортостатической гипотонии, побочных эффектов, связанных с желудочно-кишечным трактом [22]. В сравнительно небольшом исследовании на группе из 59 больных в возрасте старше 60 лет с изолированной систолической АГ изучили влияние препаратов разных групп (периндоприла, атенолола, лерканидипина и бендрофлютиазида) на центральное давление, скорость распространения пульсовой волны и индекс аугментации. Центральное давление снижалось при лечении всеми препаратами, кроме атенолола. Лерканидипин оказался единственным препаратом, снижавшим индекс аугментации. Достоверной динамики скорости распространения пульсовой волны достигнуто не было ни в одной из групп лечения [23]. Как известно, центральное АД тесно связано с жесткостью/эластичностью сосудистой стенки и скоростью пульсовой волны, что в свою очередь может оказать влияние на возникновение сердечно-сосудистых событий, особенно инсульта. Побочные эффекты и переносимость лерканидипина Риск развития побочных эффектов при лечении лерканидипином ниже, чем при терапии другими антагонистами кальция, что обусловливает хорошую приверженность больных лечению этим препаратом. В исследовании ELYPSE специально изучили эффективность и переносимость лерканидипина в рутинной клинической практике. В этом исследовании лечение лерканидипином получали 9059 больных с АГ 1 и 2-й степени, причем 1267 пациентов ранее отмечали побочные эффекты антигипертензивных препаратов. Нормализация АД была достигнута у 62% больных, при этом переносимость лерканидипина была очень хорошей. Из побочных эффектов отмечались головная боль (2,9%), появление претибиальных отеков (1,2%), головокружение (1,1%). Доля отказавшихся от лечения была менее 1%. При этом в группе больных, ранее отказывавшихся от антигипертензивной терапии из-за развития побочных эффектов, переносимость существенно не отличалась от группы в целом [24]. Самый частый побочный эффект, который отмечается при лечении антагонистами кальция, – претибиальные отеки, развивающиеся из-за увеличения проницаемости сосудистой стенки и повышения гидростатического давления в капиллярах на фоне дилатации артериол и венозной констрикции, связанной с активаций симпатической нервной системы при лечении дигидропиридиновыми препаратами. Лерканидипин за счет постепенного развития и большой продолжительности действия в наименьшей степени активирует симпатическую нервную систему. Постепенное развитие эффекта предотвращает избыточную симпатическую активацию. По-видимому, это и обусловливает более низкий риск развития отеков при лечении лерканидипином. В метаанализе 15 исследований, в ходе которых лерканидипин назначался в дозе 5–40 мг/сут, частота появления отеков составила 2,2%. При использовании других антагонистов кальция отеки развиваются значительно чаще – у 6–29% больных. Прекращали прием лерканидипина из-за побочных эффектов 3,9% больных (и 3,4% больных, получавших плацебо), 5,7% больных при лечении лерканидипином отмечали головные боли, 2,1% – тахикардию [25]. В исследовании COHORT сравнили переносимость трех дигидропиридиновых антагонистов кальция – лерканидипина, амлодипина и лацидипина – у 828 пожилых больных АГ. Оказалось, что частота развития отеков и симптомов, связанных с отеками (тяжесть в ногах, похолодание конечностей), существенно выше в группе амлодипина и наименьшая – в группе лерканидипина. Частота других побочных эффектов существенно не отличалась [26]. Показано, что при переходе от приема антагонистов кальция I поколения к приему лерканидипина вероятность появления отеков уменьшается на 50% [27]. В одном из исследований с участием 128 больных, которые начали терапию лерканидипином из-за появления отеков на фоне приема других антагонистов кальция, только 10 отметили сохранение отеков. У всех остальных больных побочный эффект регрессировал [28]. Заключение Лерканидипин доказал свою хорошую антигипертензивную эффективность. Фармакологические особенности препарата обусловливают его хорошую переносимость, низкий риск побочных эффектов и высокую приверженность больных лечению этим препаратом. Органопротективные свойства, отсутствие неблагоприятных метаболических эффектов позволяют рекомендовать лерканидипин для лечения больных высокого риска – пожилых, больных СД и с хронической болезнью почек.