Роль активных метаболитов витамина D (альфакальцидола) в терапии дефицитных состояний и функциональных нарушений
- Авторы: Дыдыкина И.С.1, Дыдыкина П.С.1, Коваленко А.А.2
-
Учреждения:
- ФГБНУ НИИ ревматологии им. В.А.Насоновой
- ФГБНУ НИИ общей патологии и патофизиологии
- Выпуск: Том 17, № 9 (2015)
- Страницы: 140-143
- Раздел: Статьи
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/94511
- ID: 94511
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Ключевые слова
Полный текст
История изучения витамина D связана с именами Нильса Рюберга Финсена, удостоенного в 1903 г. Нобелевской премии за внедрение фототерапии в качестве профилактики и лечения рахита у детей, а также Элмера Макколума, обнаружившего в 1922 г. в жире печени трески фактор, названный «витамин D». Позже было установлено, что предшественник витамина D3, 7-дегидрохолестерин, присутствует в кожных покровах, молоке и печени людей. Метаболизм витамина D Термин «витамин D» объединяет группу сходных по химическому строению форм «нативного» витамина: D2 и D3, которые обладают мощным регулирующим влиянием на кальций-фосфорный обмен и другими важными биологическими функциями [1]. Витамин D2 (эргокальциферол) поступает в организм с пищей и содержится преимущественно в рыбьем жире, жирных сортах рыбы (сельдь, скумбрия, лосось), сливочном масле, молоке, злаковых растениях, яичном желтке. Витамин D3 (холекальциферол) синтезируется в коже под воздействием ультрафиолетового излучения b-диапазона и тепла и практически не зависит от поступления извне [4]. На его синтез также влияют такие факторы, как пигментация кожи человека, широта расположения региона проживания, продолжительность дня, время года, погодные условия и площадь кожного покрова, не прикрытого одеждой. Известно, что примерно 80% витамина D в организме образуется эндогенно, и только около 20% поступает из экзогенных источников (питание и БАД). Именно поэтому зимой в странах, расположенных в северных широтах, большая часть ультрафиолетового излучения поглощается атмосферой, и в период с октября по март синтез витамина D практически отсутствует. В этих широтах отмечается большое число людей с дефицитом витамина D [5-7]. Также установлено, что с возрастом способность кожи производить витамин D3 уменьшается, а после 65 лет она может снижаться более чем в 4 раза [8, 9], что также вызывает дефицитные состояния. Говоря о метаболизме витамина D, необходимо отметить, что после синтеза в толще кожи он гидроксилируется в печени до неактивного метаболита - 25-гидроксивитамина D - 25(ОН)D. Уровень этого вещества отражает как образование витамина D в коже, так и его поступление с пищей, в связи с чем может использоваться в лабораторной диагностике как маркер содержания витамина D. Дефицит витамина D определяется по уровню 25(OH)D в сыворотке крови при значениях менее 20 нг/мл; уровень 25(OH)D более 20 нг/мл, но менее 30 нг/мл расценивается как «недостаточность» витамина D, а уровень более 30 нг/мл - как оптимальный уровень витамина D [16, 17]. При рахите и остеомаляции уровни 25(OH)D чаще всего бывают менее 5-10 нг/мл. При этом, как правило, вторичный гиперпаратиреоз не развивается. Возможно, низкое потребление кальция также становится одним из факторов, влияющих на развитие клинических проявлений костной патологии на фоне дефицита витамина D [18]. По мнению диетологов, физиологическая потребность в витамине D для детей и взрослых составляет 10 мкг/сут, а для лиц старше 60 лет - 15 мкг/сут. Однако среднее «потребление» в разных странах колеблется от 2,5 до 11,2 мкг/сут и не обеспечивает суточную потребность в витамине, создавая его дефицит [14, 15]. Далее для проявления физиологической активности 25(ОН)D метаболизируется в почках до активной формы - 1,25-дигидроксивитамина D - 1,25(ОН)2D, называемой также D-гормоном и кальцитриолом. Регуляция синтеза 1,25(ОН)2D в почках является непосредственной функцией циркулирующего в крови паратиреоидного гормона (ПТГ), на концентрацию которого в свою очередь по механизму обратной связи оказывают влияние как уровень самого D-гормона, так и концентрация кальция в плазме крови. Образование 1,25(ОН)2D увеличивается под действием ПТГ, кальция и фосфата сыворотки крови. Измерение в плазме крови самого 1,25(OH)2D не может являться индикатором запасов витамина D, поскольку вещество имеет короткий период полураспада (менее 4 ч) и жестко регулируется уровнями ПТГ в зависимости от содержания кальция и фосфора [10]. К тому же, концентрация 1,25(OH)2D в сыворотке крови обычно не снижается до тех пор, пока дефицит витамина D не достигнет критических значений [2, 11]. В кишечнике D-гормон регулирует активное всасывание поступающего с пищей кальция - процесс, почти полностью зависящий от действия этого гормона. В почках он наряду с другими кальциемическими гормонами регулирует реабсорбцию кальция в петле нефрона. Также D-гормон повышает активность остеобластов и способствует минерализации костного матрикса. Вместе с тем он увеличивает активность и количество остеокластов, что стимулирует костную резорбцию, хотя есть исследования, показывающие, что под его влиянием происходит подавление имеющейся повышенной костной резорбции. D-гормон способствует формированию микромозолей в костях и заживлению микропереломов, что повышает прочность и плотность костной ткани. Недостаточное образование витамина D может привести к снижению уровня 1,25(ОН)2D, что вызывает нарушение всасывания кальция. Уменьшение уровня кальция в плазме крови и понижение D-гормона в свою очередь могут вызвать пролиферацию клеток паращитовидной железы и увеличение секреции ПТГ. Развившийся по такому механизму вторичный гиперпаратиреоз вызывает остеокластическую резорбцию кости, нарушение процессов ремоделирования и минерализации костной ткани, снижение ее плотности и изменение костной архитектуры, что в свою очередь приводит к остеопорозу и повышению риска развития переломов [12]. Уменьшение поступления витамина D и дальнейшей продукции D-гормона также ведет к нарушению нормального функционирования нервно-мышечного аппарата, так как проведение импульсов с двигательных нервов на поперечно-полосатую мускулатуру и сократимость последней являются кальцийзависимыми процессами. Рецепторы к D-гормону присутствуют в мембране мышечных клеток, где и регулируют транспорт кальция и фосфата, а также в ядре клеток, где участвуют в производстве энергии для сокращения мышцы. Мышечные клетки обладают способностью локально превращать 25(ОН)D в 1,25(ОН)2D. Таким образом, недостаточность D-гормона вносит свой «вклад» в нарушение двигательной активности, координации движений и как следствие - повышает риск падений, прежде всего у пожилых пациентов. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований показал значительное снижение риска падений при приеме препаратов витамина D по сравнению с контрольными группами [13]. Показанием для скрининга дефицита витамина D с определением 25(ОН)D в сыворотке крови являются следующие состояния и заболевания, исходы которых могут улучшиться при лечении препаратами витамина D: остеомаляция, остеопороз, гиперпаратиреоз, ожирение, сахарный диабет, хроническая болезнь почек, печеночная недостаточность, остеоартроз, ревматоидный артрит и другие системные заболевания соединительной ткани, синдром мальабсорбции, а также планируемое назначение бисфосфонатов (коррекция дефицита витамина D позволит предупредить гипокальциемию), наличие в анамнезе указаний на мышечную слабость, частые падения, прием глюкокортикоидов, противосудорожных, противогрибковых препаратов и т.д. [28, 30]. Применение метаболитов витамина D Для профилактики и лечения описанных патологических процессов в настоящее время широко применяются как нативный витамин D, так и химически синтезированные лекарства, являющиеся аналогами витамина D. Учитывая, что использование данной группы препаратов при терапии остеопороза довольно продолжительно, большое внимание уделяется хорошей переносимости и безопасности этих лекарственных средств. При индивидуальном подборе доз препаратов витамина D на основе оценки уровня кальция в плазме крови риск развития побочных эффектов минимален. Тем не менее при применении активных метаболитов витамина D примерно у 2-4% пациентов возможно развитие ряда побочных эффектов, например, гиперкальциемии, что связано с одним из основных механизмов их действия - усилением кишечной абсорбции кальция и фосфора. При индивидуально подобранной дозе указанные побочные эффекты наблюдаются достаточно редко [28]. При этом профиль безопасности нативного витамина D и активных метаболитов в целом сопоставим [22, 31, 32]. Тем не менее при назначении активных метаболитов пациентам, страдающим хронической почечной недостаточностью, необходимо регулярно контролировать содержание кальция и фосфатов в плазме крови (сначала 1 раз в неделю, затем - 1 раз в 3-5 нед), а также активность щелочной фосфатазы [29]. При возникновении побочных эффектов или увеличении уровня кальция выше 2,75 ммоль/л рекомендуется отменить лечение на 7-10 дней, а затем возобновить его с применением уменьшенной на 50% дозы, контролируя общее состояние больного и уровень кальция в крови [19]. Одним из значимых отличий активных метаболитов витамина D (альфакальцидол, кальцитриол) от его нативной формы является отсутствие II этапа активации витамина D3 -1a-гидроксилирования в почках. Известно, что после 40 лет скорость клубочковой фильтрации (СКФ) снижается на 1% ежегодно [26], следовательно, отсутствие почечного метаболизма особенно важно для терапии больных старше 45 лет, а также тех, кто страдает разными хроническими заболеваниями почек [27]. Активные метаболиты витамина D (альфакальцидол и кальцитриол) широко используются как в моно-, так и в комбинированной терапии остеопороза в сочетании с другими антирезорбтивными препаратами, поскольку не только тормозят потерю костной массы, но и снижают интенсивность боли в костях, риск развития переломов. Помимо этого показанием к назначению активных метаболитов витамина D являются выраженная гипокальциемия, псевдо- и гипопаратиреоз, хроническая почечная недостаточность, в том числе ее терминальная форма, а также хроническая болезнь почек со СКФ<60 мл/мин, высокий риск падений у пожилых пациентов [2, 20, 21]. В ряде исследований активные метаболиты витамина D продемонстрировали лучшую эффективность по сравнению с нативным витамином D для снижения риска падений, особенно у лиц со сниженной СКФ [22]; при компенсации дефицита 25(ОН)D у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности [23] и диабетической нефропатией [24]. Назначая препараты нативного витамина D в возрасте 45 лет и старше, а также на фоне коморбидных состояний или сопутствующей терапии лекарственными средствами, влияющими на результативность витамина D, следует учитывать, что возможны нарушения всасывания витамина D в кишечнике, ухудшение его метаболизма в печени или почках, в том числе из-за снижения клиренса креатинина. При этом активные метаболиты витамина D, такие как кальцитриол и альфакальцидол (Альфа Д3-Тева®), имеют преимущества по сравнению с нативными формами, так как для превращения в активный D-гормон нуждаются только в одном этапе гидроксилирования в печени и не зависят от снижения СКФ [19, 25]. Однако кальцитриол хоть и является эффективным даже при тяжелых поражениях печени, из-за особенностей фармакокинетики должен применяться 2-3 раза в сутки для поддержания терапевтической концентрации, кроме того, он имеет достаточно узкое терапевтическое окно и нередко вызывает неблагоприятные реакции. Альфакальцидол же является пролекарством, с чем связывают меньшее число побочных эффектов в виде гиперкальциемии и гиперкальциурии. В отличие от кальцитриола после поступления в организм он не оказывает немедленного эффекта на всасывание кальция в кишечнике, его действие осуществляется после этапа гидроксилирования в печени. Средняя терапевтическая доза альфакальцидола у пациентов с нормальными показателями фосфорно-кальциевого обмена составляет 0,5-1 мкг/сут, препарат может быть назначен однократно. Таким образом, препараты активных метаболитов витамина D, такие как альфакальцидол, оказывают лечебные эффекты при разных типах и формах остеопороза, снижают риск падений, могут применяться как в монотерапии, так и в комбинации с другими антиостеопоретическими средствами (например, с бисфосфонатами, средствами менопаузальной гормональной терапии) и солями кальция. Широкие возможности подбора индивидуальных дозировок препарата Альфа Д3-Тева® (альфакальцидол) позволяют свести к минимуму риск развития побочных эффектов. А высокая терапевтическая результативность препарата в предупреждении возникновения новых переломов, устранении болевого синдрома и снижении частоты падений способствует повышению качества жизни пациентов всех возрастов.Об авторах
Ирина Степановна Дыдыкина
ФГБНУ НИИ ревматологии им. В.А.Насоновой
Email: dydykina_is@mail.ru
канд. мед. наук, вед. науч. сотр. лаб. по изучению безопасности антиревматических препаратов ФГБНУ НИИ ревматологии им. В.А.Насоновой 115522, Россия, Москва, Каширское ш., д. 34а
Полина Сергеевна Дыдыкина
ФГБНУ НИИ ревматологии им. В.А.Насоновоймл. науч. сотр. отд. метаболических заболеваний костей и суставов с Центром профилактики остеопороза ФГБНУ НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой 115522, Россия, Москва, Каширское ш., д. 34а
Алексей Анатольевич Коваленко
ФГБНУ НИИ общей патологии и патофизиологиимл. науч. сотр. лаб. хронического воспаления и микроциркуляции ФГБНУ НИИ общей патологии и патофизиологии 125315, Россия, Москва, ул. Балтийская, д. 8
Список литературы
- Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Под ред. Л.И.Беневоленской, О.М.Лесняк. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.
- Holick M.F, Binkley N.C, Bischoff-Ferrari H.A et al. Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96 (7): 1911-30. doi: 10.1210/jc.2011-0385.
- Казюлин А.Н. Витамин D. М.: ГОУ НТЦ АМТ, 2007.
- Henderson L, Irving K, Gregori J et al. The National Diet and Nutrition Survey: Adults aged 19-64 years. Volume 3: Vitamin and mineral intake and urinary analysis. London: The Stationery Office, 2003.
- Lips P. Vitamin D deficiency and osteoporosis: the role of vitamin D deficiency and treatment with vitamin D and analogues in the prevention of osteoporosis - related fractures. Eur J Clin Ivest 1996; 26: 436-42.
- Торопцова Н.В. Эпидемиология, первичная профилактика и лечение постменопаузального остеопороза в условиях поликлиники. Автореф. дис. … д - ра мед. наук. М., 2007.
- Бахтиярова С.А., Лесняк О.М. Дефицит витамина D среди пожилых людей. Общая врачебная практика. 2004; 1: 26-32.
- Holic M.F. Mc Collum Award Lecture 1994. Vitamin D - New horizons for the 21 century. Am J Clin Nutr 1994; 60: 610-30.
- Марченкова Л.А. Остеопороз: достижения и перспективы. Материалы Всемирного конгресса по остеопорозу, 15-18 июня 2000 г. (Чикаго, США). Остеопороз и остеопатии. 2000; 3: 2-5.
- Jones G. Pharmacokinetics of vitamin D toxicity. Am J Clin Nutr 2008; 88: 582S-6S.
- Cranney C, Horsely T, O'Donnell S et al. Effectiveness and safety of vitamin D. Evidence Report/Technology Assessment No. 158 prepared by the University of Ottawa Evidence - based Practice Center under Contract No. 290-02.0021. AHRQ Publication No. 07-E013. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality, 2007.
- Larsen E.R, Mosekilde L, Foldspang A. Vitamin D and calcium supplementation prevents osteoporotic fractures in elderly community dwelling residents: A pragmatic population - based 3-year intervention study. J. Bone Miner Res 2004; 19: 270-8.
- Bischoff-Ferrari H.A, Dawson-Hughes B, Staehelin H.B et al. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a meta - analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2009; 339: b3692. doi: 10.1136/bmj.b3692.
- Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. Методические рекомендации МР 2.3.1.2432-8.
- Спиричев В.Б. Витамины, витаминоподобные и минеральные вещества: Справочник. М.: МЦФЭР, 2004.
- Dawson-Hughes B, Mithal A, Bonjour J.P et al. IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults. Osteoporos Int 2010; 21 (7): 1151-4.
- Gómez de Tejada Romero M.J, Sosa Henríquez M, Del Pino Montes J et al. Position document on the requirements and optimum levels of vitamin D. Rev Osteoporos Metab Miner 2011; 3 (1): 53-64.
- Holick M.F. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357: 266-81.
- Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Сосунова Н.В. Альфакальцидол (Альфа Д3-Тева) - препарат с многокомпонентным действием на снижение риска переломов. Остеопороз и остеопатии. 2008; 1: 22-8.
- Institute of Medicine, Food and Nutrition Board. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington, DC: National Academy Press, 2010.
- Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Витамин D в терапии остеопороза: его роль в комбинации с препаратами для лечения остеопороза, внескелетные эффекты. Эффективная фармакотерапия. 2013; 2: 14-29.
- Richy F, Dukas L, Schacht E. Differential effects of D-Hormone analogs and native vitamin D on the risk of falls: a comparative meta - analysis. Calcific Tissue Int 2008; 82: 102-7.
- Del Valle E, Negri A.L, Fradinger E et al. Weekly high - dose ergocalciferol to correct vitamin D deficiency/insufficiency in hemodialysis patients: A pilot trial. Hemodial Int 2014. doi: 10.1111/hdi.12209.
- Mager D.R, Jackson S.T, Hoffmann M.R et al. Vitamin D supplementation and bone health in adults with diabetic nephropathy: the protocol for a randomized controlled trial. BMC Endocr Disord 2014; 14 (66). doi: 10.1186/1472-6823-14-66.
- Дыдыкина И.С. Роль витамина D в лечении остеопороза. Соврем. ревматология. 2008; 1: 12-6.
- Poole Arcangelo V, Peterson A.M. Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A Practical Approach 2013; 536: 56.
- Лесняк О.М. Эффективность и безопасность альфакальцидола в лечении остеопороза и предупреждении переломов: обзор современных данных. Эффективная фармакотерапия. Ревматология, травматология и ортопедия. 2014; 1 (10).
- Шварц Г.Я. Дефицит витамина D и его фармакологическая коррекция. РМЖ. 2009; 17 (7): 477-86.
- Инструкция по медицинскому применению препарата Альфа Д-3 Тева®, ЛСР-007813/10.
- Bischoff-Ferrari H.A, Shao A, Dawson-Hughes B et al. Benefit - risk assessment of vitamin D supplementation. Osteoporos Int 2010; 21 (7): 1121-32.
- Richy F, Schacht E, Bruyere O et al. Vitamin D analogs versus native vitamin D in preventing bone loss and osteoporosis - related fractures - a comparative meta - analysis. Calcif Tissue Int 2005; 76: 176-86.
- Ringe J.D, Dorst A, Faber H et al. Superiority of alfacalcidol over plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid - induced osteoporosis. Rheumatol Int 2004; 24: 63-70
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)