Dermatological toxicity of acute lymphoblastic leukemia treatment by protocol ALL IC-BFM 2002

Full Text

Введение

Программы противоопухолевого лекарственного лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) в настоящее время достигли максимума своей эффективности, позволяя получить многолетнюю общую выживаемость у 90,4–91,8% пациентов [1–3]. Проводимая программная терапия сопровождается развитием как непосредственных, так и отдаленных побочных эффектов со стороны нервной, гемопоэтической, сердечно-сосудистой, пищеварительной, дыхательной, эндокринной, репродуктивной и других систем организма [4, 5]. Токсические поражения кожи и слизистых являются результатом непосредственного воздействия противоопухолевых препаратов и после завершения лечения не встречаются. С целью профилактики развития кожно-слизистой токсичности обязательны гигиена кожи, обработка полости рта растворами антисептиков, использование мягкой зубной щетки, а также проведение всего объема сопроводительного лечения, рекомендованного при проведении протокола химиотерапии: инфузионная терапия (в том числе щелочными растворами), введение фолината кальция и лекарственный мониторинг при применении метотрексата в высоких (1–5 тыс. мг/м²) дозах, введение витаминов группы В и местная терапия (дексаметазоновые капли) при применении цитарабина в высоких дозах.

Изолированная токсичность со стороны кожи и слизистых не является жизнеугрожающим состоянием, но она, как правило, сочетается с аплазией кроветворения, инфекционным синдромом, электролитно-обменными нарушениями. Стоматит и мукозит 3–4-й степени существенно ухудшают качество жизни больных при проведении лечения, затрудняют прием твердой и жидкой пищи, ведут к потере массы тела, что повышает вероятность тяжелых осложнений в ходе дальнейшей терапии.

Токсические поражения кожи описаны при использовании цитарабина, метотрексата, клофарабина. Так, сочетание клофарабина с высокодозным цитарабином, применяемое при лечении рецидивов острых лейкозов, сопровождается кожными токсическими реакциями на 3–9-й день от начала химиотерапевтического режима. Данное осложнение регистрируется у 55% больных и представлено, как правило, токсической эритемой. В случаях монотерапии клофарабином этот показатель не превышает 10% [6].

Применение высокодозного метотрексата (в дозах 1–5 тыс. мг/м²) может сопровождаться почечной дисфункцией различной степени выраженности в 2–12% случаев, что способствует длительной циркуляции метотрексата в организме и реализации его токсического потенциала. Редко в подобных случаях развиваются печеночная, сердечно-сосудистая, дыхательная недостаточность, проявления кожной токсичности (синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз). Лечебная тактика в подобных случаях включает проведение экстракорпоральных методов детоксикации, введение фолината кальция, иммуноглобулина и глюкокортикостероидов [7–9].

Но не только этапы индукции, консолидации и реиндукции сопровождаются проявлениями кожно-слизистой токсичности. Поддерживающая терапия, проводимая метотрексатом и 6-меркаптопурином, может осложняться кожной токсичностью. В литературе приводятся клинические наблюдения появления болезненной сыпи и мукозита на фоне приема 6-меркаптопурина. С учетом метаболизма 6-меркаптопурина до 6-метилмеркаптопурина с целью элиминации данного метаболита назначали аллопуринол. В течение 2 нед кожно-слизистые проявления токсичности регрессировали [10].

Для определения возможных факторов риска развития токсических проявлений при лечении цитостатиками все большее внимание в современных исследованиях уделяется вопросам фармакогенетики и поиску генетических маркеров токсичности [11, 12]. Отмечено, что полиморфизмы CDA rs532545 и rs602950 ассоциированы с кожной токсичностью при лечении цитарабином [13].

В связи с тем, что токсичность со стороны кожи и слизистых при лечении ОЛЛ, как правило, не представляет собой жизнеугрожающего состояния, анализу данного вида токсичности в отечественной и мировой литературе традиционно не уделяется должного внимания. Тем не менее при отсутствии профилактики и лечения кожно-слизистой токсичности высока вероятность присоединения инфекционных осложнений (особенно на фоне медикаментозно-индуцированной аплазии кроветворения), диссеминации инфекции и развития сепсиса.

Цель работы – изучить проявления токсичности со стороны кожи и слизистых при терапии ОЛЛ по протоколу ALL IC-BFM 2002.

Материалы и методы

Анализ токсичности со стороны кожи и слизистых проведен у 119 больных с впервые установленным диагнозом ОЛЛ. Все пациенты получали лечение по международному протоколу ALL IC-BFM 2002 с 01.11.2003 по 01.11.2012 [13]. Средний возраст пациентов составил 6,4 года (от 1 года до 16 лет). Пациентов мужского пола – 69 (57,9%), женского – 50 (42,1%).

Протокол лечения ALL IC-BFM 2002 является риск- адаптированным по интенсивности, с учетом вероятности развития рецидива. В соответствии с этим больные распределялись на прогностические группы риска с последующим получением дифференцированной терапии. При стратификации больного в группу стандартного риска лечение проводилось по менее интенсивной ветке протокола, тогда как при высоком риске рецидива оправдана интенсивная (блоковая) терапия (табл. 1).

 

Таблица 1. Распределение больных ОЛЛ по группам риска
Группа риска	Число больных
	абс.	%
Стандартная	40	33,6
Средняя	59	49,6
Высокая	20	16,8
Всего	119	100

 

Наиболее многочисленной оказалась средняя группа риска – 59 (49,6%) больных, тогда как к высокой группе риска отнесены 20 (16,8%). Оценка побочных эффектов терапии со стороны кожи и слизистых проводилась согласно рекомендациям Национального института рака США (National Cancer Institute – NCI; USA, 2-й пересмотр), табл. 2 [12].

 

Таблица 2. Шкала кожно-слизистой токсичности химиопрепаратов по NCI, второй пересмотр
Клиническое проявление	Степень
	0	1	2	3	4
Стоматит (состояние слизистых полости рта)	–	Раздражение гиперемия	Гиперемия/воспаление, изъязвления, возможность принимать твердую пищу	Язвы, возможность принимать только жидкую пищу	Питание per os не представляется возможным
Реакции и поражения кожи	–	Эритема	Сухое шелушение кожи	Мокнущие сыпи	Эксфолиативный дерматит, некрозы, требующие хирургического вмешательства
Выпадение волос	–	Минимальное облысение	Умеренное очаговое облысение	Полное обратимое облысение	Необратимая алопеция

 

Развитие эритемы в рамках аллергической реакции на химиопрепараты (главным образом на L-аспарагиназу) не рассматривалось как проявление дерматологической токсичности.

Статистический анализ полученных данных проведен с использованием пакета статистических программ SPSS-19.00. Оценку параметрических данных проводили посредством сравнения средних величин с помощью критерия Стьюдента. Непараметрические данные сравнивали путем построения таблиц сопряженности признаков по критерию χ² Пирсона. Разница между группами считалась статистически значимой при р<0,05.

Результаты

Лечение ОЛЛ у детей по программе ALL IC-BFM 2002 для больных групп стандартного и среднего риска включало протокол I (преднизолон, винкристин, даунорубицин, L-аспарагиназу, циклофосфамид, цитарабин и 6-меркаптопурин), протокол mМ/M (метотрексат в дозах 2 тыс. или 5 тыс. мг/м² и 6-меркаптопурин), протокол II (дексаметазон, доксорубицин, винкристин, циклофосфамид, цитарабин и 6-меркаптопурин) и поддерживающую терапию (метотрексат 20 мг/м² и 6-меркаптопурин). Пациенты группы высокого риска вместо протокола mМ/M получали лечение по «блоковой» программе (6 интенсивных многокомпонентных «блоковых» курсов терапии с дозой метотрексата 5 тыс. мг/м²).

При проведении протокола I стоматит 1–2-й степени отмечен у 55 из 119 (46,2%) пациентов. Наиболее тяжелые проявления стоматита регистрировались на протоколе I, 3-й степени у 9 (7,6%) больных, и характеризовались появлением язв на слизистой оболочке полости рта, с сохранением способности принимать жидкую пищу. Данные проявления, как правило, отмечались на 31–36-й дни терапии. Случаев стоматита 4-й степени, показаний для постановки назогастрального зонда или перевода больного на частичное/полное парентеральное питание не отмечено.

Побочные дерматологические эффекты в виде транзиторной эритемы отмечались у 98 (82,3%) больных. Как правило, не требовали назначения антигистаминных препаратов и не расценивались как токсические проявления проводимой терапии. Алопеция отмечалась у 119 (100%) больных, как правило, к этапу окончания протокола I. Клинических проявлений иной дерматологической токсичности 3–4-й степени не отмечено.

Случаев удлинения интервалов введения химиопрепаратов, снижения их доз, обусловленных токсичностью со стороны кожи и слизистых, при проведении протокола I у больных ОЛЛ не отмечено.

Следующим этапом лечения ОЛЛ по программе ALL IC-BFM 2002 является протокол mM/М, центральное место в котором занимает высокодозный метотрексат, известный своими дерматологическими побочными эффектами. Протокол mМ/M проводится в течение 56 дней и показан больным групп стандартного/среднего риска, которых в нашем исследовании было 99 (83,2%). В соответствии с иммунофенотипом ОЛЛ и протоколом лечения 80 пациентов – 80,8% (ОЛЛ из В-клеток-предшественниц) получили метотрексат в дозе 2 тыс. мг/м² (протокол mM) и 19 – 19,2% (ОЛЛ из Т-клеток-предшественниц) – 5 тыс. мг/м² (протокол M). Следует отметить, что терапия высокодозным метотрексатом требует обязательного проведения инфузионной терапии из расчета 3 тыс. мл/м² (с защелачиванием), введения фолината кальция 15 мг/м² и определения концентрации метотрексата в крови (лекарственного мониторинга) на 42, 48 и 54-й часы от начала его введения. Строгое следование рекомендациям по терапии высокодозным метотрексатом позволило избежать развития стоматита 4-й степени у подавляющего числа больных (табл. 3).

 

Таблица 3. Степень тяжести стоматита при проведении терапии высокодозным метотрексатом (протокол mМ/M) у больных ОЛЛ
Степень токсичности	В-ОЛЛ (n=80)		Т-ОЛЛ (n=19)
	абс.	%	абс.	%
1-я	68	85,0	7	36,8
2-я	7	8,7	8	42,1
3-я	5	6,3	3	15,8
4-я	0	0	1	5,3

 

Стоматит является одним из наиболее частых побочных эффектов во время терапевтического использования метотрексата и отмечен у всех (100%) пациентов. Так, 1–2-я степени стоматита осложнили лечение у 93,7% больных В-ОЛЛ и 78,9% пациентов с Т-ОЛЛ. Частота более выраженного стоматита (3-й степени) при В-ОЛЛ оказалась редким событием – 6,3%, а стоматит 4-й степени у больных В-ОЛЛ стандартного/среднего риска не отмечен.

При анализе степени выраженности стоматита в зависимости от иммуноподварианта ОЛЛ (В- или Т-), а значит, и дозы вводимого метотрексата (2 тыс. либо 5 тыс. мг/м² соответственно), отмечено, что при Т-ОЛЛ стоматит 2-й степени встречался в 5 раз чаще, чем при В-ОЛЛ, – 42,1 и 8,7% соответственно (р=0,04). Стоматит 3-й степени в 2 раза чаще осложнил лечение больных Т-ОЛЛ (15,8%) по сравнению с В-ОЛЛ (6,3%). В единственном случае (пациент с Т-ОЛЛ) отмечены явления стоматита 4-й степени, которые характеризовались появлением язв на слизистой полости рта, болевым синдромом, невозможностью принимать пищу энтерально. Развившиеся осложнения потребовали обезболивания наркотическими анальгетиками, усиления местной антисептической терапии и назначения парентерального питания.

Эритема отмечалась у 4 (21%) больных Т-ОЛЛ и 12 (15%) – В-ОЛЛ – 1-й степени. Эксфолиативный дерматит отмечен в 1 (1%) случае и развился на фоне длительной элиминации метотрексата (больной Т-ОЛЛ).

При проведении протокола mM/M у 100% больных происходила полная алопеция, но, как показало последующее многолетнее наблюдение, облысение оказалось обратимым и дополнительных препаратов для восстановления роста волос не требовалось.

Блоковая полихимиотерапия, применяемая у больных группы высокого риска, сопровождалась развитием стоматита 3–4-й степени, который осложнил лечение 90% больных (18 из 20 пациентов группы высокого риска), потребовал постановки назогастрального зонда у 20% больных, перевода на частичное/полное парентеральное питание 25% пациентов из группы высокого риска. Стоматит 1–2-й степени отмечен лишь у 10% больных. Развившиеся осложнения происходили при снижении лейкоцитов крови ниже 1×10⁹/л, требовали ежечасной обработки полости рта растворами антисептиков, назначения системной антибактериальной и противогрибковой терапии. Купирование стоматита, как правило, отмечалось после восстановления лейкоцитов крови выше 1×10⁹/л и происходило к 14–17-му дню после окончания блока химиотерапии. Осложнения блоковой терапии со стороны кожи и придатков – у всех больных. Алопеция 3-й степени – во всех 20 (100%) случаях.

При проведении статистического анализа отмечена тенденция к повышению частоты и степени выраженности дерматологической токсичности от 1 к 6-му «блоку» терапии (р=0,19). Удлинение межкурсовых интервалов, обусловленное побочными эффектами интенсивной блоковой химиотерапии на кожу и слизистые, не отмечено.

Оценка кожно-слизистой токсичности протокола II проведена у 112 больных, что обусловлено летальностью на протоколе лечения (n=3) и отсутствием данных по кожно- слизистой токсичности в медицинских картах (n=4). Стоматит, как правило, развивался к 41–46-му дню лечения: 1-й степени отмечен у 51 (45,5%) больного, 2-й степени – у 32 (28,6%) и 3-й степени – у 2 (1,8%). Стоматита 4-й степени при проведении протокола II не отмечалось. Алопеция, отмеченная при проведении протокола I, mM/M, блоковой терапии, сохранялась, но у 93% больных отмечены признаки восстановления волосяного покрова.

Поддерживающая терапия программы ALL IC-BFM 2002 проводилась до 104 нед от начала лечения и включала прием внутрь метотрексата и 6-меркаптопурина. Данный этап программы является амбулаторным (как правило, по месту жительства больного), в связи с чем для анализа доступна медицинская документация лишь 32 (26,9%) пациентов.

Стоматит 1-й степени отмечен у 11 (34,4%). Более выраженные проявления стоматита не наблюдались. Побочные эффекты терапии со стороны кожи и ее придатков отсутствовали.

Заключение

Таким образом, при проведении протокола ALL IC-BFM 2002 наиболее частыми проявлениями токсичности со стороны кожи и слизистых стали стоматит и алопеция. Высокодозные этапы программы лечения (протокол mM/M и блоковая терапия) сопровождались существенно чаще дерматологическими токсическими эффектами. Профилактика и лечение кожно-слизистой токсичности включают соблюдение гигиены кожи и слизистых, применение местных (а при развитии фебрильной нейтропении – системных) антибактериальных препаратов, проведение микробиологических исследований при присоединении инфекционных осложнений. В случаях развития стоматита 4-й степени, сопровождающегося болевым синдромом и невозможностью принимать жидкую пищу, обязательным является проведение обезболивания и постановка назогастрального зонда для предотвращения энергетического и алиментарного дефицита либо проводится перевод больного на полное/частичное парентеральное питание. Только комплексный подход в коррекции кожно-слизистой токсичности позволяет полностью завершить программное лечение, не снижая дозы и не удлиняя сроки введения химиопрепаратов, что лежит в основе успешного лечения ОЛЛ.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Протокол лечения острого лимфобластного лейкоза ALL IC-BFM 2002. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом (№323 от 06.10.2003). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. Protocol for the treatment of acute lymphoblastic leukemia ALL IC-BFM 2002. The study was approved by the local ethics committee of (№323 dated 06.10.2003). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

About the authors

Timur T. Valiev

Blokhin National Medical Research Center of Oncology; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: t.valiev@ronc.ru
ORCID iD: 0000-0002-1469-2365

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Tatiana S. Belysheva

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: klinderma@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-5911-553X

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files