Место дипиридамола в профилактике‌‌ повторных ишемических инсультов

Аннотация

Статья посвящена одной из актуальных проблем неврологии - профилактике повторных нарушений кровообращения. Гиперагрегация тромбоцитов - один из ведущих факторов риска развития ишемических инфарктов, поэтому применение антиагрегантов показано практически при всех подтипах ишемического инсульта. Подробно рассмотрены особенности выбора препарата для проведения антиагрегантной терапии.

Полный текст

П рофилактика повторных инсультов является од- ной из важнейших задач ангионеврологии [1-3]. Из возникающих ежегодно 400-450 тыс. инсультов 25% составляют повторные [4]. Важность проблемы определяют: повторные инсульты, локализующиеся в контрлате- ральном по отношению к первому инфаркту полуша- рии, часто уменьшают функциональные возможно- сти больного; повторные инсульты в ипсилатеральном полушарии, как правило, углубляют имеющиеся неврологические симптомы; при повторных инсультах наблюдается более высо- кая смертность. Повторные инфаркты у пациентов, перенесших ишемический инсульт, в течение 1-го года возникают у 15-25%, в течение последующих 5 лет - еще у 20-40% [5]. В большинстве случаев повторные инфаркты раз- виваются по тому же патогенетическому механизму, что и первичные. Антиагрегантные препараты Гиперагрегация тромбоцитов - один из ведущих факторов риска развития ишемических инфарктов, как первичных, так и повторных. Применение анти- агрегантов показано практически при всех подтипах ишемического инсульта: атеротромботическом, кар- диоэмболическом, гемодинамическом, лакунарном, по типу гемореологической микроокклюзии. Считается, что очень высок риск развития повторного инфаркта у больных атеросклерозом магистральных артерий го- ловы, особенно при критических стенозах внутренних сонных артерий или наличии изъязвленной атеро- склеротической бляшки. Установлено, что риск по- вторного инфаркта при поражении крупных артерий в 8 раз выше, чем при микроангиопатии [6]. В настоящее время широко используются разные препараты для снижения повышенной агрегации тромбоцитов. Ацетилсалициловая кислота (АСК, аспирин) используется для профилактики инсульта более 30 лет. За это время в мире проведено большое количество ис- следований, доказавших значение применения АСК в профилактике повторных нарушений мозгового кро- вообращения. Работами сотрудников НЦН [7] доказана эффективность малых доз АСК: 1 мг на 1 кг массы тела (в среднем 75-100 мг/сут). К сожалению, АСК (даже в малых дозах) вызывает побочные явления: одним из основных побочных действий АСК является развитие язв желудка, двенадцатиперстной кишки и желудочных кровотечений; разные диспепсические явления; бронхиальная астма; преходящие нарушения функции печени с повыше- нием активности трансаминаз; наклонность к кровотечениям, включая кровоизлия- ния в мозг; развитие постгеморрагической анемии (особенно в случае скрытого кровотечения); аллергические реакции. Следует также помнить о том, что со временем на- растает резистентность к АСК. Даже в самом начале приема резистентность к ней может наблюдаться у ча- сти больных (5% больных и более), а еще у части - па- радоксальная реакция (увеличение агрегационной способности тромбоцитов вместо ее уменьшения). В связи с этим важно провести тестирование перед на- чалом лечения АСК и в ходе лечения (минимум 1 раз в полгода). В НЦН разработана тест-система проверки чувствительности к разным антиагрегантам in vitro [7, 8]. Для уменьшения побочных явлений (обострение язвы желудка и двенадцатиперстной кишки) рекомен- дуют использовать формы с кишечнорастворимой оболочкой (Тромбо АСС, Кардиоаспирин и т.д.), анта- цидами (Кардиомагнил). Клопидогрел (Плавикс). Частота побочных явлений при приеме клопидогрела не превышает ча- стоту побочных явлений при приеме АСК, но более часто встречаются поносы, кожная сыпь. Доказано положительное влияние клопидогрела на показатели липидного обмена и атромбогенную активность со- судистой стенки [8, 9]. Рекомендуемая доза - 75 мг 1 раз в день. Дипиридамол (Курантил®). Дипиридамол пред- ставляет собой производное пиримидино-пиримиди- на с комбинированным антитромбоцитарным и вазодилатирующим свойствами. Дипиридамол обладает поливалентными положительными свойствами, кото- рые позволяют использовать его при сосудистых забо- леваниях головного мозга [8, 10, 11]: снижает агрегацию тромбоцитов за счет двух меха- низмов действия: повышения уровня циклического аденозинмоно- фосфата (цАМФ) и превращения его в 5-АМФ; увеличения концентрации аденозина в плазме за счет препятствия захвата аденозина эритроцитами и стимуляции активности тромбоцитарной адени- латциклазы; уменьшает гиперагрегацию тромбоцитов за счет уве- личения их деформируемости; обладает сосудорасширяющим действием, с одной стороны, за счет подавления пролиферации гладко- мышечных клеток сосудистой стенки, торможения развития атеросклеротических бляшек, а с другой - за счет подавления фосфодиэстеразы цАМФ и гуано- зинмонофосфата, способствуя их накоплению, что усиливает сосудорасширяющий эффект оксида азота и простациклина; обладает антиоксидантным свойством. Доказательная база Антиагрегантное действие дипиридамола изучалось в нескольких крупных исследованиях: European Stroke Prevention Study (ESPS-1, ESPS-2), European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT), Controlled Trial of Aspirin and Dipyridamole in the Secon- dary Prevention of Athero-Thrombotic Cerebral Ischemia (AICLA). В исследовании ESPS-1 (1987, 1990 г.) больные при- нимали 990 мг АСК и 225 мг дипиридамола. На фоне комбинированного приема лекарств отмечено сниже- ние риска повторного инсульта на 38,1%, сокращение летальности - на 30,6%. В исследовании ESPS-2 (1989-1995 гг.) принимали участие 6602 больных, перенесших в последние 3 мес ишемический инсульт или транзиторную ишемиче- скую атаку (ТИА). Все больные были разделены на 4 группы: 1-я - принимала 50 мг АСК, 2-я- дипирида- мол 400 мг, 3-я -50 мг АСК и 400 мг дипиридамола, 4-я - плацебо. Комбинированное лечение сопровож- далось снижением риска повторного инсульта на 37% по сравнению с АСК - на 18,1%, дипиридамолом - на 16,3%. Частота геморрагических осложнений была одинакова во всех группах. Целью ESPRIT (2006 г.) было сравнение безопасно- сти и эффективности применения оральных антикоа- гулянтов, АСК и комбинации АСК в сочетании с дипи- ридамолом МВ у больных с атеросклеротической це- ребральной ишемией. В исследование были включены 3360 больных с ТИА и инсультом, развившимся на фо- не атеросклероза. Больные были разделены на 3 группы: 1-я - принимала оральные антикоагулянты (с поддержанием международного нормализованного отношения 2-3), 2-я - АСК в дозе 30-325 мг, 3-я - АСК (30-325 мг) в сочетании с дипиридамолом (400 мг/сут). Сравнение оральных антикоагулянтов и АСК было прекращено досрочно, так как данные сви- детельствовали о преимуществе комбинации АСК и дипиридамола. Комбинированная частота сосудистой смерти от нефатального инсульта, нефатального ин- фаркта миокарда и серьезных геморрагических осложнений были зарегистрированы у 13% пациен- тов, получавших комбинированную терапию, против 16% в группе пациентов, принимавших АСК. Однако пациенты в группе комбинированной терапии чаще прекращали лечение, чем в группе получавших АСК, главным образом из-за головной боли. В исследование AICLA были включены пациенты (604 человека), перенесшие ТИА или ишемический инсульт. Причина инсульта или ТИА - атеротромбоз в ка- ротидной или вертебрально-базилярной системе. Па- циенты были разделены на 3 группы: 1-я - принимала АСК 1000 мг, 2-я - АСК 1000 мг + дипиридамол 225 мг, 3-я - плацебо. Частота инсульта была ниже в группах больных, принимающих АСК (17% больных) и комби- нацию АСК и дипиридамола (18% больных). В ряде экспериментальных работ проводилось изуче- ние разных сочетаний антиагрегантов, так как они имеют разные механизмы действия. По результатам ме- таанализа 2002 г. (анализировались данные 10 404 боль- ных) установлено, что добавление дипиридамола к АСК лишь на 6% уменьшает возможность развития серьез- ных сосудистых осложнений. Сочетание АСК с тиклопи- дином приводит к 20% уменьшению сосудистых ослож- нений. Принципы антиагрегантной терапии В НЦН сформулированы основные рекомендации по определению тактики антиагрегантной тера- пии [8]: антиагрегантная терапия должна начинаться как можно раньше и проводиться долговременно, осо- бенно лицам из группы риска (пациенты с церебро- васкулярной патологией, ишемической болезнью сердцаит.д.); необходимо определять чувствительность конкрет- ного пациента к антиагрегантам in vitro (методика разработана в НЦН); для повышения эффективности антиагрегантной те- рапии рекомендуется назначение комплексного лечения препаратами с разными механизмами дей- ствия. Наиболее рекомендуемые сочетания: АСК 75 мг + клопидогрел 75 мг 1 раз в сутки; АСК 25 мг + дипи- ридамол 200 мг дважды в день. потенцирование эффектов антиагрегантов может быть достигнуто сочетанным их применением с пре- паратами мембранотропного действия (омега-3-по- линенасыщенные жирные кислоты). Таким образом, дипиридамол может быть рекомен- дован как в качестве монотерапии, так и в комбинации сАСК. Принимают дипиридамол за 40-60 мин до еды. Пе- риод полувыведения препарата составляет около 10 ч, поэтому его принимают дважды в день. Суточная доза дипиридамола - 150-400 мг/сут. Дипиридамол обла- дает вазодилатирующим действием, что может являть- ся причиной такого побочного явления, как головные боли. Помимо головной боли редко могут возникать диспепсические явления, гипотензия, преходящие по- краснения лица. Некоторые авторы [12] отмечают воз- действие дипиридамола на коронарный кровоток, по- этому его не назначают лицам с нестабильной стено- кардией и недавно перенесенным инфарктом миокар- да. Необходимо также помнить, что прием чая и кофе ослабляет действие дипиридамола.