Protected" aminopenicillins use in updated low respiratory tract infections treatment regimen: keeping position

Full Text

Введение Инфекции нижних дыхательных путей являются весьма распространенными заболеваниями человека. Известно, что внебольничную пневмонию (ВП) переносят около 5 млн жителей США, более 3 млн человек, проживающих в странах Европейского союза, а согласно российским данным, в 2015 г. заболеваемость ВП составила 406 случаев на 100 тыс. населения. В настоящее время основными возбудителями внебольничных инфекций нижних дыхательных путей являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, атипичные микроорганизмы (Chlamydophila pneumonia, Mycoplasma pneumoniae), а также Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae и в редких случаях Pseudomonas aeruginosa. Стоит заметить, что история применения антибактериальных препаратов неразрывно связана с проблемой устойчивости к ним микроорганизмов. Интересно, что еще до начала клинического применения пенициллина появилось сообщение об обнаружении штамма Escherichia coli, резистентного к препарату. В 1940 г. E.Abraham и E.Chain установили, что причиной устойчивости этой грамотрицательной бактерии к пенициллину является ее способность образовывать ферменты, разрушающие структуру антибиотика [1]. Впоследствии эти ферменты были отнесены к классу b-лактамаз, гидролизующих антибактериальные препараты, которые имеют в своей структуре b-лактамное кольцо. К настоящему времени известно более 350 b-лактамаз, синтезируемых как грамположительными, так и грамотрицательными микроорганизмами [2]. Идея о том, что b-лактамные структуры могут ингибировать b-лактамазы, возникла еще в 1956 г., но первый ингибитор b-лактамаз - клавулановая кислота - был получен из культуры Streptomyces clavuligeris только в начале 1970-х годов [3]. Клавулановая кислота, как и полученные впоследствии другие ингибиторы b-лактамаз (тазобактам, сульбактам и авибактам), благодаря наличию в своей структуре b-лактамного кольца образуют стабильный комплекс с b-лактамазой бактерий, что приводит к необратимому подавлению активности фермента, и тем самым предотвращается инактивация антибиотика. А в 1981 г. в клинической практике появился первый комбинированный препарат, содержащий амоксициллин и клавулановую кислоту. В результате сочетания с последней амоксициллин восстановил свою природную активность против синтезирующих b-лактамазы штаммов H. influenzae, Moraxella сatarrhalis, стафилококков, гонококков, неспорообразующих анаэробов. Помимо этого спектр антимикробной активности амоксициллин/клавуланата расширился за счет действия на ряд грамотрицательных микроорганизмов (Klebsiella spp. и др.) с природной устойчивостью к пенициллинам [4]. Фармакокинетические параметры амоксициллина и клавуланата сходны и существенно не изменяются при их комбинированном приеме. Амоксициллин/клавуланат характеризуется высокой биодоступностью при приеме внутрь, хорошим проникновением в различные ткани и жидкости организма (исключение составляют гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры), что позволяет достичь в них концентраций антибиотика, многократно превосходящих значения минимальной подавляющей концентрации для чувствительных микроорганизмов [5]. Биодоступность амоксициллина достигает 90%, период полувыведения - 1,3 ч. Амоксициллин/клавуланат отличается хорошей переносимостью: согласно результатам многочисленных клинических исследований нежелательные явления при применении антибиотика развиваются относительно редко (в 8-14% случаев). В этом плане показательны результаты метаанализа [6], свидетельствовавшие, что нежелательные явления при применении амоксициллина/клавуланата в большинстве случаев являются дозозависимыми, носят транзиторный характер и не требуют отмены препарата. Среди них чаще всего фигурируют диарея (9%), тошнота (3%), кожная сыпь (3%), изменения со стороны гепатобилиарной системы. По риску применения при беременности амоксициллин/клавуланат относится к категории В (согласно градациям Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США), т.е. при изучении у животных не было выявлено риска неблагоприятного действия препарата на плод [7]. Сообщения о токсическом действии амоксициллина/клавуланата на плод человека также отсутствуют. В 2004 г. в Израиле было проведено проспективное исследование по оценке безопасности применения амоксициллина/клавуланата в I триместре беременности у 382 женщин, согласно результатам которого прием препарата оказался безопасным для плода [8]. С целью преодоления устойчивости пневмококков и улучшения переносимости амоксициллина/клавуланата созданы лекарственные формы с повышенным содержанием амоксициллина и сниженным - клавулановой кислоты. В современных формах для приема внутрь соотношение компонентов составляет 875/125 мг, что позволяет принимать антибиотик 2 раза в сутки. Несомненным достоинством амоксициллина/клавуланата является доступность препарата в парентеральной и пероральной лекарственной формах и как следствие этого - возможность его использования в рамках ступенчатой терапии. Высокая клиническая эффективность амоксициллина/клавуланата при различных инфекциях доказана в ходе контролируемых клинических исследований с участием десятков тысяч пациентов на протяжении более чем 25 лет, что делает его, пожалуй, самым изученным антибиотиком в мире [6, 9]. Стоит отметить, что в последние годы актуальной проблемой являются распространение среди пневмококков штаммов со сниженной чувствительностью к b-лактамным антибиотикам и рост устойчивости к макролидам [10, 11]. Как показывает отечественное многоцентровое исследование ЦЕРБЕРУС, уровень устойчивости пневмококков к пенициллину, цефалоспоринам III поколения и эритромицину в 2011-2012 гг. составил 3,8, 2,8, и 15,4% соответственно, и такая негативная тенденция будет усугубляться с течением времени [11]. На данный момент, согласно онлайн-платформе анализа данных резистентности к антимикробным препаратам, в России частота выявления штаммов пневмококка, резистентных к амоксициллину (учитывая штаммы с промежуточной резистентностью), составляет 5,6% [12]. Частота выявления нечувствительных штаммов H. influenzae к амоксициллину/клавуланату - 1,2% [10]. В настоящее время амоксициллин/клавуланат является наиболее широко применяемым антибиотиком при инфекциях дыхательных путей, и существует целый ряд клинических ситуаций, требующих его приоритетного назначения. Внебольничная пневмония Амоксициллину/клавуланату отведено значительное место в современных схемах антибиотикотерапии ВП у взрослых [13-16]. Последние рекомендации по лечению ВП позиционируют аминопенициллины как препараты первого ряда при лечении данного заболевания. Например, эксперты Всемирной организации здравоохранения с целью минимизирования распространения антибиотикорезистентности, а также принимая во внимание эффективность, безопасность и доступность аминопенициллинов, предлагают использовать амоксициллин, амоксициллин/клавуланат в качестве препаратов выбора (ключевых препаратов) для эмпирической терапии нетяжелой ВП [17]. Рекомендации, действующие во Франции, также отдают приоритет аминопенциллинам, актуализируя применение амоксициллина/клавуланата у больных ВП с коморбидной патологией [18]. Наиболее востребованной ситуацией, оправдывающей назначение «защищенных» аминопенициллинов, служит предполагаемое участие в этиологии заболевания возбудителей, способных к продукции b-лактамаз. Если речь идет о нетяжелой ВП, то роль в этиологической структуре заболевания H. influenzae, S. aureus и грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae, в том числе штаммов, продуцирующих b-лактамазы, возрастает у пациентов старших возрастных групп (старше 60 лет), которые получали в последние 3 мес антимикробные препараты и/или при наличии сопутствующих заболеваний (хронический бронхит - ХБ/хроническая обструктивная болезнь легких - ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, заболевания печени, дистрофия) [19]. Именно у такого рода больных препаратами выбора являются «ингибиторозащищенные» аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат) для перорального применения (табл. 1). Стоит отметить, что в последние годы на страницах целого ряда международных рекомендаций по лечению больных ВП обсуждается целесообразность повышения дозировки амоксициллина. Так, у пациентов, имеющих факторы риска инфицирования лекарственно устойчивым S. pneumoniae1, предпочтительнее высокие дозы амоксициллина, например по 3 г/сут, или амоксициллин/клавуланат по 2 г 2 раза в день [14, 20]. Вероятно, подобного рода рекомендации будут востребованы и в российской клинической практике. Парентеральное применение «защищенных» аминопенициллинов наряду с цефалоспоринами III поколения, бензилпенициллином и ампициллином рекомендовано у пациентов со среднетяжелым течением ВП, госпитализированных в отделения общего профиля (терапевтическое, пульмонологическое); табл. 2 [13]. При стабилизации состояния больного возможен переход на таблетированные формы препарата (ступенчатая терапия). В этом отношении применение амоксициллина/клавуланата является наиболее оптимальным вариантом (наличие двух лекарственных форм), обеспечивающим необходимую преемственность лечения. Для лечения пациентов с тяжелой ВП, требующих госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии, также рекомендованы «ингибиторозащищенные» пенициллины внутривенно (амоксициллин/клавуланат) или цефалоспорины III поколения внутривенно в обязательной комбинации с макролидами для внутривенного введения (кларитромицин и азитромицин); табл. 3 [10]. При этом в национальных рекомендациях подчеркивается, что при развитии ВП у пациентов с гриппом наиболее предпочтительны «ингибиторозащищенные» аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат), цефтаролин, цефепим в силу их более высокой антистафилококковой активности. Обострение ХБ/ХОБЛ Классическими признаками, характеризующими обострение ХБ/ХОБЛ, являются следующие: появление или усиление одышки; увеличение объема отделяемой мокроты и усиление гнойности мокроты [21]. Наличие всех трех указанных критериев описывается как 1-й тип, двух из них - 2-й, одного - 3-й тип обострения заболевания. Очевидно, назначение антибактериальных препаратов оправданно у пациентов с 1-м типом обострения ХБ/ХОБЛ, так как в данном случае наиболее вероятна инфекционная природа обострения. Кроме того, показаниями к назначению антимикробной терапии являются 2-й тип обострения ХБ/ХОБЛ (при наличии гнойной мокроты), а также тяжелое обострение заболевания, требующее госпитализации. Кроме того, согласно ряду отечественных и зарубежных авторов, повышение уровня С-реактивного белка более 30 мг/л при обострении ХБ/ХОБЛ является чувствительным признаком бактериальной инфекции и требует назначения антибиотика [15, 22, 23]. В одном из недавно проведенных исследований было показано, что в группе с инфекционным обострением ХОБЛ повышение С-реактивного белка составило 73,81±18,27, а в группе с неинфекционным обострением заболевания, не требующим приема антибиотика, - 7,91±3,01 мг/л [24]. При выборе антибактериального препарата следует руководствоваться подходом, основанным на рубрификации пациентов, переносящих инфекционное обострение заболевания, на группы, которые различаются между собой по этиологической структуре и тактике антимикробной терапии (см. табл. 3) [25]. Так, следует выделять больных с наличием факторов риска выявления микроорганизмов, обладающих механизмами резистентности2, и без таковых, кроме того, отдельную группу составляют пациенты с крайне тяжелым течением заболевания (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду - ОФВ1<30%), имеющие факторы риска синегнойной инфекции. Антибиотиками выбора у пациентов без факторов риска являются амоксициллин, «современные» макролиды (азитромицин, кларитромицин), цефуроксим аксетил, цефиксим (табл. 4). У больных с обострением ХБ/ХОБЛ при наличии факторов риска (возраст 65 лет и старше, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, частые обострения 2 в год и более), а также у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ (ОФВ1<50% от должного) рекомендуется применение «ингибиторозащищенных» аминопенициллинов (амоксициллин/клавуланат) или «респираторных» фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин). У пациентов, имеющих предикторы инфекции P. aeruginosa: частые курсы антибиотиков (более 4 за последний год), ОФВ1<30%, выделение P. aeruginosa в предыдущие обострения, частые курсы системных ГКС (более 10 мг п

About the authors

A. A Zaitsev

N.N.Burdenko Main Military Clinical Hospital of the Ministry of Defence of the Russian Federation

Email: a-zaicev@yandex.ru
105229, Russian Federation, Moscow, Gospital'naia pl., d. 3

References

Supplementary files