Rol' samostoyatel'nogo monitorirovaniya glikemii v kompleksnom upravlenii sakharnym diabetom tipa 2

Full Text

Р аспространенность сахарного диабета (СД) про- грессивно увеличивается во всех странах мира. По данным Международной федерации диабета (International Diabetic Federation - IDF), в 2013 г. чис- ленность больных СД достигла 371 млн, а по прогно- зам экспертов Всемирной организации здравоохране- ния к 2030 г. число больных составит 552 млн человек [1]. Социальная значимость СД определяется его позд- ними осложнениями, которые приводят к инвалидиза- ции лиц трудоспособного возраста, являются причи- ной преждевременной смерти. «Эра диабетических ком закончилась, пришла эра осложнений», - эти слова профессора П.Кемплера (2004 г.) ознаменовали отсчет новой эры в диабетоло- гии, которая началась с момента, когда совершенство- вание средств и методов управления заболеванием позволило наконец сохранять жизнь пациентам с СД на ранних этапах, но поставило перед врачами новые задачи по борьбе с поздними осложнениями и за улуч- шение качества жизни. Действительно, несмотря на пристальное внимание к проблеме, главная задача со- временной диабетологии до настоящего времени оста- ется нерешенной. Тем не менее работа в этом направлении продолжа- ется, и в ходе исследований выявляются новые меха- низмы, приводящие к прогрессированию заболевания. Длительное время основной акцент в управлении СД делался на активном контроле показателей гликемии натощак, постпрандиальной гликемии и гликирован- ного гемоглобина (HbA1c). Однако в последние годы наряду с контролем стандартных показателей углевод- ного обмена особое внимание уделяется выраженно- сти колебаний уровня глюкозы крови как фактору, ве- дущему к ухудшению прогноза СД. В настоящее время хорошо изучены механизмы отрицательного воздей- ствия выраженной вариабельности гликемии на воз- никновение и прогрессирование осложнений. Многие из исследований показали, что сосудистые осложне- ния в основном [2, 3] или частично [3, 4] зависят от на- рушений уровня гликемии, состоящих из 2 компонен- тов: хронической длительной гипергликемии; острой гипергликемии в виде пиков, сопровож- дающихся резкими падениями уровня сахара в крови. Оба компонента приводят к развитию осложнений диабета посредством 2 основных механизмов: избы- точного гликозилирования белков и активации окис- лительного стресса. Установлено, что HbA1c, по которому принято судить о степени компенсации заболевания, отражает средние уровни глюкозы за предыдущие 2-3 мес и, следо- вательно, дает представление об «исторических», а не моментальных уровнях глюкозы. Именно поэтому у пациента с удовлетворительным уровнем HbA1c могут отмечаться выраженные колебания гликемии относи- тельно средних значений. По результатам исследова- ния E.Bonora и соавт. [5] на группе пациентов с СД типа 2 (СД 2) было выявлено, что даже при уровне HbA1c ме- нее 7% около 80% пациентов имели уровень постпрандиальной гликемии (через 2 ч после одного из прие- мов пищи) 8,9 ммоль/л. Существует мнение, что вариабельность гликемиче- ского контроля возрастает в следующем ряду показате- лей: HbA1c, гликемия натощак, постпрандиальная гли- кемия. Так, в исследовании R.Derr и соавт. [6] с участием 256 больных было проанализировано наличие связи между вариабельностью гликемии и уровнями HbA1c. Гликемический профиль (гликемическая вариабель- ность) измерялся пациентами самостоятельно при по- мощи портативного глюкометра. У некоторых из них имелась достаточно стабильная гликемия (вариация 0,4 ммоль/л), тогда как у других она была крайне неста- бильной (вариация 8,4 ммоль/л). Была продемонстри- рована корреляция между средним уровнем глюкозы крови и уровнем HbA1c, однако корреляции между уровнем HbA1c и вариабельностью гликемии установ- лено не было. Следовательно, уровень HbA1c отражает среднюю концентрацию глюкозы крови на длитель- ном промежутке времени и существенно не изменяет- ся при текущей нестабильности гликемии. У больного могут быть достаточно низкие уровни HbA1c на фоне нестабильной гликемии - с колебаниями от гипер- до гипогликемических значений [6]. Важно отметить, что, по данным ряда исследований, резкие колебания уровня сахара в крови в течение су- ток в равной степени с длительной гипергликемией яв- ляются основными причинами развития микрососуди- стых осложнений [7-9]. Таким образом, для некоторых пациентов уменьшение одной только гликемической нестабильности, даже без улучшения HbA1c, может улучшить отдаленный прогноз. Становится ясно: для того чтобы получить подробную картину состояния углеводного обмена пациента, помимо HbA1c необхо- димо учитывать выраженность колебаний гликемии в течение дня. Основной вопрос, который встает перед пациентом: с какой частотой необходимо измерять глике- мию? Согласно официальным рекомендациям для СД 1 и 2 на интенсифицированной инсулинотерапии (инсу- лином короткого действия перед основными приема- ми пищи и базальным инсулином 1 или 2 раза в сутки утром и/или вечером) - до 3-4 раз в сутки ежедневно (перед завтраком, обедом, ужином, на ночь), так как в данном случае действует правило: «измеряя глюкозу - меняем дозу инсулина». При СД 2 на фоне только табле- тированных препаратов либо комбинаций таблеток вместе с 1-2 инъекциями базального инсулина измере- ние глюкозы крови следует проводить не менее 1 раза в сутки в разное время + 1 гликемический профиль в не- делю. Например, понедельник - утром натощак, втор- ник - через 2 ч после завтрака, среда - через 2 ч после обеда, четверг - перед сном, пятница - гликемический профиль, суббота - через 2 ч после ужина, воскре- сенье - перед обедом. На вопрос о частоте измерения гликемии у пациентов на пероральной сахароснижаю- щей терапии и/или базальном инсулине однозначного ответа нет. Наиболее оптимальным является проведе- ние «структурированного самоконтроля», т.е. гликеми- Рис. 1. Самоконтроль снижает риск любых осложнений у пациентов с СД 2. Необычной физической активности. Признаках высокого/низкого сахара крови - сразу Соотношение осложнений, % 12 p=0,002 10,4 10 Без самоконтроля 8 7,2 С самоконтролем 6 4 2 p=0,004 4,6 2,7 же во время приступа. Изменениях в количестве и времени приема пи- щи - до и после приема пищи. Перемещениях через часовые пояса - чаще, чем обычно. Необходимо не только объяснить пациенту основы са- моконтроля, но и научить на основании полученных ре- зультатов принимать решения в отношении важных с точки зрения управления диабетом событий (прием пи- щи, физическая активность, интеркуррентные заболева- ния, доза сахароснижающих препаратов). Вовлеченность пациента в терапевтический процесс повысит успех 0 Без смертельного Со смертельным риска риском Самоконтроль снижает риск любых осложнений у пациентов с СД 2 •На графике в процентном соотношении сравнивается доля серьезных осложнений у пациентов с СД 2, которые прибегали к самоконтролю минимум 1 год (n=1,479), и тех, которые никогда не делали самоконтроль (n=1,789). Режим лечения в анализе не отслеживался. •В группе самоконтроля наблюдался существенно более низкий процент осложнений без смертельного риска, чем в группе без самоконтроля (7,2% vs 10,4%; p=0,002). •Самоконтроль снизил риск смертельных осложнений на 51% в течение 6,5-летнего исследования. ROSSO study. Martin S et al. Diabetologia 2006; 49: 271-8. Рис. 2. Пример суточного мониторирования уровня глюкозы пациента М. 22,2 Глюкоза, ммоль/л 16,7 11,1 5,6 0,0 03:00 06:00 09:00 12:00 15:00 18:00 21:00 Время суток ческого профиля - измерение гликемии за короткие интервалы времени в течение нескольких дней. Дан- ный режим самоконтроля рекомендован IDF [1] для па- циентов с СД 2, не получающих инсулинотерапии. Эф- фективность данного вида самоконтроля была проде- монстрирована в крупномасштабных исследованиях STeP (Structured Testing Program) [2] и исследовании N.Virdi и соавт. [3], в которых было достигнуто значимое снижение гликированного гемоглобина на фоне про- ведения структурированного самоконтроля. Проведен- ный контроль в привычном для пациента режиме жиз- ни позволяет подобрать наиболее оптимальный режим терапии. Дополнительным отрицательным моментом в управлении СД у данной категории пациентов является невозможность быстрого влияния на уровень глике- мии, в связи с чем происходит снижение интереса к проведению самоконтроля. Существуют и особые ситуации, когда самоконтроль необходимо проводить более часто, чем указано, а именно в начале заболевания и при декомпенсации, а также при: Беременности - 7-8 раз в день. Подозрении на ночную гипогликемию - перед сном, в 3 ч ночи и утром. Кетонурии - каждые 3 ч. В дни плохого самочувствия (особенно если имеются рвота или диарея) - каждые 2-3 ч. контроля гликемии и снизит риск осложнений (рис. 1). В основе самоконтроля лежит не только системати- ческий контроль гликемии, но и умение пациента ин- терпретировать клиническую симптоматику. Известно, что пациенты с длительным стажем диабета и/или ча- стыми гипогликемическими состояниями в анамнезе часто переносят бессимптомные гипогликемии, кото- рые увеличивают риск развития тяжелых жизнеугро- жающих гипогликемий. Поэтому необходимо прово- дить детальный опрос пациента для выявления клини- ческих симптомов, которые могут указывать на пере- несенные гипогликемии. Клинически значимым является то, что зарегистри- рованные случаи гипогликемии чаще происходили в ночное время, что, по данным современной литерату- ры, очень опасно в плане развития сердечно-сосуди- стых катастроф. На рис. 2 представлен пример суточ- ного мониторирования гликемии у пациента М. 70 лет с СД 2, находящегося на базис-болюсной инсулиноте- рапии с 2004 г. после перенесенного инфаркта мио- карда (ИМ), который обратился к нам из отделения кардиологии с жалобами на высокие показателями гликемии утром. Как видно из рис. 2, у данного пациента причиной повышения уровня глюкозы крови в утреннее время являются бессимптомные длительные ночные гипо- гликемии, не без влияния которых через 2 дня после обследования у него развился повторный ИМ. Роль гипогликемии в развитии сердечно-сосудистых осложнений До настоящего времени большое внимание уделя- лось отрицательному влиянию гипергликемии на раз- витие сердечно-сосудистых осложнений. Однако после досрочного завершения исследования ACCORD, вызванного увеличением смертности в группе интен- сивного контроля гликемии, где было выявлено досто- верно более высокое количество гипогликемических событий, а также ввиду противоречивых данных дру- гих крупномасштабных исследований (ADVANCE, VADT) вопрос об отрицательном влиянии гипоглике- мии на развитие сердечно-сосудистых осложнений стал первоочередным. В исследовании ACCORD комиссия по мониторингу безопасности обнаружила, что через 4 года наблюде- ния в группе интенсивного контроля умерли 257 участников исследования по сравнению с 203 па- циентами группы стандартного лечения (p=0,04), что обусловило 3 избыточных смерти на 1 тыс. пациентов в год, или увеличение частоты летальных исходов на 20% по сравнению с группой стандартного лечения [10]. В группе интенсивного гликемического контроля было выявлено достоверно более высокое количество гипогликемических событий (16,2% vs 5,1%; p<0,001). При анализе данных исследования ACCORD не удалось выявить какой-либо одной причины, повлиявшей на результаты лечения в группе интенсивной терапии. В качестве возможных причин увеличения смертности были названы следующие: Рис. 3. Взаимосвязь между ночной гипогликемией и удлинением интервала Q-T. Ночная гипогликемия 80 70 Пациенты, % 60 50 40 30 20 10 0 1 ночь 2 ночи 3 ночи 2,2-3,3 ммоль/л <2,2 ммоль/л Gill GV, Woodward A, Casson IF, Weston PJ. University of Liverpool, Aintree University Hospital, Royal Liverpool University Hospital, Liverpool, UK. Diabetologia 2009; 52: 42-5. следствие применения каких-либо пероральных сахароснижающих препаратов, например глитазонов (по данным метаанализа, опубликованного в 2007 г., розиглитазон повышал риск развития ИМ у пациентов с СД 2 на 43%) [11]; чрезмерная агрессивность в достижении гликеми- ческих целей; высокая частота тяжелых гипогликемий в группе интенсивного контроля. Таким образом, стратегия гипогликемической тера- пии, применявшаяся в исследовании ACCORD, не толь- ко не ответила на вопрос о том, нужно ли снижать уро- вень HbA1c до 6,5%, а наоборот, заставила задуматься, имеем ли мы право в ежедневной клинической практи- ке использовать подход, сопряженный с таким значи- тельным увеличением смертности пациентов с СД 2. Согласно результатам исследования VADT [12] частота развития сердечно-сосудистых осложнений в группе интенсивной терапии была больше и составила 29,3% vs 25,9% в группе стандартного лечения. Эта разница в ча- стоте развития осложнений не достигла достоверности, но настораживающим явился тот факт, что в проведен- ном исследовании более жесткий и интенсивный конт- роль гликемии не продемонстрировал преимуществ пе- ред стандартной терапией. По данным исследования ADVANCE, тяжелые гипогликемии чаще отмечались в группе интенсивного контроля, чем стандартной тера- пии: 150 (2,7%) больных интенсивной группы и 81 (1,5%) пациент стандартной группы имели минимум один эпизод тяжелой гипогликемии [13]. Тяжесть гипо- гликемии определяли как необходимость получения по- мощи извне, когда пациент не мог самостоятельно купи- ровать данное состояние. Таким образом, частота тяже- лых гипогликемий в группе интенсивного контроля со- ставила 0,7 случая на 100 больных-лет и 0,4 случая на 100 больных-лет в группе стандартного лечения. Сравнительный анализ частоты микрососудистых осложнений показал значительное различие между группами. Среди пациентов группы интенсивного контроля отмечено значительное снижение частоты боль- ших микрососудистых явлений (р=0,01). Анализируя результаты перечисленных исследований, можно сделать вывод о том, что нет однозначного мнения о влиянии интенсивного контроля гликемии у пациентов с СД 2 на риск развития коронарных собы- тий (фатального и нефатального ИМ) [14, 15]. Очевид- ное увеличение эпизодов гипогликемии в группах ин- тенсивного контроля приводит к мысли о более де- тальном изучении роли гипогликемии в развитии сер- дечно-сосудистых осложнений у больных СД 2. Возможность участия гипогликемии в острой сердеч- ной смерти активно обсуждается с 1991 г., когда Tattersol и Gill сообщили о синдроме неожиданной ночной смер- ти у молодых людей с СД 1, который впоследствии стал называться синдромом «dead in bed» в связи с тем, что все пациенты были найдены мертвыми в своей кровати и не было выявлено явной причины смерти. Влияние гипо- гликемии на увеличение сердечно-сосудистой смертно- сти можно объяснить несколькими механизмами: Изменение гематологии (повышение коагуляции крови за счет активизации VIII фактора свертывания и фактора Виллебранда, увеличение количества эритро- цитов приводит к повышению вязкости крови). Изменение эндотелия за счет повышения концент- рации эндотелина, С-реактивного белка. Эти изменения способствуют развитию тканевой ишемии на фоне гипогликемии. Основной же причи- ной сердечной смерти на фоне гипогликемии в на- стоящее время считается нарушение электрической стабильности сердца при гипогликемии. Результаты исследования, проведенного в 2009 г. в Ли- верпульском университете, продемонстрировали отри- цательное влияние гипогликемии на динамику электро- кардиографии (ЭКГ) у 25 пациентов с СД 1, включенных в исследование одномоментного мониторирования ЭКГ и гликемии в течение 24 ч. Выявлено, что 13 эпизо- дов ночной гипогликемии сопровождались удлинением интервала Q-T до 445±40 мс, тогда как при нормоглике- мии он оставался нормальным - 415±23 мс. У 32% паци- ентов ночные гипогликемии были с уровнем глюкозы менее 2,2 ммоль/л, а у 35% - менее 3,5, но более 2,2 ммоль/л. Все эпизоды были зарегистрированы меж- ду 23:24 и 07:50 и продолжались от 30 до 150 мин (в среднем 68 мин); рис. 3. Схожие данные были получе- ны еще в нескольких исследованиях, где было зафикси- ровано, что гипогликемия сопровождается удлинением интервала Q-T, депрессией сегмента ST. Таким образом, изучение влияния периодов гипогликемии и гипергликемии на кардиососудистые осложнения СД 2 представляется актуальной и инте- ресной задачей современной диабетологии. На осно- вании многочисленных исследований можно предпо- ложить, что как гипогликемия, так и гипергликемия приводят к ухудшению сердечно-сосудистого прогно- за у пациентов с СД 2 и могут проявляться в виде удли- нения интервала Q-T, аритмий, депрессий сегмента ST, способствовать развитию ишемической болезни серд- ца и ИМ. На рис. 4 представлены возможные механиз- мы влияния неадекватных показателей гликемии на развитие желудочковых аритмий. Вторым важным пунктом при самоконтроле глике- мии является достоверность и точность получаемых результатов. В настоящее время используются глюко- метры, в основе работы которых лежит либо принцип рефлектометрии, либо биосенсора. Рефлектометры измеряют отраженный окрашенной тест-полоской свет и преобразовывают сигнал в количественное вы- ражение концентрации глюкозы. Анализатор цвета у таких глюкометров находится под тест-полоской. Био- сенсоры электрохимически преобразовывают элек- трический сигнал, возникающий при биохимической реакции. Капля крови в биосенсорах наносится на Рис. 4. Влияние гипо- и гипергликемии на удлинение интервала Q-T с последующим развитием желудочковых аритмий. Гипогликемия Гипергликемия Инсулин Очень важным фактором является простота исполь- зования глюкометра. Многие модели глюкометров тре- буют кодирования, это усложняет работу с ними. По результатам исследования Raine и соавт. выявили, что до 16% пациентов неверно кодируют свои глюкомет- ры, что может приводить к увеличению клинических ошибок [16]. Использование глюкометров, не требу- Контринсулярный ответ Активизация симпатоадреналовой системы Усиление секреции адреналина Увеличение симпатического тонуса, активизация Na/K-АТФазы, блокирование Ca-АТФазы Активизация Na/K-каналов Усиление перемещения внеклеточного калия Гиперполяризация мембраны щих кодирования, например глюкометра Контур ТС (Contour TS), позволяет свести количество ошибок к минимуму. При установке тест-полоски глюкометр Контур ТС кодируется автоматически, что повышает комплаентность пациентов к этой манипуляции. Сре- ди преимуществ глюкометра Контур ТС необходимо отметить и то, что эргономичный дизайн тест-полоски обеспечивает возможность эксплуатации глюкометра как пациентами пожилого возраста, так и имеющими нарушения мелкой моторики. Воздействие на β-адренорецепторы Задержка инактивации входящих кальциевых каналов Прямое действие на кардиомиоцит Удлинение интервала Q-T Желудочковая тахиаритмия Результаты крупных исследований (DCCT, UKPDS) показывают, что мониторирование гликемии - важ- нейший инструмент управления лечением СД, позво- ляющий индивидуализировать терапию. Способ мони- торирования уровня глюкозы также должен подби- раться индивидуально. Индивидуальный подбор глюкометра, грамотность пациента в том, что касается целей самоконтроля, уме- ния интерпретировать полученные результаты, такти- ки поведения в тех или иных ситуациях, - залог конт- ролируемости текущего состояния больного и воз- можности прогнозирования течения заболевания. Примечание. АТФаза - аденозинтрифосфатаза. электрод вне самого прибора и не контактирует с внут- ренним компонентом глюкометра. Но принцип дей- ствия - это только техническая характеристика при- бора. Для адекватного лечения диабета важно, сколько раз осуществляет пациент самоконтроль сахара крови в день, насколько ему доступны тест-полоски (в отно- шении стоимости и наличия в списке обеспечения льготников средствами самоконтроля) и каковы сер- висные возможности обслуживания этого прибора (в отношении желания привезти прибор из-за границы). В 2011 г. Американская диабетологическая ассоциация [4] дала следующие рекомендации по качеству тест-поло- сок: при гликемии 100 мг/дл (5,5 ммоль/л) и более по- грешность измерений не должна превышать 15%, при гликемии меньше данной цифры погрешность не более 15 мг/дл (0,83 ммоль/л). Согласно рекомендациям Меж- дународной организации по стандартизации (Interna- tional Organization for Standardization - ISO) 2003 г. [5] расхождение при гликемии более 75 мг/дл (4,2 ммоль/л) не должно превышать 20% и 15 мг/дл (0,83 ммоль/л) при гликемии 75 мг/дл и менее. Эти же рекомендации были даны Институтом клинических и лабораторных стан- дартов. В исследовании, которое было проведено в 2012 г., из 43 глюкометров только 34 соответствовали критериям ISO [6], что стоит учитывать при выборе глю- кометра. Точность измерений зависит также и от челове- ческого фактора. Ниже приведены ситуации, которые чаще всего приводят к ошибкам измерений. Кодирование прибора На сегодняшний день большинство глюкометров имеет систему кодирования. Код указан на каждой но- вой упаковке тест-полосок либо нанесен на кодиро- вочную пластину, которая вложена в упаковку тест-по- лосок. При сопоставлении данных гликемии по глюко- метру с лабораторными данными необходимо учиты- вать, что большинство глюкометров калибровано по плазме, тогда как лабораторное оборудование получа- ет значение в цельной крови. Для получения уровня гликемии цельной крови необходимо полученное по глюкометру значение разделить на 1,11.

About the authors

N. A Chernikova

References

Supplementary files