Tension type headache diagnosis and treatment in general practitioner outpatient practice

Full Text

Определение и эпидемиология Головная боль напряжения (ГБН) наряду с мигренью и пучковой (кластерной) головной болью (ГБ) относится к первичным (доброкачественным) цефалгиям, которые не связаны с органическим поражением головного мозга, мозговых сосудов и других структур головы и шеи. По данным эпидемиологических исследований ГБН является не только самой распространенной формой ГБ, но и самым частым неврологическим заболеванием в мире [1, 2]. Распространенность ГБН в течение жизни составляет 78%. По данным популяционного исследования, проведенного в 2009-2011 гг. с помощью подворного опроса в 35 городах и 9 сельских районах России, распространенность ГБН за 1 год составила 30,8% [3]. ГБН может возникать в любом возрасте, но средний возраст ее дебюта составляет 25-30 лет; женщины страдают несколько чаще, чем мужчины. В отличие от мигрени, ГБН не имеет генетической предрасположенности. Этиология и патогенез Хотя изначально ГБН рассматривалась как преимущественно психогенное расстройство, исследования, проведенные в последние годы, подтвердили ее нейробиологиче-скую природу [4-7]. В происхождении ГБН принимают участие как периферические, так и центральные ноцицептивные (болевые) механизмы; среди последних - сенситизация (повышенная чувствительность) нейронов тройничного нерва, снижение болевых порогов и активности противоболевой системы, в частности недостаточность механизмов ствола мозга, тормозящих проведение боли [5, 6]. Периферические механизмы связаны с формированием дисфункции мышц головы и шеи. У большинства пациентов боль при ГБН связана с болезненным напряжением перикрани-альных мышц (мышечный спазм, или мышечно-тонический синдром). При эпизодической ГБН (ЭГБН) большее значение имеют периферические факторы, при хронической (ХГБН) - центральные, связанные с формированием повышенной чувствительности болевых структур (сенси-тизацией). В основе формирования мышечно-тонического синдрома лежит механизм «порочного круга», когда повторяющееся напряжение мышцы, возникающее в ответ на эмоциональный стресс или длительное пребывание в вынужденной позе, приводит к ее рефлекторному напряжению. В результате повышается возбудимость болевых нейронов в струк- Таблица 1. Классификация ГБН (МКГБ-3, 2018) Рис. 1. Клиническое интервью для выявления ГБН. 2.1. Нечастая ЭГБН (менее 1 дня с ГБ в месяц) 2.1.1. Нечастая ЭГБН, сочетающаяся с напряжением (болезненностью) перикраниальных мышц 2.1.2. Нечастая ЭГБН, не сочетающаяся с напряжением пери-краниальных мышц 2.2. Частая ЭГБН (от 1 до 14 дней с ГБ в месяц) 2.2.1. Частая ЭГБН, сочетающаяся с напряжением перикрани-альных мышц 2.2.2. Частая ЭГБН, не сочетающаяся с напряжением перикра-ниальных мышц 2.3. ХГБН (15 и более дней с ГБ в месяц) 2.3.1. ХГБН, сочетающаяся с напряжением перикраниальных мышц 2.3.2. ХГБН, не сочетающаяся с напряжением перикраниальных мышц 2.4. Возможная ГБН • Возраст начала ГБ • Что предшествовало ГБ • Черты ГБ: характер, сила сопутствующие симптомы Любой Стресс (острый, хронический) Диффузная, «каска», «обруч», сжимающая вокруг головы, 2-7 баллов (ВАШ), может быть тошнота, анорексия, нет пульсации • Наследственность Нет • Облегчающие факторы Релаксация, массаж, отдых Таблица 2. Диагностические критерии ГБН (МКГБ-3, 2018) • ГБ длительностью от 30 мин до 7 дней • Как минимум два из следующих признаков: - двухсторонняя локализация боли - давящий (сжимающий) непульсирующий характер - легкая или умеренная интенсивность - боль не усиливается при обычной физической активности • Оба из следующих признаков: - отсутствует тошнота или рвота (возможно отсутствие аппетита) - только один из симптомов: фото- или фонофобия турах центральной нервной системы [4, 7]. Длительное тоническое напряжение ухудшает кровоснабжение мышечной ткани, приводит к гипоксии мышцы и выделению медиаторов воспаления, которые повышают чувствительность болевых рецепторов мышц к боли; с течением времени формируется их сенситизация, что лежит в основе учащения болевых эпизодов [6, 8]. Длительный стресс и возникающие на его фоне тревога и снижение настроения (депрессия) облегчают болевую трансмиссию, способствуя тем самым трансформации ЭГБН в хроническую форму. Классификация и диагностические критерии В соответствии с последней версией Международной классификации расстройств, сопровождающихся головной болью (Международная классификация головной боли 3-го пересмотра - МКГБ-3, 2018), ГБН подразделяется на эпизодическую, возникающую не более 15 дней в течение 1 мес, и хроническую, при которой число дней с ГБ составляет 15 и более в месяц [9]. Наибольшее распространение имеет ЭГБН, которая не требует лечения; 2-3% пациентов имеют хроническую форму, которая существенно нарушает качество жизни и требует профилактического (курсового) лечения. Именно эти пациенты чаще всего обращаются к терапевтам и неврологам. В зависимости от наличия или отсутствия мышечной дисфункции различают ГБН «с напряжением» и «без напряжения мышц головы и шеи». При невыполнении одного или более диагностических критериев может быть выставлен диагноз «возможная ГБН» (табл. 1) [9]. Триггеры, факторы риска и хронизации К провокаторам ГБН относят эмоциональный стресс (острый или хронический) и позное напряжение (длительное пребывание головы и шеи в вынужденной/неудобной позе) [6, 8, 10]. Острый непродолжительный стресс является предпосылкой для развития однократных редких эпизодов ГБН, что характерно для эпизодической формы (например, возникновение приступа ГБН после сдачи экзамена, короткой ссоры в семье, ответственного выступления на публике). У пациентов с ХГБН при активном расспросе, как правило, удается выявить тяжелый длительный (хронический) стресс: серьезное соматическое заболевание самого пациента или ближайшего родственника, многолетний конфликт в семье или на работе, увольнение, финансовые трудности, Стресс, позное напряжение (голова и шея) • Триггеры Выполняются критерии ГБН Диагноз ГБН длительная судебная тяжба и т.д. Основными факторами риска развития ГБН являются снижение способности пациента к релаксации (вплоть до полной неспособности к психологическому и мышечному расслаблению), «плохое состояние здоровья» по самооценке пациента и недостаточный ночной сон (недосыпание) [6, 8]. К факторам риска учащения (хронизации) болевых эпизодов ГБН относятся напряжение мышц головы и шеи, психические нарушения (в первую очередь депрессия, тревожные и соматоформные расстройства), а также лекарственный абу-зус - ЛА (избыточное применение обезболивающих препаратов для купирования эпизодов ГБ) [8, 11, 12]. Клинические проявления и диагностические критерии ГБН ГБН проявляется болевыми эпизодами продолжительностью от 30 мин до нескольких суток; при хронической форме пациенты испытывают ГБ каждый день в течение нескольких часов или на протяжении всего дня. Боль имеет диффузный двусторонний характер, локализуется в области лба, висков, темени, затылка или всей головы. Боль имеет слабую или умеренную интенсивность (не более 6-7 баллов по 10-балльной визуальной аналоговой шкале - ВАШ), часто описывается пациентами как сжимающая по типу «обруча» или «каски» или как «давление на глаза». В отличие от мигренозной цефалгии, боль при ГБН не имеет пульсирующего характера и не усиливается при физической нагрузке. Напротив, легкая гимнастика, фитнес, прогулка могут ее облегчить. ГБ может ослабевать или полностью исчезать при отвлечении внимания, положительных эмоциях и в периоды релаксации (отдых, хобби, приятное общение, прием алкоголя), а при возобновлении эмоциональных нагрузок и/или мышечного/позного напряжения - возвращаться вновь. Сопровождающие симптомы в целом для ГБН не характерны, однако возможна легкая тошнота, иногда потеря аппетита; в отличие от мигрени рвоты не бывает, а фотофобия и фонофобия никогда не развиваются одновременно - может отмечаться только один из этих симптомов в легкой степени. Кроме того, пациенты с мигренью часто имеют наследственный анамнез (старшие родственники или дети также имеют мигренозные приступы) и отличные от ГБН триггеры ГБ (менструация, духота, голод, алкоголь, избыточный сон, яркий свет). Установление диагноза ГБН осуществляется в соответствии с диагностическими критериями, которые приведены в табл. 2 [8-10]. Рис. 2. Этапы диагностики ГБ. Исключить симптоматическую природу ГБ (задать вопросы о «сигналах опасности») i Выявить критерии первичной ГБ (краткое клиническое интервью) I Правильно сформулировать диагноз (трудного пациента перенаправить к неврологу/цефалгологу) Для быстрого выявления ГБН на амбулаторном приеме терапевт может использовать краткое клиническое интервью, пример которого с вопросами врача и ответами пациента приведен на рис. 1 [8, 13]. Объективный осмотр. Поскольку в задачи врача общей практики (ВОП) не входит неврологический осмотр, в полной мере оценить неврологический статус пациента не представляется возможным. Однако у подавляющего числа пациентов с первичными цефалгиями при объективном осмотре не обнаруживается никаких органических нарушений [8, 10, 13]. Во время беседы могут выявляться признаки повышенной тревожности, гипервентиляции (глубокие вдохи), внутреннее напряжение пациента (снижение способности релаксации). В связи с частыми жалобами пациентов с ГБН на напряжение и болезненность мышц шеи и затылка целесообразно проведение пальпации перикраниальных мышц (1-2 мин) [4, 7]. Пальпацию следует проводить мелкими вращательными движениями вторым и третьим пальцами при надавливании в области височных, жевательных, трапециевидных (зона «вешалки для пальто»), а также задней группы мышц шеи. При наличии выраженной болезненности в 2 или более мышечных группах можно констатировать наличие мышечного напряжения (так называемый «шейный мышечно-тонический синдром»). При выявлении повышенной чувствительности (болезненности) мышц головы и шеи следует поставить диагноз «ЭГБН/ХГБН с напряжением, перикраниальных мышц». Диагностический алгоритм: этапы диагностики и тактика врача-терапевта Диагностика ГБН, мигрени и других первичных цефалгий является клинической, т.е. основывается на анализе жалоб, данных анамнеза и нормальных данных неврологического осмотра и осуществляется в соответствии с диагностическими критериями МКГБ-3 бета [8-10]. Дополнительные исследования не имеют диагностической ценности, поскольку не обнаруживают специфических для мигрени и ГБН изменений. Этапы диагностики представлены на рис. 2. В соответствии с Резолюцией совета экспертов, принятой 1 марта 2020 г., диагностический алгоритм ведения пациентов с жалобой на ГБ для врачей первичного звена имеет 3 ступени [14]: • Шаг 1. Обязательные вопросы пациенту с жалобой на ГБ с целью исключить вторичную (симптоматическую) природу цефалгии. При выявлении одного или более «сигналов опасности» следует перенаправить пациента к неврологу или цефалгологу для проведения дальнейшего обследования и наблюдения (рис. 3). • Шаг 2. Выявление типа первичной ГБ согласно диагностическим критериям МКГБ-3 и перенаправление к неврологу или специалисту по диагностике и лечению ГБ (це-фалгологу) в случае выявления мигрени, ХГБН или кластерной (пучковой) ГБ (см. рис. 3, б, 4). • Шаг 3. Выбор лекарственного средства для купирования приступа ГБ при эпизодических формах мигрени и ГБН (см. рис. 3): - Шаг 1. Для исключения симптоматической ГБ необходимо удостовериться, что у пациента нет «сигналов опасности» - симптомов и признаков, указывающих на на-Рис. 3. Шаг 1: а - вопросы пациенту с ГБ для выявления «сигналов опасности» - признаков возможной симптоматической ГБ; б - алгоритм действий врача первичного звена. а 1. Острое/внезапное начало/впервые возникшая ГБ 2. Начало ГБ у пациента старше 50 лет 3. Нарастание интенсивности и/или частоты ГБ 4. ГБ сопровождается зрительными и/или чувствительными и/или двигательными нарушениями 5. Ночная ГБ 6. Усиление ГБ при кашле, натуживании, чиханье, в вертикальном положении 7. Лихорадка, сыпь, миалгия/артралгия, увеличенное СОЭ и другие признаки системного заболевания 8. ГБ при иммунодефицитных состояниях, онкологических заболеваниях, беременности Необходимы дальнейшее обследование и консультации специалистов Перенаправить к невро-логу/цефалгологу Первичная ГБ (ГБН, мигрень, кластерная ГБ и др.) 1 Шаг 2 личие другого заболевания, которое может быть причиной ГБ (см. рис. 3, а). При обнаружении хотя бы одного тревожного симптома есть вероятность, что ГБ может быть связана с другим заболеванием. В этом случае терапевт должен перенаправить пациента к неврологу/цефалгологу для дальнейшего обследования и исключения патологии головного мозга, мозговых сосудов или других структур головы и шеи (см. рис. 3, б) [8, 10, 14]. - Шаг 2. Отсутствие тревожных симптомов указывает на то, что у пациента имеется первичная (доброкачественная) ГБ. Чаще всего на приеме ВОП и невролога встречаются ГБН и мигрень, реже - пучковая (кластерная) ГБ и некоторые другие формы (ГБ, связанная с физической, сексуальной активностью, длительным кашлем, холодом и др.). Выше были приведены диагностические критерии и пример краткого информативного интервью для выявления ГБН (см. табл. 2, рис. 1). Для установления формы ГБН (эпизодическая или хроническая) следует задать пациенту вопрос: «Сколько дней в месяц вы испытываете такую ГБ?». При эпизодической форме ГБН число дней с ГБ не превышает 14 в месяц. Таким пациентам терапевт должен рекомендовать эффективные препараты для купирования болевых эпизодов (см. раздел «Лечение»). Если ГБ с характеристиками ГБН беспокоит пациента 15 и более дней в месяц (даже если ГБ присутствует не весь день, а, например, 2-3 ч/сут), следует установить диагноз ХГБН (см. рис. 4, а). В связи с тем, что у большинства таких пациентов имеются психические нарушения (депрессия, тревога, панические атаки), нарушение сна и злоупотребление обезболивающими препаратами (ЛА), они должны быть перенаправлены к неврологу или цефалгологу [10, 14]. Как уже отмечалось, помимо ГБН на амбулаторном приеме терапевта могут быть выявлены и другие первичные Рис. 4. Шаг 2, тактика ВОП: а - при выявлении ГБН, б - при выявлении мигрени или кластерной ГБ. а Выявлены другие первичные ГБ б • Очень сильная боль • Глаз - висок, одна сторона • Приступ 30-60 мин • На стороне ГБ: покраснение глаза, слезотечение, ринорея • Беспокойство во время приступа • Ночные приступы Кластерная (пучковая) ГБ Хроническая мигрень (г15 дней с ГБ в месяц), пучковая ГБ - перенаправить к неврологу и цефалгологу цефалгии, чаще мигрень, существенно реже - пучковая (кластерная) ГБ (шаг 2). На рис. 4, б приведены основные клинические проявления этих форм. Пациентам с мигренью для купирования приступов наряду с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) следует рекомендовать специфические препараты - триптаны (сума-, золми- и элетриптан). Пациентов с пучковой ГБ и хронической мигренью (число дней с ГБ 15 и более в месяц) следует перенаправить к неврологу/цефалгологу [8, 10, 14]. ЛА: роль ВОП. Пациенты с ГБН и мигренью нередко злоупотребляют обезболивающими препаратами; в этом случае можно говорить о наличии ЛА. При значительном злоупотреблении возможно формирование лекарственно-индуцированной ГБ (ЛИГБ), или абузусной ГБ [8, 12-14]. Основным критерием диагностики ЛА/ЛИГБ является «число дней с приемом любых обезболивающих в месяц» [9]. О наличии ЛА можно говорить уже в том случае, если пациент принимает обезболивающие препараты 10 и более дней в месяц (3-4 дня Рис. 5. Показания к дополнительным исследованиям у пациентов с жалобой на ГБ. 1. Подозрение на симптоматический/вторичный характер ГБ = сомнения в диагнозе первичной ГБ а) нетипичные жалобы или течение ГБ б) наличие одного или более «сигналов опасности» 2. Требование пациента или его родственников РОИГБ, 2012 в неделю). ЛА/ЛИГБ может развиваться при избыточном применении любых средств для купирования ГБ: простых (НПВП), комбинированных анальгетиков, триптанов. Основную группу риска по развитию ЛИГБ составляют пациенты с частотой эпизодов ГБН 8 и более в месяц [8, 13, 15]. Самым высоким потенциалом учащать болевые эпизоды у пациентов с ГБН и мигренью и вызывать зависимость обладают комбинированные анальгетики, содержащие опиоид кодеин и фенобарбитал. В связи с этим пациентам с частыми эпизодами мигрени и ГБН (8 и более дней с ГБ в месяц) терапевт не должен выписывать рецепт на опиоидные анальгетики, даже если пациент настаивает на этом! Регулярный прием этих препаратов уже через несколько месяцев приведет к существенному учащению ГБ (вплоть до формирования хронической формы мигрени или ГБН) и к наркотической зависимости. ЛИГБ характеризуется возникновением ГБ в течение 15 и более дней в месяц на протяжении более 3 мес. Клиническая картина ЛИГБ напоминает ГБН и проявляется почти ежедневными тупыми болями во всей голове давящего или сжимающего характера незначительной или умеренной интенсивности. В отличие от ГБН наибольшая сила боли отмечается, как правило, в утренние часы, нередко ГБ пробуждает пациентов в конце ночи, вынуждая принимать обезболивающий препарат. Типичны жалобы на ощущение усталости, дурноты, снижение работоспособности, трудности концентрации внимания, нарушения сна; из-за страха усиления ГБ многие пациенты принимают анальгетики «впрок» (на стадии слабой боли). Являясь одним из основных факторов хронизации первичных цефалгий, ЛА не только способствует увеличению числа болевых эпизодов вплоть до развития ХГБН и хронической мигрени, но и существенно снижает эффективность профилактической терапии [5, 6, 8]. Поскольку ЛА имеет большое значение для дальнейшего течения заболевания и перспектив лечения, роль ВОП в выявлении ЛА огромна. Что может в связи с этим сделать терапевт? Первое - задать пациенту с частыми эпизодами ГБ (8 и более дней с ГБ в месяц) вопрос: «Сколько дней в неделю/в месяц вы принимаете обезболивающие препараты?». Если полученная цифра превышает 10 дней в месяц, можно констатировать наличие ЛА. Второе: коротко разъяснить пациенту пагубную роль ЛА в учащении ГБ. Третье: настойчиво Таблица 3. Лекарственные средства для купирования приступа ГБН Международное непатентованное наименование Разовая доза, мг Уровень доказательности Ибупрофен 200-800 А Кетопрофен 25 А Ацетилсалициловая кислота 500-1000 А Напроксен 375-500 А Диклофенак 12,5-100 А Парацетамол 1000 А Кофеин в составе комбинированных анальгетиков 65-200 B рекомендовать хотя бы частичную отмену «виновных» анальгетиков. Четвертое: пациентов с тенденцией к ЛА и подозрением на ЛИГБ - перенаправить к неврологу/цефал-гологу. Преодоление ЛА - важнейшее условие предотвращения хронизации ГБ и эффективности дальнейшей профилактической терапии ГБН и мигрени. Показания к дополнительным исследованиям Если после исключения «сигналов опасности» и клинического интервью терапевт видит у пациента типичную клиническую картину ГБН, следует сразу выставить диагноз ЭГБН или ХГБН. Дополнительные инструментальные и лабораторные исследования не показаны и неинформативны, поскольку при мигрени и ГБН специфические изменения при них не выявляются [14, 16-18]. Те отклонения, которые могут обнаруживаться на компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, МРТ или рентгенографии шейного отдела позвоночника (ШОП), ультразвуковой допплерографии/дуплексном сканировании сосудов головы и шеи, электроэнцефалографии и др., как правило, имеют неспецифический характер (т.е. часто обнаруживаются и у пациентов без жалобы на ГБ), не указывают на причину боли и форму ГБ. Параклинические исследования следует назначать только при подозрении на симптоматический характер ГБ (т.е. если врач сомневается в диагнозе ГБН или мигрени - нетипичная клиническая картина - или есть хотя бы один «сигнал опасности»); рис. 5 [8, 10, 14, 16-18]. Распространенные ошибки диагностики ГБ. Первая ошибка, приводящая затем к ошибочной трактовке причины ГБ, - избыточное направление пациентов с жалобой на ГБ на дополнительные исследования и неправильная трактовка выявленных изменений [8, 16, 17]. Например, снижение скорости кровотока в бассейне каротидных, вертебральных артерий и нарушение венозного оттока при проведении ультразвуковой допплерографии сосудов головы и шеи часто трактуются как признаки дисциркуляторной энцефалопатии (хронической ишемии головного мозга), а расширение субарахноидальных пространств на МРТ головного мозга - как гипертензионно-гидроцефаль-ный синдром. На основании этой неверной трактовки пациентам с ГБ в Российской Федерации часто устанавливаются неправильные диагнозы, указывающие на ложную «органическую» природу ГБ. Поскольку инструментальные методы исследования не входят в Европейские и Американские рекомендации по диагностике ГБ, частота ложной диагностики ГБ в мире существенно ниже [8, 10, 16-18]. Хотя в клинические рекомендации Минздрава России по диагностике и лечению ГБН и мигрени, впервые разработанные Российским обществом по изучению головной боли (РОИГБ) в 2016 г., параклинические исследования также не включены, в РФ направление пациентов на дополнительные исследования до сих пор широко практикуется как неврологами, так и терапевтами [8, 12, 13, 16]. Цепь диагностических ошибок и наиболее распространенные ложные диагнозы - «маски» мигрени и ГБН - приведены на рис. 6. Ошибочные диагнозы приводят к выбору неправильной тактики лечения: вместо препаратов, обладающих эффективностью в профилактике ГБН и мигрени, часто назначаются сосудорасширяющие, ноотропные препараты, витамины и нейропротекторы, не имеющие доказательной базы в лечении первичных цефалгий. Так, доказанной эффективностью в профилактике ГБН обладают только антидепрессанты; при мигрени - b-адреноблокаторы, антидепрессанты, антиконвульсанты, сартаны, ботулинический токсин типа А, а не «вазоактивные» и ноотропные средства. Неадекватное лечение, которое в течение многих лет получают пациенты с ГБН и мигренью, не только не улучшает течение ГБ, но способствует развитию ЛА и хронизации этих форм ГБ [8, 13, 15, 16]. ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА КЕГОНАЛ® АКТИВ. Регистрационный номер:. Торговое наименование препарата: Кетонал® А™. Международное непатентованное наименование: кетопрофен. Лекарственная форма: гранулы для приготовления раствора для приема внутрь. СОСТАВ. Один пакетик (1 г) содержит: действующее вещество: кетопрофена лизиновая соль - 40,0 мг (эквивалентно 25,0 мг кетопрофена); вспомогательные вещества: маннитол - 911,0 мг, повидон (К 30) - 20,0 мг, ароматизатор мятный -10,0 мг, натрия хлорид -10,0 мг, натрия сахаринат - 7,5 мг, кремния диоксид коллоидный -1,5 мг. ОПИСАНИЕ. Однородные гранулы белого или желтоватого цвета с характерным запахом мяты. Восстановленный раствор: бесцветный, слегка опалесцирующий раствор с характерным запахом мяты. ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП). Код ATX: М01АЕ03. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА. ФАРМАКОДИНАМИКА. Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Ингибируя циклооксигеназу I и II типа, угнетает синтез простагландинов. Обладает антибрадикининовой активностью, стабилизирует лизосомальные мембраны и задерживает высвобождение из них ферментов, способствующих разрушению тканей при хроническом воспалении. Снижает выделение цитокинов, тормозит активность нейтрофилов. Уменьшает утреннюю скованность и припухлость суставов, увеличивает объем движений. Кетопрофена лизиновая соль, в отличие от кетопрофена, является быстрорастворимой молекулой с нейтральным pH и почти не вызывает раздражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). ФАРМАКОКИНЕТИКА. ВСАСЫВАНИЕ. Кетопрофен при приеме внутрь быстро и достаточно полно всасывается из ЖКТ, его биодоступность составляет около 80 %. Максимальная концентрация в плазме крови при приеме внутрь отмечается через 0,5-2 ч и прямо зависит от принятой дозы. Равновесная концентрация кетопрофена достигается через 24 ч после начала его регулярного приема. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ. До 99 % адсорбировавшегося кетопрофена связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином. Объем распределения - 0,1-0,2 л/кг. Легко проходит через гистогематические барьеры и распределяется в тканях и органах. Кетопрофен хорошо проникает в синовиальную жидкость и соединительные ткани. Хотя концентрация кетопрофена в синовиальной жидкое™ несколько ниже, чем в плазме крови, она более стабильна (сохраняется до 30 чГ. МЕТАБОЛИЗМ. Кетопрофен в основном метаболизируется в печени, где он подвергается глюкуронидации с образованием сложных эфиров с глюкуроновой кислотой. ВЫВЕДЕНИЕ. Метаболиты выводятся почками. Препарат не кумулируется. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ. Воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата: ревматоидный артрит; серонегативные артриты: анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), псориатическии артрит, реактивный артрит (болезнь Рейтера); подагра, псевдоподагра; остеоартроз; тендинит, бурсит, миалгия, невралгия, радикулит. Болевой синдром, в том числе слабый, умеренный и выраженный: головная боль; зубная боль; посправматический и послеоперационный болевой синдром; болевой синдром при онкологических заболеваниях; альгодисменорея. Детям (старше 6 лет): кратковременное симптоматическое лечение воспалительных процессов, сопровождающихся болевым синдромом в сочетании с жаром или без него при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, отите. Препарат предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Гиперчувствительность к действующему веществу и другим компонентам препарата, а также к другим НПВП; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в том числе в анамнезе); эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения; активное желудочно-кишечное, цереброваскулярное или иное кровотечение; воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) в стадии обострения; гемофилия и другие нарушения свертываемости крови; декомпенсированная сердечная недостаточность; период после проведения аортокоронарного шунтарования; тяжелая печеночная недостаточность или активное заболевание печени; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек; подтвержденная гиперкалиемия; детский возраст (до 6 лет); беременность (III триместр) и период грудного вскармливания. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона, заболевания печени (в анамнезе), печеночная порфирия, хроническая почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин), хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, значительное снижение объема циркулирующей крови (в том числе после хирургического вмешательства), пожилые пациенты (в том числе получающие диуретики, ослабленные пациенты и с низкой массой тела), бронхиальная астма, одновременный прием глюкокортикостероидов (в том числе преднизолона), антикоагулянтов (в том числе варфарина), антиагрегантов (в том числе ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в том числе циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина), ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, курение, наличие инфекции Helicobacter pylori, длительное применение НПВП, туберкулез, выраженный остеопороз, алкоголизм, тяжелые соматические заболевания, беременность (I, II триместр). ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ. В третьем триместре беременности применение кетопрофена противопоказано. В первом и во втором триместрах беременности назначение препарата возможно только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Препарат не следует применять во время грудного вскармливания. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ. Взрослым: Содержимое двух пакетиков растворить в половине стакана питьевой воды и принимать внутрь до 3-х раз в день во время еды. Пожилым пациентам дозу устанавливает врач, желательно уменьшение дозировки в 2 раза. Детям (от 6 до 14 лет): Содержимое одного пакетика растворить в половине стакана питьевой воды и принимать внутрь до 3-х раз в день во время еды. Детям (от 14 до 18 лет): Дозировки препарата соответствуют таковым у взрослых. Для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта следует использовать минимальную эффективную дозу максимально возможным коротким курсом. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту возникновения явлений нельзя определить на основании имеющихся данных). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко: геморрагическая анемия; частота неизвестна: тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, нарушение функции костного мозга, лейкоцитопения, лейкоцитоз, воспаление лимфатических сосудов, васкулит. Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна: анафилактические реакции (включая анафилактический шок). Нарушения со стороны нервной системы и органов чувств: нечасто: головная боль, головокружение, сонливость; редко: парестезии, нечеткость зрения, шум в ушах; частота неизвестна: судороги, дисгевзия, изменения настроения, раздражительность, бессонница. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна: сердечная недостаточность, тахикардия, учащенное сердцебиение, гипертензия, гипотензия, вазодилатация. Нарушения со стороны дыхательной системы: редко: бронхиальная астма; частота неизвестна: бронхоспазм (особенно у пациентов с подтвержденной гиперчувствительностъю к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВП), ринит, одышка, отек и спазм гортани. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: тошнота, рвота, диспепсия, боль в области живота; нечасто: запор, диарея, вздутие живота, гастрит; редко: стоматит, язва желудка и двенадцатиперстной кишки; частота неизвестна: обострение язвенного колита и болезни Крона, желудочно-кишечное кровотечение, перфорация, изжога. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко: гепатит, повышение активное™ «печеночных» трансаминаз и повышение концентрации билирубина в сыворотке крови, вызванные нарушениями функции печени. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто: сыпь, зуд; частота неизвестна: реакции фотосенсибилизации, алопеция, крапивница, ангионевротический отек, буллезные реакции со стороны кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), эритема и экзантема, макулопапулезная сыпь, дерматит. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей частота неизвестна: острая почечная недостаточность, тубулоинтерстициальный нефрит и нефритический синдром, аномальные значения показателей функции почек. Прочее: нечасто: отеки, усталость; частота неизвестна: аллергические и анафилактоидные реакции, отек слизистой оболочки полости рта, периорбитальный отек. В случае возникновения какого-либо побочного действия следует немедленно прекратить прием препарата и обратиться к врачу. ПЕРЕДОЗИРОВКА. Были зарегистрированы случаи передозировки при приеме дозы до 2,5 г кетопрофена. В большинстве случаев симптомы ограничивались вялостью, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области. Меры при оказании помощи при передозировке: Специфический антидот неизвестен. В качестве симптоматических мер при обеспечении жизненно важных функций (стабилизация кровообращения, дыхания, устранение ацидоза) показаны препараты и процедуры, снижающие резорбцию и ускоряющие элиминацию (медицинами уголь, форсированный диурез). ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ. Сочетания, которых необходимо избегать: Кортикостероиды: повышается риск изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и желудочно-кишечного кровотечения. Антикоагулянты (парентеральный гепарин, варфарин): повышается риск кровотечения, вызванного ингибированием функции тромбоцитов и повреждением слизистой оболочки ЖКТ. НПВП могут усиливать эффекты антикоагулянтов, таких как варфарин. Антиагреганты (клопидогрел, тиклопидин) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: повышается риск кровотечения, вызванного ингибированием агрегации тромбоцитов и повреждением слизистой оболочки ЖКТ. Пациенты должны находиться под наблюдением, если совместного применения нельзя избежать. Другие НПВП, включая высокие дозы салицилатов (>3 г/день): сопутствующий прием нескольких НПВП может повышать риск изъязвления слизистой оболочки ЖКГ и желудочно-кишечного кровотечения, что обусловлено синергическим эффектом. Литий: НПВП повышают плазменный уровень лития (снижается экскреция лития в почках), который может достичь токсичного уровня. Данный параметр необходимо контролировать в начале лечения, при регуляции дозы и после прекращения лечения кетопрофеном. Метотрексат в высоких дозах (более 15 мг в неделю): повышается гематотоксичность метотрексата, так как снижается его выведение почками при приеме противовоспалительных препаратов. При совместном применении с метотрексатом в низких дозах (менее 15 мг в неделю) необходимо проводить общий анализ крови один раз в неделю на протяжении первых нескольких недель лечения. Обязательно проведение более частного мониторирования клинического состояния пациента при наличии даже незначительного ухудшения функции почек, а также у пожилых пациентов. Гидантоин и сульфамиды: токсичные эффекты данных веществ могут есться. Сочетания, которые требуют мер предосторожности: Диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина П могут снижать их эффективность. У пациентов с нарушением функции почек (например, пациенты с обезвоживанием или пожилые пациенты) сопутствующий прием ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II с препаратами, ингибирующими систему циклооксигеназы, может вызвать дополнительные нарушения функции почек, в том числе острую почечную недостаточность, обычно обратимую. Пациенты должны быть достаточно гидратированы до начала сопутствующей терапии, после начала терапии необходимо проводить мониторинг функции почек. Пентоксифиллин: повышается риск кровотечений. Обязательно проводить более частое мониторирование клинического состояния пациента и контролировать время свертывания крови. Зидовудин: повышается риск токсичности в отношении эритроцитов посредством влияния на ретикулоциты с развитей тяжелой анемии через неделю после начала лечения НПВП. Необходимо проводить общий анализ крови и контролировать количество ретикулоцитов 1-2 раза в неделю после начала лечения НПВП. Сульфонилмочевина: НПВП могут усиливать гипогликемический эффект сульфонилмочевины, уменьшая ее связь с белками плазмы. Сочетания, которые необходимо принимать во внимание: Бета-адреноблокаторы: НПВП могут снижать гипотензивный эффект бета-адреноблокаторов из-за ингибирования синтеза простагландинов. Циклоспорин и такролимус: НПВП могут увеличивать нефротоксичность из-за эффектов, связанных с простагландинами почек. При совместном применении необходимо контролировать функцию почек. Тромболитики: повышается риск кровотечений. Пробенецид: концентрация кетопрофена в плазме крови может повышаться. Это повышение может быть обусловлено ингибирующим механизмом в месте почечной канальцевой секреции и глюкуроноконьюгации и требует корректировки дозы кетопрофена. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. В начале лечения необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени и почек. После 2-х недель применения препарата необходим контроль показателей функции печени (уровень трансаминаз). Применение кетопрофена пациентами с бронхиальной астмой может привести к развитию приступа бронхиальной астмы. При необходимости определения 17-кетостероидов препарат следует отменить за 48 ч до исследования. Препарат может изменять свойства тромбоцитов, однако не заменяет профилактические действия ацетилсалициловой кислоты при сердечно-сосудистых заболеваниях. Прием препарата может маскировать признаки инфекционных заболеваний. Пожилым пациентам, пациентам с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, а также пациентам, принимающим низкие дозы ацетилсалициловой кислоты или других препаратов, которые могут повышать риск реакций со стороны ЖКТ, показано совместное применение гастропротекгивных препаратов (мизопростол или ингибиторы протонной помпы). Применение препарата может отрицательно влиять на женскую фертильность и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. Применение препарата необходимо прекратить у женщин с проблемами фертильности или проходящих исследование фертильности. Препарат не влияет на низкокалорийные и контролируемые диеты и может применяться у пациентов с сахарным диабетом. Препарат не содержит глютен, поэтому может применяться у пациентов с целиакией. Препарат не содержит аспартам, поэтому может применяться у пациентов с фенилкетонурией. Кардиоваскулярные и цереброваскулярные эффекты. Пациентам с артериальной гипертензией и/или с сердечной недостаточностью средней степени тяжести, сопровождающейся задержкой жидкости и отеками (в анамнезе), связанными с приемом НПВП, необходим тщательный мониторинг и консультация врача. Клинические исследования и эпидемиологические данные указывают на то, что использование некоторых НПВП (особенно в высоких дозах в течение длительного времени) может быть связано с небольшим повышением риска артериальных тромботических явлений (например, инфаркт миокарда или инсульт). Данных для исключения вышеуказанного риска для кетопрофена лизиновой соли недостаточно. Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, установленной ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и/или цереброваскулярными заболеваниями следует применять кетопрофена лизиновую соль только после тщательного обследования. Такое же обследование должны проходить пациенты перед началом длительного лечения с факторами риска развитая кардиоваскулярных заболеваний (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение). ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ. Препарат имеет ограниченное и умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или механизмами по причине возможного появления головокружения и сонливости. Если после применения препарата отмечается сонливость, головокружение или судороги, следует избегать управления автотранспортом и механизмами, а также других видов деятельности, требующих концентрации внимания. ФОРМА ВЫПУСКА. Гранулы для приготовления раствора для приема внутрь, 40 мг. Первичная упаковка: по 1 г гранул в пакетик из комбинированного материала (бумага/алюминий/полиэтилен). Вторичная упаковка: по 12,15,18 или 30 пакетиков помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ. Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте. СРОК ГОДНОСТИ. 2 года. Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке. УСЛОВИЯ ОТПУСКА. Отпускают по рецепту. ПРОИЗВОДИТЕЛЬ. Держатель РУ: Сандоз д.д. Веровшкова 57,1000 Любляна, Словения; Произведено: Файн Фудс энд Фармасьютикалз Н.Т.М. С.ПА, Виа-Гриньяно, 43,24041 - Брембате (Бергамо), Италия. Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»: 125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3; телефон: (4Й5) 660-75-09; факс: (495) 660-75-10. МАТЕРИАЛ ПРЕДНАЗНАЧЕН ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ (ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ) РАБОТНИКОВ. RU2003809244 SANDOZ ЗАО «Сандоз», 125315, Москва, Ленинградский пр-т, д. 72, кор.З. Тел.: +7 (495) 660-75-09. www.sandoz.ru Реклама Рис. 6. Цепь ошибок диагностики ГБ В соответствии с МКГБ диагноз у пациента с основной жалобой на ГБ должен содержать форму ГБ, например: «мигрень с аурой», «пучковая (кластерная) ГБ», «мигрень без ауры, возможная ЭГБН» (при сочетании двух форм ГБ). После форм(ы) ГБ могут быть приведены актуальные сопутствующие и коморбидные нарушения, например: 1. «ЭГБН. Остеохондроз ШОП»); 2. «ХГБН. ЛА. Легкое тревожное расстройство. Хроническая ишемия головного мозга. Гипертоническая болезнь» [8, 10, 12]. На рис. 7 приведены коды Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) для наиболее распространенных форм ГБ. Лечение Лечение ГБН базируется на принципах, перечисленных в российских и международных рекомендациях, в том числе в Федеральных клинических рекомендациях по диагностике и лечению ГБН у взрослых, разработанных Всероссийским обществом неврологов (2016 г.) и в Европейских рекомендациях по лечению ГБН [11-13, 19-22]. Перед назначением лечения следует коротко разъяснить пациенту доброкачественную природу ГБН, значение стресса и перенапряжения мышц головы и шеи в провокации боли, роль депрессии, тревоги и избыточного приема анальгетиков в учащении ГБН, а также необходимость обучения психологическому и мышечному расслаблению (поведенческая терапия). Лечение ГБН включает купирование болевых эпизодов и профилактическое (курсовое) лечение. Для купирования болевых эпизодов рекомендованы НПВП, парацетамол (уровень рекомендаций А) и кофеин в составе комбинированных анальгетиков (уровень В); табл. 3 [12, 13, 18, 20, 21]. Лечение этими препаратами может применяться у пациентов с ЭГБН при частоте приступов не более 2 раз в неделю (не более 8 дней с ГБ в месяц); при большей частоте возникает риск ЛА/ЛИГБ [11-13, 19-22]. Основными средствами для лечения приступа ГБН являются простые неопиоидные анальгетики и НПВП. Наибольшей эффективностью обладают ибупрофен 400 мг и кетопрофен (Кетонал*) 25 мг. Не рекомендованы триптаны (специфические средства для купирования приступа мигрени), опиоидные анальгетики, а также комбинированные препараты, содержащие кодеин и барбитураты (в связи с высоким риском формирования зависимости и ЛА/ЛИГБ). Во избежание развития ЛИГБ число дней с приемом любых обезболивающих препаратов не должно превышать 10 дней в месяц. В целом НПВП схожи по способности купировать болевой синдром, но различаются по скорости наступления эф- Рис. 7. Распространенные диагнозы ГБ и коды МКБ-10. • Мигрень без ауры G43.0 • Мигрень с аурой G43.1 • Хроническая/осложненная мигрень G43.3 • ГБН G44.2 • Кластерная/гистаминовая ГБ G44.0 • Абузусная ГБ/ЛИГБ G44.41 менять его при разных клинических ситуациях [23, 24]. Помимо раствора для внутримышечных и внутривенных инъекций (50 мг/мл) доступны несколько пероральных форм: таблетки 100 мг, капсулы 50 мг, капсулы с модифицированным высвобождением 150 мг (Кетонал* Дуо), а также саше для приготовления раствора для приема внутрь (Кетонал* Актив). Из всех перечисленных форм самым быстрым действием отличается Кетонал* Актив (лизиновая соль кетопрофена). Добавление лизиновой соли к молекуле кетопрофена приводит к увеличению растворимости соединения, улучшает как скорость, так и объем абсорбции по сравнению с таблетированной формой [23, 24]. Начало обезболивающего эффекта начинается в течение 30 мин после приема, длится фекта, формам выпуска и профилю безопасности. Например, кетопрофен, диклофенак и парацетамол имеют лекарственные формы с модифицированным высвобождением активного вещества, в результате чего скорость наступления эффекта при их приеме выше по сравнению с обычными формами выпуска. В частности, несколько форм выпуска имеет кетопрофен (Кетонал*), что позволяет при-около 8 ч. Максимальная суточная доза препарата Кетонал* Актив составляет 6 пакетиков в сутки. За счет нейтрального рН препарат обладает минимальным воздействием на слизистую оболочку желудка, что выгодно отличает его от других НПВП, рекомендованных для купирования приступов ГБН. Кетопрофен имеет зарегистрированное показание «Головная боль», может назначаться не только взрослым, но и детям с 6 лет и включен в Европейские и Российские рекомендации по лечению ГБН [11-13, 19-22]. Эффективность и безопасность кетопрофена (Кетонала*) оценивались в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях [25-27]; также проводилась оценка препарата в рамках Кокрановского систематического обзора [28, 29]. Во всех рандомизированных контролируемых исследованиях кетопрофен превосходил по эффективности плацебо, что выражалось в достоверно большем числе пациентов с полным купированием или значительным уменьшением боли и более быстром наступлении обезболивающего эффекта. Таким образом, Кетонал* Актив может быть рекомендован как оптимальный НПВП для купирования приступа ГБ при ГБН. Профилактическая терапия показана пациентам с частой эпизодической и хронической формой ГБН и включает антидепрессанты, эффект которых обусловлен их противоболевым действием вследствие усиления активности противоболевых систем [8, 10, 12, 13, 19-21]. Препаратом первого выбора является амитриптилин, несколько меньшей эффективностью обладают кломипрамин, доксе-пин, венлафаксин и миртазапин. В большинстве случаев профилактическая терапия должна назначаться и проводиться неврологами или цефалгологами. В то же время в мире лечение нетяжелых форм частой ЭГБН с типичной клинической картиной осуществляется также терапевтами. Чаще всего применяется амитриптилин в дозе 25-50 мг/сут на протяжении 2-4 мес. Лечение начинают с небольших доз (5-10 мг/сут), затем дозу постепенно повышают до 25 мг, затем до 50 мг/сут. При наличии у пациента с ГБН тревоги, раздражительности, снижения настроения можно рекомендовать в течение 1-2 мес комбинированные растительные препараты, содержащие пассифлору, пустырник, валериану, зверобой, перечную мяту, а также гомеопатические успокаивающие средства и рецептурные препараты (гидроксизин, тиоридазин, сульпирид); при нарушениях сна помимо перечисленных средств - препараты мелатонина [8, 13, 19]. У пациентов с выраженным напряжением перикраниаль-ных мышц возможно применение на протяжении 2-8 нед миорелаксантов (тизанидин, толперизон, баклофен) [8, 12, 20-22]. Одним из самых эффективных препаратов является тизанидин (Сирдалуд*), который обладает не только миорелаксирующим, но собственным противоболевым действием. Следует учитывать также гастропротективный и седативный эффекты, последний может облегчать засыпание у таких пациентов [7, 8, 30]. Дозу и режим дозирования следует подбирать индивидуально в зависимости от потребностей пациента согласно инструкции по применению. Наряду с медикаментозной терапией пациентам с ГБН следует рекомендовать и нелекарственные методы лечения: релаксационный тренинг, когнитивно-поведенческую терапию, физиотерапию, акупунктуру, массаж воротниковой зоны, гимнастику на ШОП, фитнес, водные процедуры, санаторно-курортное лечение [8, 11, 13, 21, 31-33]. Прогноз Для хорошего прогноза течения ГБН важнейшими предпосылками являются: рекомендации по эффективному купированию болевых эпизодов, адекватная профилактическая терапия, обучение пациентов навыкам психологического и мышечного расслабления, избегание/преодоление стрессов, контроль приема обезболивающих препаратов. Эффективное лечение неосложненных форм ЭГБН может успешно осуществляться на амбулаторном этапе врачом-терапевтом. Конфликт интересов. Статья опубликована при финансовой поддержке компании «Сандоз». Conflict of interests. This article was published with financial support from Sandoz .

About the authors

Vera V. Osipova

Research Clinical Centre for Neuropsychiatry; University Headache Clinic

Email: osipova_v@mail.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files