Place of ketoprofen in clinical practice

Abstract

The use of various forms of ketoprofen achieves pronounced analgesic and anti-inflammatory effect in a large number of patients and chronic arthritis and osteoarthritis. The drug was well tolerated, the new form - Ketonal Duo was approved by patients in 10 regions of the Russian Federation as an effective and easy to use.

Full Text

Боль - один из самых распространенных симптомов, сопровождающий и патологию костно-мышечной системы, и повреждение периферических нервов, присутствующий при стоматологических, и хирургических манипуляциях, и гинекологических проблемах. Наиболее часто хроническая боль связана с воспалением суставов и околосуставных тканей. По международной статистике, заболевания суставов и позвоночника уверенно конкурируют по частоте с такими распространенными заболеваниями, как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца [1, 2]. Именно поэтому нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) используются чрезвычайно широко врачами разных специальностей. Роль и место НПВП Необходимость в противовоспалительной терапии, подчас длительной, чаще возникает у лиц пожилого возраста, как правило, имеющих коморбидные состояния. Проведение анальгетической терапии у лиц пожилого возраста зачастую осложняется наличием сопутствующей патологии, в первую очередь со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [3, 4]. Известно, что у 50-60% больных остеоартрозом (ОА) имеется артериальная гипертензия, у каждого пятого больного ОА - патология ЖКТ, примерно у 20% - сахарный диабет и у 15% - ишемическая болезнь сердца [5]. Механизм действия и основные эффекты НПВП обладают 3 основными действиями - анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижающим. Они широко применяются в медицинской практике в первую очередь для купирования острой и хронической боли разного происхождения. Большинство препаратов этой группы по своему основному механизму действия являются неселективными ингибиторами изоферментов циклооксигеназы - ЦОГ -1 и ЦОГ-2, что определяет их терапевтическое действие [6]. Неизбирательное подавление ЦОГ-1 и ЦОГ-2 связано с развитием ряда побочных реакций, прежде всего, связанных с подавлением ЦОГ-1. Эти положения легли в основу разработки нового класса НПВП - ЦОГ-2-селективных препаратов (коксибов), эффективность которых при хронических воспалительных заболеваниях опорно-двигательного аппарата хорошо известна клиницистам, а переносимость в отношении слизистой оболочки ЖКТ сопоставима с применением плацебо [7, 8]. Ранее при применении неселективных ингибиторов ЦОГ считалось, что более выраженный анальгетический или противовоспалительный эффект обязательно сопряжен и с большей частотой побочных эффектов. Однако в последние годы появились новые факты о ЦОГ-независимых механизмах эффективности и токсичности НПВП [9]. Появились сообщения о наличии у неселективных ЦОГ-1 и ЦОГ-2 ингибиторов центрального механизма анальгетического действия, которое в большинстве случаев более выраженно, чем у селективных ингибиторов ЦОГ-2 [10, 11]. Производные пропионовой кислоты Данная группа лекарственных средств среди других неселективных НПВП обладает наиболее приемлемой переносимостью. В группе производных пропионовой кислоты кетопрофен отличает самая высокая анальгетическая активность, превышающая таковую при применении производных фенилуксусной кислоты (диклофенака), индолуксусной кислоты (индометацина). В этой связи Кетонал® (кетопрофен) широко использовался при необходимости купирования острой боли. Эффективность В работах П.С.Векшева и соавт. [12] оптимальное обезболивание при оперативных вмешательствах малой травматичности в 94,3% случаев достигалось монотерапией препарата Кетонал® в дозе 100 мг 2-3 раза в сутки. При оперативных вмешательствах высокой травматичности применение препарата Кетонал® позволило уменьшить дозу наркотических анальгетиков [13]. В более раннем сравнительном исследовании эффективности разных НПВП в послеоперационном обезболивании показало преимущества препарата Кетонал® (300 мг/сут внутримышечно) перед диклофенаком (150-200 мг/сут внутримышечно) и кеторолаком (90 мг/сут внутримышечно) при лучшей переносимости препарата Кетонал®: частота нежелательных эффектов составила соответственно 4, 31 и 14% [14, 15]. Также высокая эффективность и лучшая переносимость препарата Кетонал® по сравнению с индометацином и диклофенаком отмечена при лечении болевого синдрома у больных со злокачественными образованиями [16]. При использовании препарата Кетонал® для обезболивания в гинекологической практике после эндоскопических вмешательств было показано, что наиболее эффективной формой препарата являются таблетки форте по сравнению со свечевой и капсулированной формами [17]. В лечении хронических заболеваний опорно-двигательного аппарата используются разные формы препарата Кетонал®: пероральные, внутримышечные и локальные. После проведения клинико-эндоскопического исследования сравнительной переносимости препарата Кетонал® (кетопрофен) с другими НПВП, показавшего низкую частоту повреждения слизистой оболочки ЖКТ (в 3% случаев) [18], сравнимую с таковой при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2 (целекоксиба, мелоксикама и нимесулида), кетопрофен стал более широко применяться и в практике врачей терапевтических специальностей. При заболеваниях ревматологического профиля препарат Кетонал® показал высокую частоту развития обезболивающего эффекта: частота развития положительного эффекта составила 87-93% при использовании таблетированной формы, 79% - при использовании внутримышечных инъекций и 100% - при использовании препарата Кетонал® в виде 5% крема [19, 20]. Выраженный эффект препарата Кетонал® зарегистрирован не только для местных и пероральных форм. Ранее проведенное 2-недельное исследование внутримышечного введения 200-300 мг/сут препарата Кетонал® в ревматологической практике в сравнении с внутримышечным введением 150 мг/сут диклофенака показало большую эффективность кетопрофена (Кетонал®) по сравнению с диклофенаком в сопоставимых группах больных [21]. Эти данные подтверждаются данными метаанализа, представленного на конгрессе Американского колледжа ревматологов (ACR) в 2012 г. (рис. 1), о превосходстве кетопрофена по эффективности над ибупрофеном и диклофенаком [22]. Примечательно, что у больных ревматоидным артритом, отвечающих на кетопрофен, до назначения препарата отмечены достоверное увеличение концентрации фактора некроза опухоли a (ФНО-a) и тенденция к увеличению уровня других провоспалительных цитокинов по сравнению с больными, не отвечающими на кетопрофен [23]. Эти данные подтверждают, что выраженный противовоспалительный и анальгетический эффект кетопрофена связан не только с ЦОГ-опосредованной ингибицией синтеза простагландинов. Фармакологические свойства Особенности фармакодинамики и фармакокинетики молекулы кетопрофена (Кетонал®) - быстрая абсорбция в ЖКТ, легкое проникновение в полость сустава и длительная задержка препарата в синовиальной жидкости, что в сочетании с коротким периодом полужизни (до 2 ч), быстрой элиминацией препарата снижает риск развития серьезных побочных проявлений [24]. Действительно, по данным метаанализа исследований на большом контингенте больных (около 20 тыс.), кетопрофен обладает низким риском развития ЖКТ-осложнений (табл. 1) [25], что совпадает с нашими данными [18] и с данными Н.А.Шостак о сопоставимости переносимости препарата Кетонал® с селективными ингибиторами ЦОГ-2 (целекоксибом и мелоксикамом) по анализу историй болезни пациентов, поступивших в стационар с желудочно-кишечным кровотечением [26]. Особенности лекарственных форм Эффективность локальной терапии (кремы, гели, мази) зависит от способности лекарственного препарата преодолевать кожный барьер и от выбора суточной дозы препарата. При применении НПВП в таблетированной форме врач, как правило, хорошо ориентируется в диапазоне суточных доз препарата, а при использовании средств локальной терапии не всегда акцентирует внимание больного на дозировке мази или крема. Как и при применении любого терапевтического средства, необходимо назначать оптимальную терапевтическую дозу, обеспечивающую анальгетический и противовоспалительный эффект. Малая концентрация действующего вещества, неполное прохождение препарата непосредственно к очагу воспаления диктуют необходимость многократного нанесения мази или геля на пораженный участок в течение суток. Данные многих клинических испытаний показали, что минимальным является 4-кратное нанесение локального средства в день, а при активном воспалении частота нанесения препарата может увеличиваться до 5-6 раз в день. Прохождение кожного барьера во многом зависит от основы противовоспалительной мази, крема или геля. Гелевая форма, безусловно, удобна для применения (более гигиенична). Считается, что средства локальной терапии в виде геля легче и быстрее проникают через кожу. Весьма интересно исследование Z.Gurol и соавт. [27], оценившее количество высвобождаемого кетопрофена, его чрескожную абсорбцию и противовоспалительный эффект местно применяемого кетопрофена при экспериментальном артрите у мышей в зависимости от используемой основы лекарства. Сравнивались гелевая (растворимая в воде) основа и гидрофильная мазь как нерастворимая в воде основа. Выраженность подавления воспалительного процесса во многом зависит от количества противовоспалительного средства, способного высвободиться из основы, на которой они созданы. Количество высвобождаемого кетопрофена in vitro было выше из гелевой основы при концентрации вещества от 1,3 до 5%, а при концентрации кетопрофена 5% и выше он в большем количестве высвобождался при использовании мазевой основы (p<0,05). Как показано на рис. 2, при использовании жировой основы доля высвобождаемого кетопрофена находилась в прямой пропорции от концентрации его в мази (от 1 до 10%), а количество высвобождаемого кетопрофена из геля увеличивалось только при увеличении концентрации его от 1 до 3%, а дальнейшего увеличения высвобождения активного вещества не происходило. При анализе степени высвобождения активного вещества из гелевой и мазевой основ in vivo она не различалась при любой концентрации кетопрофена. Авторы отмечают, что степень высвобождения кетопрофена из основы хорошо коррелировала с уменьшением экспериментального воспаления и что 3% концентрация кетопрофена в мазевой или гелевой основе была достаточной для реализации противовоспалительного эффекта. Но при этом подавление каррагенинового отека (экспериментальный артрит) при использовании мази отмечалось на 69%, а при применении геля - на 14,3%, что объясняется эффектом взаимодействия гелевой основы с натриевыми сульфатами кожи [28]. Следует отметить, что существует 2 категории лекарственных препаратов по способности прохождения кожного барьера у человека: у липофильных веществ коэффициент проницаемости через кожу коррелирует с коэффициентом высвобождения препарата, а у гидрофильных веществ коэффициент проницаемости чаще всего постоянный [29]. Кроме того, более медленная элиминация в зоне воспаления кетопрофена на жировой основе позволяет достичь более длительного присутствия противовоспалительного средства в очаге воспаления и, соответственно, более выраженного противовоспалительного эффекта. Подобные данные получены и в другом исследовании [30]: при сравнении проникновения через кожу липофильных НПВП (ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен) и гидрофильных НПВП (диклофенак, антипирин) было показано, что проникновение липофильных препаратов через кожу человека и лишенную волос кожу крыс было выше, чем у водорастворимых препаратов. Клиническим выводом из данных исследований может быть следующее заключение: по терапевтическому эффекту НПВП на основе геля не имеют отчетливых преимуществ перед формами в виде мази или крема. В соответствии с фармакокинетикой кетопрофена быстрота его освобождения из жировой основы и более длительное сохранение в тканях позволяют применять более редкий, чем при использовании геля, режим нанесения 2-3 раза в сутки и при выраженных воспалительных процессах. Полученные сведения, что Кетонал® при системном применении не оказывает отрицательного влияния на хрящ [31], в сочетании с безопасностью применения этого эффективного лекарства позволяют рекомендовать его для применения и у лиц пожилого возраста для лечения вторичного синовита при артрозе, тем более что препарат Кетонал® выпускается и в формах продленного действия (Кетонал® таб. 100 мг, Кетонал® ДУО). Кетонал® ДУО Новая форма Кетонал® ДУО представляет собой лекарственную форму, отличающуюся от обычных капсул способом высвобождения активного вещества. Капсулы с модифицированным высвобождением содержат два вида пеллет: • белые (около 60% общего количества) - высвобождают кетопрофен в желудке; • желтые (около 40% от общего количества), покрытые оболочкой, - высвобождают кетопрофен в кишечнике. Таким образом, белые пеллеты обеспечивают быстроту наступления терапевтического эффекта, а желтые - длительное противовоспалительное и анальгетическое действие. При этом значительно снижается пиковая концентрация препарата в плазме, что обеспечивает уменьшение нежелательных явлений. После перорального приема одной капсулы с модифицированным высвобождением препарата Кетонал® ДУО максимальная плазменная концентрация кетопрофена ~10 мг/мл достигается к окончанию 2-го часа (рис. 3), а постепенное снижение плазменной концентрации действующего вещества происходит в течение 24 ч. Прием 1 капсулы с модифицированным высвобождением препарата Кетонал® ДУО обеспечивает анальгетический и противовоспалительный эффект в течение суток. Биодоступность кетопрофена не отличается от биодоступности других пероральных форм и составляет 90%, прием пищи не влияет на общую биодоступность кетопрофена, но уменьшает скорость всасывания препарата. Результаты собственного исследования По данным нашего открытого исследования препарата Кетонал® ДУО у больных ОА [32], была продемонстрирована высокая эффективность и безопасность. Все пациенты отмечали довольно быстрое наступление обезболивающего эффекта у пациентов с ОА в первые же дни приема Кетонал® ДУО: в первые 1-3 дня обезболивающий эффект наступал через 3-4 ч (медиана 3,64 ч), через неделю - через 1-1,5 ч (медиана 1,36 ч), при этом уже в первые дни приема препарата 4 больных ОА из 24 сообщили о практически полном купировании боли через 3-4 ч. В течение первых 3-4 дней приема продолжительность такого эффекта сохранялась в течение 12 ч, далее уровень боли несколько начинал нарастать. Через 1 нед приема у 22 из 24 больных ОА обезболивающий эффект препарата сохранялся в течение 20-24 ч. Динамика количественно оцениваемых параметров гонартроза на фоне приема Кетонал® ДУО приведена в табл. 2. Как видно из приведенных в табл. 3 данных, средние значения выраженности боли, скованности и ограничения функции по индексам WOMAC и Леккена за месяц приема Кетонал® ДУО уменьшались достоверно (р<0,05-0,01). При этом по индексу WOMAC уровень боли в среднем на группу уменьшился на 58%, скованности - на 51% и ограничения функции - на 61%, в такой же степени отмечено и уменьшение среднего балла индекса Леккена, который отражает боль и функциональные нарушения, - на 59%. Для пациентов, имеющих высокий уровень боли и скованности, нарушений функции, постоянно нуждавшихся в приеме НПВП, улучшение на 50-60% является весьма хорошим результатом. Отмечено, что вечерний прием Кетонал® ДУО более эффективен. По оценке врачом общей эффективности лечения больных ОА через 4 нед приема 1 капсулы Кетонал® ДУО в сутки отличный эффект терапии был зарегистрирован у 62,5% больных (у 15 из 24), очень хороший - у 16,7% (4 из 24) и хороший - у 20,8% больных (5 из 24). По оценке пациентов месяц лечения Кетонал® ДУО привел к развитию хорошего эффекта в 92% случаев (22 пациента из 24) и 2 больных отметили, что эффект был удовлетворительным (обе пациентки в возрасте старше 75 лет). Помимо одной аллергической реакции у остальных больных ОА и по клиническим, и по лабораторным параметрам переносимость препарата была хорошей, хотя средний возраст больных, включенных в исследование, составил 66,4±11,6 года. Лучшая переносимость капсул с модифицированным освобождением препарата (Кетонал® ДУО) по сравнению с формой кетопрофена при обычном освобождении действующего вещества отмечается и зарубежными исследователями (рис. 4) [33]. Эффективность при первичном ОА С целью оценить эффективность и комплаентность использования Кетонал® ДУО в лечении ОА в стандартной суточной дозе 150 мг/сут в амбулаторной практике было проведено многоцентровое открытое клиническое исследование препарата Кетонал® ДУО [34]. Исследование проведено в 10 клинических центрах (Барнаул, Екатеринбург, Иркутск, Красноярск, Москва, Нижний Новгород, Новосибирск, Самара, Санкт-Петербург, Уфа). В исследование включались больные с первичным ОА - всего 1 тыс. пациентов. Препарат назначали больным ОА, имеющим уровень боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) не менее 30 мм и нуждающимся в приеме НПВП как минимум 1-3 мес в разовой дозе 150 мг на 28 дней. Возраст больных варьировал от 24 до 88 лет (среднее значение 51,7±14,3 года), длительность заболевания составила в среднем 7,3±5,8 года, медиана - 5 лет. Сопутствующие заболевания отмечены у 69,3% больных. Из больных, принимавших до включения в исследования НПВП, 74,8% пациентов причиной замены НПВП на другой препарат назвали плохую эффективность, 17,4% - плохую переносимость и 7,8% - и плохую эффективность, и плохую переносимость. Динамика выраженности боли в покое и при движении, а также средние величины систолического и диастолического артериального давления (АД), пульса до начала лечения и в конце исследования представлены в табл. 2. Глобальная оценка эффективности терапии, проведенная врачом и больным, представлена на рис. 5. Отличный и хороший эффект терапии отметили врачи в 76,4% случаев, а больные - в 78,5%, отсутствие эффекта, по мнению врачей, было у 2,1% больных и, по мнению пациентов, - у 0,9%. Таким образом, процент пациентов, отвечающих на терапию Кетонал® ДУО , составил 97,9% (по мнению врача) и 99,1% (по мнению пациента) больных ОА. За время исследования было зарегистрировано 19 нежелательных явлений у 13 больных (из 1 тыс. включенных в исследование). Наиболее часто отмечены жалобы со стороны ЖКТ: изжога у 6 больных, тошнота - у 3, гастралгии - у 8, в 1 случае отмечен жидкий стул. В 1 случае отмечено развитие аллергической реакции, что послужило поводом к отмене препарата, так же как и еще в 3 случаях - из-за диспепсического синдрома. В 11 случаях связи с испытуемым препаратом не зарегистрировано, только в 2 случаях тошнота, изжога, гастралгии зависели от приема препарата, в остальных случаях связь с приемом препарата была сомнительной. Выраженность симптомов непереносимости в основном была слабой (9 из 19) или средней тяжести (10 из 19). Средняя длительность нежелательных явлений была 4,2±2,3 дня, медиана - 3,5 дня (1-8 дней). Самостоятельно купировалась тошнота в 1 случае, в остальных случаях была назначена сопутствующая терапия. Приемлемость Весьма интересны полученные данные регистрации удобства приема Кетонал® ДУО (табл. 4). Оценка удобства приема Кетонал® ДУО проводилась по 10-балльной шкале, где максимальное удобство оценивалось в 10 баллов. Как видно из табл. 4, по мнению большинства больных и врачей, препарат максимально удобен - медиана 10 баллов. Зарегистрирована и высокая комплаентность при назначении Кетонал® ДУО (около 98%), а основной причиной пропуска приема препарата было полное купирование боли. Заключение Таким образом, кетопрофен - высокоэффективный лекарственный препарат с доказанной эффективностью, высоким профилем безопасности, показанный к применению при болевом синдроме различной этиологии, степени выраженности и продолжительности. В последней редакции 2015 г. клинических рекомендаций «Рациональное применение НПВП в клинической практике», подготовленных Ассоциацией ревматологов России, Российским обществом по изучению боли, Российской гастроэнтерологической ассоциацией, Российским кардиологическим обществом, Ассоциацией травматологов-ортопедов России, отмечено, что основой профилактики осложнений, связанных с применением НПВП, является учет факторов риска их развития и назначение наиболее безопасных НПВП. По этим рекомендациям кетопрофен фигурирует как препарат, который можно назначать при умеренно высоком кардиоваскулярном риске осложнений и в сочетании с ингибиторами протонной помпы и при умеренном риске ЖКТ-осложнений.