Sovremennyy vzglyad na terapiyu bolevoy formy diabeticheskoy polineyropatii

Full Text

Распространенность сахарного диабета (СД) во всем мире достигла эпидемических уровней и продолжает неуклонно возрастать. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2000 г. в мире насчитывалось около 160 млн больных СД, эпидемиологи ВОЗ прогнозируют, что к 2025 г. численность больных СД превысит 400 млн человек, из которых 80–90% составят больные СД типа 2 [1]. Увеличение распространенности СД сопровождается повышением частоты сосудистых осложнений, которые являются, в свою очередь, причиной слепоты, хронической почечной недостаточности, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, инсульта, периферической полинейропатии и тяжелых нарушений функционирования центральной нервной системы (ЦНС), приводящих к ранней инвалидизации и высокой летальности таких пациентов. Возраст больных на момент дебюта заболевания СД типа 2 постепенно становится меньше, в частности, в развивающихся странах, где максимум выявления диабета приходится на возраст от 45 до 64 лет (по сравнению с группой 65 лет и старше в развитых странах). Отмечается также тревожное повышение риска развития СД типа 2 у подростков и детей [2]. Раннее развитие СД, особенно у молодых людей, связано с более частой ранней смертностью, разными осложнениями, приводящими к инвалидности, сниженной социальной активностью и низким качеством жизни. Долгосрочные последствия этой эпидемии выливаются в огромные человеческие страдания и экономические затраты. Исследования показали, что в дебюте СД типа 2 около 50% больных уже имеют макро- и микрососудистые осложнения. Возможно, это результат того, что метаболические нарушения возникают гораздо раньше первых клинических проявлений СД и к моменту постановки диагноза приводят к необратимым сосудистым изменениям. Диабетическая нейропатия Диабетическая полинейропатия (ДПН) – это патогенетически связанное с СД сочетание синдромов поражения нервной системы, классифицируемое в зависимости от преимущественного поражения спинномозговых нервов (дистальная или периферическая нейропатия) и вегетативной нервной системы (висцеральная или автономная нейропатия). ДПН является самым частым осложнением СД. В среднем частота нейропатии среди пациентов с СД составляет 25%, при углубленном неврологическом исследовании она возрастает до 50%, а при применении электрофизиологических методов исследования, исследовании вегетативных функций и количественной оценки чувствительности – до 90%. Нейропатия – обычно позднее осложнение у пациентов с СД типа 1, однако в случае пациента с СД типа 2 нейропатия может быть диагностирована первой [3]. Учитывая длительный латентный период СД типа 2, частой клинической ситуацией может быть выявление признаков полинейропатии, предшествующих появлению признаков самого СД. У многих пациентов неврологические нарушения являются первыми симптомами заболевания, даже на этапе начальных нарушений углеводного обмена – нарушенной толерантности к глюкозе и нарушенной гликемии натощак, и позволяют в последующем, при своевременном проведении лечебно-профилактических мероприятий, предотвратить развитие СД. С увеличением длительности и тяжести диабета частота ДПН неуклонно возрастает. Приблизительно у 50% пациентов с длительностью СД типа 1 более 25 лет разовьется полинейропатия [4]. Патогенез ДПН может быть острой и хронической, симметричной и асимметричной, асимптомной или болевой. Хроническая дистальная симметричная сенсорная и сенсомоторная полинейропатии – это самые частые варианты ДПН. Этот тип нейропатии, как правило, отражает длительность и тяжесть гипергликемии и зависит от продолжительности диабета и эффективности проводимой гипогликемической терапии, но иногда бывает и первым проявлением скрыто протекавшего СД. Также этот вариант полинейропатии часто сочетается с другими микрососудистыми осложнениями СД – нефропатией и ретинопатией. Гипергликемия, обусловленная СД, вызывает серьезные метаболические нарушения, такие как избыточное гликирование белков и оксидативный стресс, которые существенно нарушают структуру и функции нейронов [5]. Оксидативный стресс способствует повреждению эндотелиальных клеток, лежащих в основе мембраны эндоневральных сосудов, что приводит к микроваскулярной дисфункции. Развивающаяся в итоге гипоксия и ишемия еще в большей степени активируют процессы поражения нервов. Существенным механизмом формирования ДПН является дефицит нейротрофических факторов, снижающий способности пораженного нерва к регенерации. Также в патогенезе определенную роль играют активация протеинкиназы С и блокирование выделения оксида азота, регулирующего тонус сосудов, что способствует развитию эндотелиальной дисфункции и прогрессированию микроангиопатии. Появление боли при ДПН обусловлено поражением тонких сенсорных волокон, ответственных за болевую чувствительность [6]. Характеристика болевого синдрома ДПН обычно начинается исподволь, иногда асимметрично, и медленно прогрессирует, со временем всегда становясь симметричной. Прогрессирующее течение может иногда прерываться периодами стабилизации или ремиссии разной продолжительности, обычно на фоне улучшения. В клинической картине доминируют нарушения чувствительности в виде ощущений боли, онемения, парестезий в нижних конечностях. Парестезии выявляются как ощущения холода, покалывания, жжения, которые возникают спонтанно или при прикосновении. У 50% пациентов с полинейропатией боль, возможно, будет единственным проявлением [7]. Боль может быть жгучей, режущей, рвущей, пронизывающей, реже – тупой. Часто она отмечается в покое и усиливается в ночное время, нарушая сон, кожа становится крайне болезненной. В типичных случаях больной не может выносить даже прикосновения шерстяного одеяла, а затем иногда и обычного постельного белья. Боль при ДПН имеет сложный генез. Ее появление связывают с генерацией тонких немиелинизированных волокон или гипергликемией. Известно, что гипергликемия может снижать болевой порог и уменьшать эффект анальгетиков, поэтому нормализация содержания глюкозы в крови может привести к существенному уменьшению боли. У большинства больных боль имеет тенденцию к спонтанному уменьшению в течение нескольких месяцев, но иногда она неуклонно нарастает. Регресс боли может свидетельствовать не только о восстановлении функций, но и о дальнейшем прогрессировании патологического процесса. Болевой синдром при ДПН чаще всего развивается у больных с дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатией. Типичными жалобами являются покалывание и онемение в стопах и голенях, усиливающиеся в ночное время. В то же время у больных могут возникать резкие, стреляющие, пульсирующие и жгучие боли. У части пациентов отмечаются аллодиния и гиперестезия. Все описанные расстройства относят к позитивным сенсорным симптомам нейропатической боли. К негативным симптомам относят болевую и температурную гиперестезию, которые в начальных стадиях заболевания представлены умеренно в дистальных отделах, но по мере прогрессирования распространяются проксимально, и в этот процесс постепенно могут вовлекаться и верхние конечности. Сухожильные рефлексы, как правило, снижены, а мышечная слабость ограничивается мышцами стопы [8]. Подходы к терапии Поскольку отсутствие компенсации СД, т.е. хроническая гипергликемия, является основным патогенетическим фактором, запускающим процессы повреждения нервных волокон, то и основным условием стабилизации и регресса проявлений диабетической нейропатии, а также ее профилактики, будет нормализация углеводного обмена. Таким образом, основой лечения ДПН являются оптимальный контроль уровня сахара в крови и коррекция всех метаболических нарушений. Другими факторами риска, которые могут быть связаны с ДПН, являются гиперлипидемия, гипертония, курение сигарет, потребление алкоголя и избыточная масса тела. Хотя не было исследований, которые показывали бы сокращение риска развития нейропатии, влияние на эти обратимые факторы способно предотвратить другие долгосрочные осложнения СД, такие как сердечно-сосудистые заболевания. Первый шаг в терапии болевой формы ДПН – контроль за гликемией и исправление других метаболических расстройств. В исследовании Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) улучшенный гликемический контроль у пациентов с СД типа 1, достигнутый в результате интенсивной инсулинотерапии, не только привел к снижению уровня нейропатии, но и замедлил ее прогрессию на 57% [9]. Следует отметить, что было достигнуто замедление прогрессирования, а не обратное развитие нейропатии. Сходные выводы были сделаны в исследовании Тhе UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), включавшем более 5 тыс. больных СД типа 2, и этим было показано, что интенсивная терапия привела к снижению частоты ДПН к концу 15-го года наблюдения на 40% по сравнению с группой, где концентрация глюкозы поддерживалась на более высоком уровне [10]. Патогенетически ориентированное лечение может замедлять, останавливать или даже менять направление развития нейропатии. Показана четкая корреляция между уровнем гипергликемии и развитием и прогрессией ДПН, включая болевые формы [11]. После улучшения контроля гликемии могут отмечаться замедление прогрессирования, стабилизация и частичный регресс симптомов при уже развившейся полинейропатии. В среднем проявления полинейропатии начинают уменьшаться через 6 мес после достижения оптимального контроля над гипергликемией. При этом ослабляются не только субъективные сенсорные симптомы, но и проявления вегетативной дисфункции, а также увеличивается скорость проведения импульсов по нервам. Однако даже у пациентов с долгосрочным превосходным гликемическим контролем при уровне гликозилированного гемоглобина менее 8% пожизненный уровень болевой формы ДПН остается более 20% [12]. Несомненным является факт, что стабилизация уровня глюкозы в крови позволяет уменьшать выраженность болевого синдрома, тогда как резкие колебания уровня гликемии способствуют усилению боли, поэтому в терапии следует избегать эпизодов гипогликемии, которая может усугублять повреждение периферических нервных волокон. Медикаментозная терапия Фармакотерапия ДПН предусматривает несколько направлений. Восстановление пораженных нервов, профилактика новых нарушений – патогенетическая терапия, и уменьшение выраженности болевого синдрома, что напрямую связано с качеством жизни пациентов, – это симптоматическая обезболивающая терапия. В первом случае используются a-липоевая кислота, бенфотиамин, факторы роста нервов, ингибиторы альдозоредуктазы, ингибиторы протеинкиназы С, ацетил-L-карнитин, сосудистая терапия [13]. Это направление терапии является важным и во многом определяет прогноз, в том числе и в отношении болевого синдрома. Однако это лечение проводится длительными курсами и не всегда сопровождается очевидным клиническим улучшением, особенно в отношении болевых ощущений. В то же время даже при нетяжелой ДПН могут иметь место выраженные боли, которые очень часто являются ведущим фактором в снижении качества жизни пациентов, приводя к нарушениям сна, депрессии, тревоге и социальной дезадаптации, и бывают единственными жалобами у пациента. Именно поэтому важно проводить своевременную симптоматическую терапию, направленную на устранение болевого синдрома, параллельно с патогенетической терапией. При хронической боли любого происхождения следует воздействовать прежде всего на этиологические и патогенетические процессы, а также на все возможные факторы, способствующие развитию и усилению боли. Лечение должно включать комплекс медикаментозных средств, физических и психотерапевтических методов. Следует помнить, что нейропатическая боль, в отличие от ноцицептивной боли, плохо поддается лечению обычными анальгетиками и нестероидными противовоспалительными препаратами, поэтому эти препараты в лечении болей при ДПН не являются эффективными и не рекомендуются. Более того, их длительный прием у больных СД с нефропатией и сердечно-сосудистыми заболеваниями может быть опасен в плане развития и прогрессирования осложнений основного заболевания [6]. Основными группами препаратов для лечения болевой формы ДПН являются: антидепрессанты, антиконвульсанты, опиоидные анальгетики и местные анестетики. Основные препараты для лечения нейропатической боли представлены в таблице. Выбор препарата для лечения нейропатической боли проводится с учетом особенностей его терапевтического эффекта и побочного действия, имеющихся у больных сопутствующих заболеваний, а также индивидуальной переносимости. Рассмотрим наиболее часто применяемые лекарственные средства. Применение антидепрессантов Антидепрессанты дают положительный эффект в терапии хронической боли любого происхождения, но особенно важное место занимают в лечении нейропатической боли. Противоболевой эффект антидепрессантов не связан непосредственно с их антидепрессивным действием. Об этом свидетельствуют следующие факты: • противоболевой эффект часто проявляется в значительно более низких дозах, чем антидепрессивный; • противоболевой эффект обычно развивается быстрее, чем антидепрессивный; • противоболевой эффект антидепрессантов проявляется как у пациентов с депрессией, так и у пациентов, не страдающих аффективными расстройствами. Терапевтическая эффективность антидепрессантов, назначаемых для облегчения нейропатической боли, была продемонстрирована при метаанализе нескольких плацебо-контролируемых исследований. Предполагают, что она связана с усилением активности норадренергических и, в меньшей степени, серотонинергических систем, оказывающих тормозящее влияние на проведение болевых импульсов по ноцицептивным путям в ЦНС. Ингибиторы обратного захвата моноаминов повышают концентрацию медиаторов в синапсах антиноцицептивной системы, активируют ее и подавляют проведение боли. Из них наименее селективны трициклические антидепрессанты [8]. Трициклические антидепрессанты блокируют обратный захват норадреналина и серотонина в пресинаптических нейронах, что способствует активизации нисходящих антиболевых влияний и тормозит прохождение болевой афферентации. Трициклические антидепрессанты – амитриптилин и имипрамин – обладают наибольшей анальгетической способностью уже в первые дни лечения (амитриптилин в дозе 50–75, 150 мг и выше), в то время как антидепрессивный эффект возникает спустя лишь несколько недель или месяцев [14]. Лечение рекомендуется начинать с низкой дозы (10 мг/сут), постепенно титруя. Однако, помимо блокирования обратного захвата норадреналина и серотонина, трициклические антидепрессанты в разной степени блокируют постсинаптические мускариновые, холинергические, a1-адренергические и гистаминовые рецепторы. Это сопровождается рядом нежелательных эффектов: сухость во рту, синусовая тахикардия, запор, задержка мочи, спутанность сознания, нарушение памяти, седативный эффект, сонливость, головокружение, ортостатическая гипотензия. Также трициклические антидепрессанты могут вызывать нарушение равновесия и когнитивные расстройства у пациентов преклонного возраста, а так как метаболизируются эти препараты при участии ферментов системы цитохрома Р-450, то они могут вступать во взаимодействие с другими лекарствами, которые также метаболизируются этими ферментами. Таким образом, несмотря эффективность относительно низких доз трициклических антидепрессантов, спектр их побочных действий весьма широк (сухость во рту, тошнота, рвота, повышение внутриглазного давления, запор, задержка мочеиспускания; обусловленные адренергическим действием препаратов тахикардия, аритмии, ортостатическая гипотензия, а также выраженные седативный эффект и головокружение), что ограничивает их применение, особенно у лиц пожилого возраста. В течение длительного времени трициклические антидепрессанты, включая амитриптилин, имипрамин, нортриптилин и дезипрамин, применялись в качестве препаратов 1-й линии терапии у больных с болевой формой ДПН, однако у многих пациентов они плохо переносятся и часто являются причиной развития тяжелых побочных эффектов. Большинство представителей селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, несмотря на лучшую переносимость, не приводят к более выраженному по сравнению с трициклическими антидепрессантами снижению болей и не используются, за редким исключением (например, пароксетин), в лечении болевой формы ДПН. Разработка нового класса антидепрессантов, угнетающих обратный захват как серотонина, так и норадреналина, сделала прорыв в терапии болевой формы ДПН. К этой группе препаратов относятся венлафаксин и дулоксетин. Их эффективность основана на активации нисходящих серотонинергических и норадренергических проводящих путей, подавляющих боль в ЦНС [15]. В сравнительном исследовании при лечении в течение 4 нед имипрамином – одним из самых эффективных представителей группы трициклических антидепрессантов, и венлафаксином была показана одинаковая эффективность этих препаратов по снижению выраженности болей [16]. Венлафаксин и его активные метаболиты являются сильными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабыми ингибиторами обратного захвата дофамина. Венлафаксин также имеет центральный эффект за счет уменьшения восприятия боли. Схема титрования венлафаксина следующая: на 1-й неделе терапии препарат используется в дозе 37,5 мг/сут, со 2-й недели – 75 мг/сут, на 3-й – 150 мг и, при необходимости дальнейшей титрации, на 4-й неделе – 225 мг/сут, разделенной на 3 приема. Быстрота эффекта обезболивающего действия венлафаксина отмечается к началу 4-й недели приема препарата. Число больных, которых необходимо пролечить венлафаксином для получения достоверного эффективного результата – снижения выраженности болевого синдрома на 50% за 4 нед терапии, рассчитано по результатам многих клинических исследований и составляет 5 пациентов (95% доверительный интервал 3,4–14) [17]. Применение антиконвульсантов при нейропатической боли Антиконвульсанты наиболее эффективны при острой и пароксизмальной боли. Особый интерес представляют данные о том, что антиконвульсанты, уменьшая импульсную активность мембран аксонов, не только снижают выраженность сенсорной симптоматики, но также улучшают функцию нерва и уменьшают выраженность апоптоза [18], что позволяет предположить патогенетический механизм их действия при ДПН. По данным контролируемых исследований, антиконвульсанты уменьшают интенсивность болевых ощущений не менее чем наполовину более чем у 50% пациентов с нейропатической болью. Из антиконвульсантов в клинической практике чаще всего применяют карбамазепин, особенно при наличии тригеминальной и постгерпетической невралгии, а также для терапии болевого синдрома на фоне диабетической нейропатии [19]. Частота купирования болевого синдрома при тригеминальной невралгии на фоне приема карбамазепина колеблется, по данным разных авторов, в пределах 58–90%, а при диабетической нейропатии достигает 63%, что наравне с экономической доступностью определяет широкое использование препарата при этих заболеваниях [20]. Механизм его действия, возможно, связан с блокадой натриевых каналов. Карбамазепин первоначально назначают в дозе 100 мг 2 раза в сутки, а затем ее повышают до 200 мг 3–4 раза в сутки. Максимальная доза составляет 1200 мг/сут. Побочные эффекты (головокружение, атаксия, нарушение зрения, тошнота, сонливость, головная боль) менее вероятны при медленном увеличении дозы. Предпочтительнее использовать препараты карбамазепина с замедленным высвобождением (например, ретардные формы), которые достаточно принимать 2 раза в день. Они обеспечивают более стабильную концентрацию препарата в течение суток, что снижает вероятность побочного эффекта. Среди антиконвульсантов, применяемых при лечении болевой ДПН, наиболее эффективными также являются габапентин в дозе от 1200 до 3600 мг/сут и прегабалин (Лирика) в дозе от 150 до 600 мг/сут [21, 22]. В 8-недельном мультицентровом исследовании, включавшем 165 больных диабетом с болевой нейропатией, у 60% пациентов, принимавших габапентин в дозе 3600 мг/сут, наблюдалось умеренное уменьшение интенсивности боли по сравнению с 33% больных, принимавших плацебо. Самыми частыми (23% больных) побочными эффектами были головокружение и сонливость. Об эффективности и безопасности прегабалина сообщалось в обобщающем анализе 11 исследований длительностью от 5 до 13 нед [23], включавших в себя 1510 больных с болевой формой ДПН. Уменьшение боли на 50% и более наблюдалось у 47% больных, принимавших прегабалин в дозе 600 мг/сут, у 39% – принимавших по 300 мг/сут, у 27% – по 150 мг/сут и у 22% – принимавших плацебо. Число пациентов, которых необходимо лечить для получения достоверного эффективного результата (NNT) для разных доз прегабалина составило 4,0, 5,9 и 12,0 соответственно. Самыми частыми побочными эффектами являлись головокружение (22%), сонливость (12,1%), периферический отек (10%), головная боль (7,2%), увеличение массы тела (5,4%). Механизм действия данных препаратов, по-видимому, основан на способности связываться с a2b-субъединицами потенциалзависимых кальциевых каналов. Это приводит к торможению притока ионов Са2+ к нервным окончаниям и, следовательно, снижает выброс глутамата и субстанции Р из пресинаптических терминалей, что сопровождается снижением возбудимости ноцицептивных нейронов в спинном мозге (десенситизация). Препараты также воздействуют на NMDA-рецепторы, снижают активность натриевых каналов и увеличивают синтез g-аминомасляной кислоты. Действие прегабалина по своему механизму близко к действию габапентина, однако прегабалин имеет линейную фармакокинетику, что обеспечивает предсказуемость изменений концентрации препарата в плазме крови при изменении дозы. Прегабалин быстрее всасывается в кровь и обладает более высокой (90%) биодоступностью по сравнению с габапентином (33–66%). Вследствие этого препарат эффективен в меньших дозах и обладает меньшей частотой и выраженностью побочных эффектов, особенно седации. В 2011 г. Американской академией неврологии был опубликован последний консенсус по лечению болевой формы ДПН, где с самым высоким уровнем доказанности указан единственный препарат прегабалин [24]; см. таблицу. Опиоиды Использование опиоидов для лечения болевых синдромов возможно только при отсутствии эффекта от других препаратов. Среди опиоидов наиболее эффективными при лечении болевой ДПН оказались оксикодон в дозе 37–60 мг/сут, NNT 2,6 (1,9–4,1) и трамадол (препарат, обладающий низкой аффинностью к опиоидным m-рецепторам и одновременно являющийся ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина) в дозе 200–400 мг/сут, NNT 3,4 (2,3–6,4) [25, 26]. Препараты этого класса являются болеутоляющими, но вызывают в организме чрезвычайно выраженные и опасные побочные эффекты. Поэтому они не нашли широкого применения в лечении болевой формы ДПН. Заключение Таким образом, для успешной терапии нейропатической боли, являющейся проявлением диабетической дистальной полинейропатии, необходима максимально ранняя диагностика этого осложнения у пациента с СД, учитывая период длительного латентного течения данной патологии и своевременное начало лечения. Безусловно, ранняя компенсация гликемии дает возможность отдалить развитие любых осложнений СД, в том числе и полинейропатии. Современные рекомендации по лечению болевой формы ДПН включают применение на первом этапе терапии препаратов с оптимальным доказанным эффектом и с минимальным риском побочных реакций. В этом плане наиболее приемлемой может быть терапия прегабалином в дозе 150–600 мг/сут.

About the authors

V. N Shishkova

References

Supplementary files