Nonsteroidal anti-inflammatory drugs through the prism comorbidity and drug safety: in focus amtolmetin guatsil

Full Text

В настоящее время к важным составляющим рациональ- ной фармакотерапии [1, 2] относятся коморбидность и ле- карственная безопасность [3, 4]. Коморбидность Сопутствующая патология, выявляемая благодаря совер- шенствованию диагностических возможностей, присут- ствует в большинстве клинических случаев. В отечествен- ных работах сосуществование болезней нередко описы- вают как сочетанные, сопутствующие, ассоциированные состояния и заболевания. В зарубежной научной литерату- ре чаще применяют термины «коморбидные состояния» или «коморбидные заболевания» (comorbid conditions, co- morbid diseases), «коморбидность» (comorbidity). Комор- бидность (от лат. со - вместе + morbus - болезнь) - нали- чие дополнительной клинической картины, которая уже существует или может появиться самостоятельно, помимо текущего заболевания, и всегда отличается от него. Эта проблема в последнее десятилетие широко изучается в различных аспектах у разных категорий пациентов [5-11]. Выделяется целый ряд факторов, способствующих разви- тию коморбидности: генетические, ятрогенные, социаль- ные, экологические, сосудистые (атеросклероз), инфек- ционные (хроническая инфекция), инволютивные изме- нения. К основным причинам коморбидности относятся: анатомическая близость пораженных болезнью органов, единый патогенетический механизм нескольких болез- ней, временная причинно-следственная связь между бо- лезнями, одна болезнь как осложнение другой. Современная фармакология не стоит на месте - посто- янно синтезируются новые лекарственные препараты, расширяющие возможности лечения разных заболеваний, разрабатываются новые схемы применения «старых» лекарственных препаратов, что также способствует повыше- нию эффективности лекарственной терапии. Однако по- следняя всегда сопряжена с риском причинения вреда здо- ровью пациента самим лекарством, призванным противо- стоять заболеваниям. В этой связи к четырем основным причинам коморбидности целесообразно отнести еще од- ну: болезнь как осложнение лекарственной терапии дру- гой болезни. Лекарственная безопасность Лекарственная безопасность является одним из приори- тетных направлений современной медицины и фармации. Активный сбор информации о побочных реакциях ле- карственных препаратов и разработка программ по мони- торингу безопасности лекарственных средств были ини- циированы талидомидовой трагедией в 1960-х годов. Не- смотря на существующую под эгидой Всемирной органи- зации здравоохранения международную программу мони- торинга лекарств, начало XXI в. ознаменовалось двумя крупными «провалами» лекарственных препаратов - це- ривастатина и рофекоксиба. И это далеко не единствен- ные негативные примеры последнего десятилетия [3, 4]. Большая группа проблем современной медицины непо- средственно обусловлена действием лекарственных пре- паратов: НПВП-гастропатия, лекарственные поражения печени, нарушения кишечного микробиоценоза. Прием пациентами различных лекарственных препаратов на се- годняшний день рассматривается в качестве возможных этиологических и провоцирующих (триггеров) факторов развития целого ряда заболеваний разных органов и си- стем [2, 4]. Лекарственная безопасность и коморбидность тесно пе- реплетаются при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), относящихся к чис- лу наиболее распространенных лекарственных средств. Нестероидные противовоспалительные препараты К основным терапевтическим эффектам НПВП относят- ся: противовоспалительный, обезболивающий, жаропони- жающий. Показаниями к назначению НПВП являются боль, лихорадка, воспалительные процессы различной природы, склонность к развитию тромбозов (ацетилсали- циловая кислота - АСК) [12, 13]. Ежедневно в мире свыше 30 млн человек употребляют НПВП, в течение года число принимающих НПВП состав- ляет более 300 млн, при этом лишь 1/3 из них используют НПВП по назначению врача. В конце ХХ и начале XXI в. отмечается тенденция увеличения потребления НПВП в 2-3 раза каждые 10 лет [12, 13]. В значительной мере ши- рокому распространению приема НПВП способствуют увеличение доли лиц пожилого и старческого возраста в большинстве стран мира и, соответственно, рост распро- страненности заболеваний опорно-двигательного аппара- та с увеличением возраста пациентов [13, 14]. НПВП активно используются в клинической практике и повседневной жизни при широком круге заболеваний и патологических состояний и входят в арсенал врачей раз- ных специальностей. К сожалению, наряду с высокой фармакотерапевтиче- ской эффективностью по основным показаниям с прие- мом НПВП ассоциируется целый спектр разных, иногда фатальных, осложнений. Так, на долю НПВП приходится 20-25% всех зарегистрированных случаев лекарственной болезни (побочного действия лекарственных препара- тов). От осложнений, обусловленных приемом НПВП, еже- годно в Великобритании умирают до 2 тыс. пациентов, в США с употреблением НПВП связано 16,5 тыс. случаев смерти в год и 107 тыс. госпитализаций [13, 15-20]. Неблагоприятные побочные эффекты характерны прак- тически для всех представителей группы НПВП (с разной частотой) независимо от их химического строения, ле- карственной формы и способа введения. Данная проблема актуальна не только в медицинском, но и социально-эко- номическом аспекте, она значимо увеличивает количество госпитализаций и летальных исходов, о чем свидетель- ствуют данные многочисленных эпидемиологических ис- следований [21-25]. Побочные эффекты НПВП являются класс-специфиче- скими, характерными для всех представителей этой груп- пы лекарственных препаратов и определяются их основ- ным фармакологическим действием - блокадой фермен- та циклооксигеназы (ЦОГ). Анальгетическое и противо- воспалительное действие НПВП обусловлено подавлени- ем функции «индуцируемой» формы данного фермента ЦОГ-2, который отвечает за гиперпродукцию простаглан- динов - важнейших медиаторов боли и воспаления в зоне патологического процесса. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (индомета- цин, диклофенак, кеторолак и др.), оказывая противовос- палительный и обезболивающий эффекты, обладают ря- дом нежелательных побочных реакций со стороны желу- дочно-кишечного тракта (ЖКТ). Преимущественно селек- тивные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам) не- сколько уступают в проявлении прямых эффектов несе- лективным НПВП, но в своих побочных реакциях менее агрессивны в отношении ЖКТ. Высокоселективные инги- биторы ЦОГ-2 (коксибы - целекоксиб, эторикоксиб) имеют значительный риск развития осложнений со сто- роны сердечно-сосудистой системы. Особую актуальность приобретает негативное специ- фическое действие НПВП на слизистую оболочку ЖКТ. НПВП-гастропатия Термин «НПВП-гастропатия» (NSAID-gastropathy) был предложен в 1986 г. для дифференциации специфическо- го поражения слизистой оболочки желудка, возникающе- го при длительном употреблении НПВП, от классической язвенной болезни [25-27]. Данным термином принято обозначать специфиче- скую патологию верхних отделов ЖКТ, которая возни- кает в результате системного негативного воздействия НПВП и проявляет себя не только диспепсией и эпигаст- ральной болью, но и развитием эрозий слизистой обо- лочки, язвами и «гастроинтестинальными катастрофами» (кровотечениями и перфорацией). В отличие от класси- ческой язвенной болезни НПВП-гастропатия чаще пора- жает не двенадцатиперстную кишку (ДПК), а верхний от- дел ЖКТ и обычно развивается у пожилых, а не у молодых больных [25, 26]. В пожилом возрасте увеличивается ча- стота развития язв ДПК - у 30% пациентов, принимаю- щих НПВП. У больных ревматоидным артритом, длитель- но принимающих НПВП, риск госпитализации или смер- ти из-за гастроэнтерологических проблем оценивается как 1,3-1,6% в год, что позволяет рассматривать желудоч- но-кишечные осложнения в качестве одной из частых причин смерти при этом заболевании [12, 28]. Основной причиной развития НПВП-гастропатии счи- тается существенное снижение защитного потенциала слизистой желудка и ДПК, связанное с подавлением синте- за «цитопротективных» простагландинов. Эти вещества регулируют синтез поверхностных мукополисахаридов и бикарбонатов, стимулируют репаративный потенциал клеток и поддерживают активный кровоток в подслизи- стом слое, тем самым предохраняя слизистую оболочку от повреждающего действия соляной кислоты и пепсина [24, 29]. Гастротоксичность может иметь место при любом пу- ти введения НПВП, поскольку лишь отчасти связана с ло- кальным повреждающим влиянием НПВП на слизистую и в основном обусловлена ингибированием ЦОГ-1 в резуль- тате системного действия препаратов [30]. Проблема НПВП-гастропатии является междисципли- нарной и находится на стыке нескольких врачебных спе- циальностей: с одной стороны, терапевты и врачи общей практики, ревматологи, неврологи, травматологи наибо- лее часто назначают НПВП, с другой - гастроэнтерологи, которые по определению должны диагностировать и ле- чить пациентов с нестероидной гастропатией. НПВП-гастропатия сопряжена с диагностическими сложностями cубъективного генеза, поскольку врачи в практической деятельности часто упускают связь пора- жения желудка или ЖКТ с приемом НПВП [19, 31]. При длительном (более 6 нед) использовании НПВП гастро- и дуоденопатии формируются у 70% больных [32, 33]. Симптомы НПВП-ассоциированной диспепсии разви- ваются примерно у 30-40% пациентов, длительно при- нимающих НПВП. У 1/2 из них при эндоскопическом ис- следовании обнаруживаются эрозии и геморрагии, а у каждого 4-5-го - язвы. По результатам фиброэзофагогастродуоденоскопии (ФЭГДС) выделяют 2 варианта поражения ЖКТ. НПВП-ин- дуцированная гастропатия характеризуется поражением верхних отделов ЖКТ, возникающих в хронологической связи с приемом НПВП, и наличием повреждения слизи- стой оболочки, подтвержденного ФЭГДС. НПВП-ассоции- рованная диспепсия характеризуется возникновением диспепсии в хронологической связи с приемом НПВП при отсутствии повреждения слизистой оболочки ЖКТ, под- твержденного ФЭГДС [12, 27, 34]. У 4 из 5 пациентов, принимающих НПВП, отмечается бессимптомное течение гастропатии, обусловленное имеющимся болевым синдромом, который связан с основ- ным заболеванием, наличием сопутствующей патологии (болезни сердца, сосудов, почек и других органов) и аналь- гетическим эффектом самих НПВП. К ведущим симптомам НПВП-гастропатии относятся: эпигастральная боль, ощущение дискомфорта в эпига- стрии, изжога, потеря аппетита, тошнота, дискомфорт в животе, диарея [12, 18, 21, 35]. Вместе с тем часто клиниче- ская картина при НПВП-гастропатиях характеризуется от- сутствием корреляции между клинической симптомати- кой и выраженностью эндоскопических изменений. Не- редко при наличии множественных эрозий и язв желудка и луковицы ДПК НПВП-гастропатии протекают бессимп- томно, что повышает риск развития таких серьезных осложнений, как кровотечение и перфорация, которые не- редко могут приводить к летальному исходу. Напротив, у пациентов с выраженной клинической симптоматикой при эндоскопическом исследовании выявляются мини- мальные изменения слизистой оболочки. К дополнительным клиническим характеристикам НПВП-гастропатии относятся: дебют клинических (или только эндоскопических) проявлений в первые 1-3 мес от начала приема НПВП; часто внезапное развитие поражения ЖКТ, которое может быть спрогнозировано только по совокупно- сти факторов риска; локализация язв и эрозий преимущественно в ант- ральном отделе желудка; рецидивирующий характер течения [12, 13]. В реальной клинической практике приходится сталки- ваться не только с поражением верхних отделов ЖКТ, но и с энтеропатией. По данным аутопсий, поражение слизи- стой кишечника отмечается у 8,6% больных, принимавших НПВП, против 0,6% у больных, не принимавших НПВП [36]. Профилактика НПВП-гастропатии За последнее десятилетие был разработан ряд нацио- нальных и международных рекомендаций по профилак- тике НПВП-индуцированных желудочно-кишечных осложнений [37-42], однако эта проблема сохраняет свою актуальность. К основным направлениям обеспечения лекарственной безопасности при использовании НПВП (или любого дру- гого препарата) в практике врачей разных специально- стей можно отнести: выявление пациентов с повышенным риском разви- тия осложнений; протекторную терапию; выбор оптимального препарата с позиций эффектив- ности и безопасности [1, 4, 27, 43, 44]. Факторы риска Ведущими факторами риска повреждения ЖКТ при на- значении НПВП являются: женский пол; возраст старше 65 лет, язвенная болезнь (пептическая язва) и ее осложнения в анамнезе; высокие дозы НПВП; одновременный прием нескольких НПВП или НПВП с АСК или другим антиагрегантом; наличие заболевания, требующего длительного прие- ма НПВП; сопутствующая терапия глюкокортикостероидными гормонами, иммунодепрессантами, антикоагулянтами; наличие Helicobacter pylori; семейный язвенный анамнез [12, 13, 27]. Рекомендации ACG (American College of Gastroenterology) к факторам риска дополнительно относят: начальный период приема НПВП (первые 1-2 нед); прием препаратов натощак (до еды); употребление алкоголя, курение, сопут- ствующие сердечно-сосудистые заболевания [40]. Существенно увеличивает вероятность развития НПВП- индуцированного поражения ЖКТ наличие у пациента не- скольких факторов риска. Стратификация факторов риска подразделяет пациен- тов на 3 группы: высокого риска - имеющие осложнения язвенной бо- лезни в анамнезе, особенно недавние, а также 3 фак- тора риска и более; среднего/умеренного - 1-2 фактора риска; низкого - отсутствие факторов риска [21, 45]. Пациентам, которые относятся к группе высокого риска, по возможности лучше избегать приема НПВП. Если же противовоспалительная терапия необходима, ее следует назначать с максимальной осторожностью: минимальная доза на минимальный период, селективные ЦОГ-2 с одно- временным курсом протекторной терапии. Пациентам, которые могут быть отнесены к группе умеренного риска, рекомендуется протекторная терапия. Лицам без факто- ров риска (низкий риск) профилактические назначения не требуются [21, 40, 46, 47]. Протекторная терапия Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются пре- паратами выбора для профилактики и лечения НПВП- индуцированных поражений ЖКТ, в том числе и у паци- ентов старшей возрастной группы. Они существенно превосходят по эффективности блокаторы Н2-рецепто- ров гистамина при язвах желудка (именно эта локализа- ция поражений типична для НПВП-гастропатии), зна- чительно лучше переносятся пациентами, чем мизопро- стол, и имеют более удобный режим дозирования [32, 33, 48, 49]. Для достижения антисекреторного эф- фекта, как правило, требуется небольшая доза препарата. Используется любой ИПП в стандартной дозировке (омепразол 20 мг, пантопразол 40 мг, лансопразол 30 мг, рабепразол 20 мг и эзомепразол 20 мг), прием осуществ- ляется однократно утром за 30-60 мин до еды. Проведение гастропротекции целесообразно при нали- чии у пациента выраженных симптомов диспепсии [20] или гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [34, 50], а также опасениях пациента в отношении развития патоло- гии ЖКТ на фоне противоревматической терапии [12, 13]. Вместе с тем ИПП защищают лишь верхние отделы ЖКТ, не предотвращая развитие энтеропатии. К основным по- бочным эффектам ИПП относят запоры и развитие гипо- магниемии. Кроме этого, длительный прием ИПП ассо- циируется с повышением риска развития кишечных ин- фекций, негативным фармакологическим взаимодействи- ем с рядом важных лекарств и прогрессированием остео- пороза [36]. Еще одним направлением в профилактике и лечении НПВП-гастропатии является проведение эрадикационной терапии H. pylori. Эрадикация H. pylori редуцирует риск осложненных и неосложненных гастродуоденальных язв у принимающих НПВП. Особенно показана эрадикация H. pylori пациентам с отягощенным анамнезом по язвенной болезни. Согласно рекомендациям Маастрихт IV [51] паци- енты, длительно принимающие НПВП/АСК, должны быть тестированы в отношении H. pylori и при положительном ответе пролечены по классической схеме, в основе кото- рой также присутствуют ИПП. Однако проведение только эрадикации H. pylori не приводит к снижению частоты язв желудка и ДПК у пациентов, уже получающих НПВП. Эти больные нуждаются в длительном применении ИПП. Выбор оптимального препарата из группы НПВП Выбор с позиций эффективности и безопасности опти- мального препарата из группы НПВП является одним из наиболее обсуждаемых в широкой клинической практике у пациентов с сопутствующими неврологическими и ревматологическими проблемами, когда имеется комбинация болевого синдрома и воспалительной реакции со стороны опорно-двигательного аппарата, а также необходимость длительного назначения НПВП [16, 17, 23, 29, 43, 46, 52]. Из препаратов группы НПВП предпочтение отдается се- лективным ингибиторам ЦОГ-2, которые являются менее токсичными по сравнению с неселективными ингибито- рами ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и сочетают в себе быстрый обезболи- вающий и мощный противовоспалительный эффекты [53]. Вместе с тем кардиологический профиль безопасности се- лективных ингибиторов ЦОГ-2 оказался далеко не без- упречен, что наглядно продемонстрировал рофекоксиб [54]. Установлено, что НПВП повышают агрегацию тром- боцитов, увеличивают задержку натрия и воды, что повы- шает артериальное давление и потенцирует сердечную не- достаточность, причем селективные ингибиторы ЦОГ-2 оказывают эти эффекты в большей степени, чем неселек- тивные НПВП [47, 54, 55]. Негативные эффекты селектив- ных ЦОГ-2 НПВП на агрегацию тромбоцитов устраняются сочетанием с малыми дозами АСК (однако такая комбина- ция требует дополнительного назначения ИПП) или кло- пидогрелом. Амтолметин гуацил Перспективным лекарственным препаратом из группы НПВП является амтолметин гуацил (АМГ), обладающий со- поставимой с традиционными НПВП эффективностью и хорошим профилем безопасности сердечно-сосудистой системы и ЖКТ [24, 27, 29-31, 36, 47, 52, 56-63]. АМГ - предшественник толметина, неселективный ин- гибитор ЦОГ. Препарат получен с помощью комбиниро- ванной методики химического синтеза в результате вос- становления толметина аминокислотой (глицином) и гваяколом [64]. Оказывает противовоспалительное, аналге- зирующее, жаропонижающее, десенсибилизирующее дей- ствие, обладает гастропротективным эффектом. АМГ по- давляет провоспалительные факторы, снижает агрегацию тромбоцитов; угнетает ЦОГ-1 и ЦОГ-2, нарушает метабо- лизм арахидоновой кислоты, уменьшает образование про- стагландинов (в том числе в очаге воспаления), подавляет экссудативную и пролиферативную фазы воспаления. АМГ уменьшает проницаемость капилляров, стабилизи- рует лизосомальные мембраны, тормозит синтез или инактивирует медиаторы воспаления (простагландины, гистамин, брадикинины, цитокины, факторы комплемен- та); блокирует взаимодействие брадикинина с тканевыми рецепторами, восстанавливает нарушенную микроцирку- ляцию и снижает болевую чувствительность в очаге воспа- ления; влияет на таламические центры болевой чувстви- тельности; снижает концентрацию биогенных аминов, обладающих альгогенными свойствами; увеличивает по- рог болевой чувствительности рецепторного аппарата; устраняет или снижает интенсивность болевого синдрома, уменьшает утреннюю скованность и отеки, увеличивает объем движений в пораженных суставах через 4 дня лече- ния. Защитное действие АМГ на слизистую оболочку желудка реализуется путем стимуляции рецепторов капсаицина (также их называют ваниллоидными рецепторами), при- сутствующих в стенках ЖКТ. Вследствие того что в составе АМГ присутствует ванилиновая группа, он может стимули- ровать капсаициновые рецепторы, что, в свою очередь, вы- зывает высвобождение пептида, кодируемого геном каль- цитонина (CGRP), и последующее увеличение продукции оксида азота (NO). Интерес к NO в связи с назначением НПВП обусловлен физиологическими свойствами этой небольшой молеку- лы, обладающей широким спектром разнообразных эф- фектов воздействия на органы и ткани. Для слизистой обо- лочки желудка NO является фундаментальным фактором защиты, дублирующим гастропротективные свойства про- стагландинов, и оказывает с ними синергичный эффект. NO стимулирует секрецию слизи, регулирует микроцирку- ляцию, ингибирует адгезию нейтрофилов к эндотелию с высвобождением свободных радикалов. Стимулирующий эффект NO на секрецию слизи является важным процес- сом, обеспечивающим восстановление слизистой оболоч- ки желудка при развитии повреждений ее поверхности. NO является важнейшим компонентом защиты эндоген- ной системы слизистой оболочки желудка, ДПК и тонкой кишки от повреждений, поддерживает целостность струк- туры и функции ЖКТ, повышая резистентность слизистой оболочки к повреждающим факторам посредством уве- личения слизеобразования, секреции бикарбоната, крово- тока и снижения провоспалительной активации клеточно- го состава [24, 65-70]. Из других эффектов NO немаловажное значение имеет обеспечение моторной функции ЖКТ, а также регуляции поступления желчи в кишечник; в частности NO вызывает снижение моторики ЖКТ, расслабление сфинктера Одди и нижнего пищеводного сфинктера. В эксперименте для АМГ были продемонстрированы вы- раженные антиоксидантные свойства [71, 72] и гастропро- тективный эффект в отношении повреждающего действия других НПВП и этанола [73, 74]. В клинических исследованиях [57, 75-77] наглядно по- казано, что обезболивающий, противовоспалительный и жаропонижающий эффекты АМГ сравнимы с неселектив- ными НПВП (пироксикам, диклофенак). Об эффективно- сти АМГ в сравнении с диклофенаком и другими НПВП (толметин, напроксен, индометацин, флурбипрофен, ибу- профен, дифлунисал) свидетельствует метаанализ, осно- ванный на данных 18 клинических исследований [64]. Ча- стота побочных эффектов, выраженность и частота по- вреждений слизистой оболочки желудка и ДПК по данным эндоскопического исследования, а также случаи прежде- временного прекращения терапии во всех 18 исследова- ниях были ниже в группе АМГ по сравнению с другими НПВП [64]. Отмечена хорошая переносимость АМГ паци- ентами при длительном применении (в течение 6 мес). В сравнительном исследовании безопасности и эффек- тивности АМГ у больных ревматоидным артритом и целе- коксиба, который в течение длительного времени считал- ся стандартом гастродуоденальной безопасности среди всех современных НПВП, были отмечены одинаковая эф- фективность и безопасность АМГ и целекоксиба [78]. Вме- сте с тем, в отличие от селективных ЦОГ-2 НПВП, которые не влияют на агрегацию тромбоцитов [79], АМГ обладает сравнимой с действием АСК антитромбоцитарной актив- ностью [80]. Благодаря наличию этого фармакологическо- го эффекта АМГ является более подходящим, чем селектив- ный ингибитор ЦОГ-2, для пациентов с одним или более кардиоваскулярным фактором риска. Учитывая актуальность проблемы НПВП-гастропатии и высокую частоту применения НПВП в практике врачей разных специальностей, препарат АМГ, безусловно, займет достойные позиции в терапии боли и воспаления [24, 27, 29-31, 36, 47, 52, 56-63]. АМГ на российском фармацевтическом рынке представ- лен препаратом Найзилат® (компания «Д-р Редди’с Лабо- раторис Лтд.»). Найзилат® (АМГ) - первый NO-ассоцииро- ванный НПВП в России, обладающий клинически выра- женными обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим эффектами, которые сравнимы с несе- лективными (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и селективными ЦОГ-2 НПВП, и высокой безопасностью, обусловленной в первую очередь его гастропротективными свойствами. К основным показаниям к назначению препарата Найзилат® относятся: болевой синдром средней и слабой интенсивности при остеоартрозе, ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, при обострении подагры, бурсите, тендовагините, артралгии, миалгии, невралгии, мигрени, зубной и головной боли, альгодисменореи, при травмах и ожогах. Рекомендуемая доза препарата Найзилат® составляет 600 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки. В зависимости от степе- ни контроля симптомов заболевания поддерживающая до- за может быть снижена до 600 мг 1 раз в сутки. Максималь- ная суточная доза составляет 1800 мг. Для сохранения га- стропротективного действия Найзилат® следует прини- мать на голодный желудок. Уникальный двойной механизм защиты желудка и хоро- шая переносимость при длительных курсах терапии поз- воляют рассматривать Найзилат® (АМГ) с позиций ле- карственной безопасности и коморбидности в качестве препарата выбора из группы НПВП у пациентов с сопут- ствующей гастроэнтерологической и другой соматиче- ской патологией.

About the authors

D. I Trukhan

Omsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dmitry_trukhan@mail.ru
644099, Russian Federation, Omsk, ul. Lenina, d. 12

References

Supplementary files