Features of the clinical picture and quality of life in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and hypersensitivity pneumonitis

Full Text

Введение

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) – интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), которое чаще диагностируется у пожилых людей, характеризуется прогрессирующим легочным фиброзом по данным высокоразрешающей компьютерной томографии (ВРКТ) органов грудной клетки (ОГК), сопровождается прогрессирующей одышкой и неуклонным снижением функции дыхания [1, 2].

Гиперчувствительный пневмонит (ГП) – иммуноопосредованное заболевание, которое развивается у предрасположенных лиц вследствие ингаляционного воздействия антигенов и нередко приводит к формированию легочного фиброза, по своим клиническим и функциональным характеристикам приближающегося к ИЛФ [3, 4]. Согласно клиническим рекомендациям ГП делится на фибротический (фГП) и нефибротический (нфГП) фенотипы на основании данных ВРКТ ОГК и/или гистологической картины, что важно для выбора тактики лечения и определения прогноза [4].

Ключевые клинические проявления обоих заболеваний – одышка и кашель, которые не только определяют тяжесть состояния пациентов, но и служат важными прогностическими маркерами. Одышка, оцениваемая по шкале mMRC, коррелирует со степенью функциональных нарушений и считается независимым предиктором выживаемости [5]. Кашель, симптом, значение которого часто недооценивается при ИЗЛ, существенно влияет на повседневную активность пациентов и ассоциируется с прогрессированием заболевания [6, 7].

Несмотря на схожесть клинической картины, ИЛФ и ГП имеют различия в патофизиологических механизмах, возрастном распределении и коморбидном фоне пациентов. Пациенты с ИЛФ, как правило, старше, имеют более выраженную коморбидную патологию, включая сердечно-сосудистые заболевания, это чаще мужчины [8]. В то же время ГП характеризуется более длительным периодом до установления диагноза, обусловленным трудностями идентификации причинного антигена и дифференциального диагноза, что приводит к отсрочке в назначении терапии и более выраженным функциональным нарушениям на момент постановки диагноза [9].

Особый интерес представляет фГП, который по своим клинико-функциональным характеристикам и прогнозу приближается к ИЛФ. По данным исследований, у 30–40% пациентов с фГП по данным ВРКТ выявляется паттерн обычной интерстициальной пневмонии (ОИП), ассоциированный с более быстрым прогрессированием и худшей выживаемостью [10]. При этом пациенты с фГП+ОИП часто получают антифибротическую терапию (АФТ) с запозданием, что подчеркивает необходимость совершенствования ранней диагностики этого фенотипа [9].

Цель исследования – сравнительный анализ клинических характеристик, функциональных параметров и их динамики у пациентов с ИЛФ и различными фенотипами ГП в реальной клинической практике и оценка взаимосвязи основных клинических симптомов с данными объективных методов исследования.

Материалы и методы

Проведено продольное наблюдательное неинтервенционное исследование на базе Клиники пульмонологии и респираторной медицины ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). В исследовании анализировали данные анамнеза, клинические характеристики, лабораторные параметры, спирометрию, бодиплетизмографию, диффузионную способность легких по монооксиду углерода (DLco), эхокардиографию и результаты ВРКТ ОГК у пациентов с диагнозами ИЛФ и ГП. Оценку проводили на исходном уровне, а также через 6 и 12 мес наблюдения. Исследование соответствовало принципам Хельсинкской декларации (пересмотр 2013 г.) и одобрено Экспертным комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), протокол №19-23. От всех участников получено письменное информированное согласие.

Пациенты. В исследование включены 153 пациента (48 с диагнозом ИЛФ и 105 с ГП) старше 18 лет. Группа ГП разделена на фГП и нфГП, с отдельной подгруппой пациентов с фГП, у которых на ВРКТ выявлен паттерн ОИП. Классификация фГП и нфГП основывалась на официальных рекомендациях ATS/JRS/ALAT 2020 г. [4]. Диагноз ГП устанавливался мультидисциплинарной комиссией на основании клинических симптомов, анамнеза, данных ВРКТ и при наличии данных гистологического исследования и/или исследования жидкости бронхоальвеолярного лаважа [11, 12]. Паттерн ОИП определялся в соответствии с рекомендациями ATS/ERS/JRS/ALAT 2018 г. [13]. Диагноз ИЛФ подтверждался в соответствии с рекомендациями ATS/ERS/JRS/ALAT 2018 г. и их обновлениями 2022 г., с учетом анамнеза, лабораторных тестов, данных ВРКТ и гистологических данных при их наличии [1, 13]. Прогрессирование заболевания оценивали по клиническим критериям ATS/ERS/JRS/ALAT 2022 г. [1].

Сбор данных. Анализировали демографические и клинические характеристики, включая длительность заболевания, возраст, пол, индекс массы тела, индекс курения, пальцы в виде «барабанных палочек», цианоз, отеки, выраженность одышки [определяли по шкале Medical Research Council (mMRC)] [14], выраженность кашля [оценивалась по Визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и по данным опросника the Leicester Cough Questionnaire (LCQ)] [15], коморбидные состояния (индекс коморбидности Чарлсона) [16]. Также оценивали результаты 6-минутного теста ходьбы (6МТХ), параметры функции легких [форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ₁), ОФВ₁/ФЖЕЛ, жизненная емкость легких (ЖЕЛ), общая емкость легких (ОЕЛ), остаточный объем легких (ООЛ), функциональная остаточная емкость легких (ФОЕ), DLco], отдельные параметры эхокардиографии [размеры камер правого сердца, систолическое давление в легочной артерии (СДЛА), экскурсия систолического движения фиброзного кольца трикуспидального клапана (TAPSE) и лабораторные показатели, включая параметры газов крови [парциальное напряжение кислорода в артериальной крови (PaO₂), парциальное напряжение углекислого газа в артериальной крови (PaCO₂)]. Для всех участников рассчитывали индекс и стадию GAP (Gender – Age – Physiology) на основе пола, возраста, ФЖЕЛ и DLco в процентах от должных значений [17]. Спирометрию и бодиплетизмографию проводили в соответствии с рекомендациями Европейского респираторного общества (ERS) [18]. Рассчитан индекс CPI (Composite Physiologic Index) по формуле: 91,0 - (0,65×DLco, % долж.) - - (0,53×ФЖЕЛ, % долж.) + (0,34×ОФВ₁, % долж.) [19]. Влияние кашля на качество жизни оценивали с помощью опросника по кашлю LCQ, который состоит из 19 пунктов с 7 вариантами ответов. Средние баллы рассчитывали отдельно для 3 доменов: физическое, психологическое и социальное воздействие, а общий балл получен путем суммирования средних значений доменов.

Статистический анализ. Описательная статистика включала медиану и интерквартильный размах или среднее значение и стандартное отклонение для непрерывных переменных, а также проценты для категориальных переменных. Для сравнения групп по непрерывным переменным использовали критерий Манна–Уитни (для двух групп) и критерий Краскела–Уоллиса (для нескольких групп). Категориальные переменные анализировали с использованием точного критерия Фишера или критерия хи-квадрат Пирсона. Парные группы оценивали с использованием критерия Вилкоксона, корреляции – с помощью метода Спирмена. Линейный регрессионный анализ выполнен для поиска связи между шкалой mMRC и ВАШ для кашля с клиническими параметрами и показателями функции легких. Статистическую значимость установили на уровне p<0,05. Статистическую обработку данных проводили с использованием программы IBM SPSS Statistics, версия 26 (SPSS, Чикаго, Иллинойс, США).

Результаты

Сравнительный анализ ИЛФ и ГП

В исследование включены 153 пациента: 48 с диагнозом ИЛФ и 105 с ГП. Среди пациентов с ГП у 72 (68,6%) наблюдался фГП, из них у 32 (30,5%) выявлен паттерн ОИП на ВРКТ, у 33 (31,4%) пациентов – нфГП.

Между пациентами с ИЛФ и ГП обнаружены значимые различия по ряду общих характеристик (табл. 1): пациенты с ИЛФ старше [70 (65–74) лет vs 59 (49–66) лет; p<0,001)], с преобладанием мужчин (71% при ИЛФ vs 24% при ГП; p<0,001) и большим стажем курения [10 (0–43) пачка-лет при ИЛФ vs 0 (0–0) пачка-лет при ГП; p<0,001]. Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний выше у пациентов с ИЛФ (80% vs 41%; p<0,001), как и индекс коморбидности Чарльсона [5 (4–7) баллов при ИЛФ vs 3 (2–5) баллов при ГП; p<0,001].

 

Таблица 1. Сравнение пациентов с ИЛФ и ГП, а также ИЛФ с фГП и фГП с ОИП по данным ВРКТ
Показатель	ИЛФ, n=48	ГП, n=105	р (ИЛФ vs ГП)	фГП, n=72	р (ИЛФ vs фГП)	фГП+ОИП, n=32	р (ИЛФ vs фГП+ +ОИП)
Продолжительность заболевания (общая), мес	37 (18–65)	46 (23–96)	0,177	48 (24–120)	0,075	84 (36–192)	0,003
Время между началом симптомов и постановкой диагноза, мес	17 (5–36)	24 (10–55)	0,139	24 (10–60)	0,120	45 (18–120)	0,005
GAP, баллы	4,5 (4,0–5,0)	3,0 (2,0–4,0)	<0,001	3,0 (2,0–4,0)	<0,001	3,0 (2,0–4,0)	0,002
GAP, стадия	2 (2–2)	1 (1–2)	<0,001	1 (1–2)	<0,001	1 (1–2)	0,002
Паттерн ОИП, абс. (%)	48 (100)	32 (32)	<0,001	32 (44)	<0,001	–	–
Возраст, лет	70 (65–73)	59 (49–66)	<0,001	61 (54–68)	<0,001	58 (48–65)	<0,001
Муж/жен, абс. (%)	34 (71)/14 (29)	25 (24)/80 (76)	<0,001	17 (24)/55 (76)	<0,001	10 (31)/22 (69)	0,001
Индекс курения, пачка-лет	10 (0–43)	0 (0–0)	<0,001	0 (0–0)	<0,001	0 (0–0)	0,001
ИМТ, кг/м2	27,6 (24,9–30,1)	27,8 (24,1–32,4)	0,526	28,4 (24,4–32,4)	0,347	26,5 (22,0–29,6)	0,331
Гипертоническая болезнь, абс. (%)	40 (89)	62 (65)	0,004	50 (76)	0,137	19 (66)	0,020
Сердечно-сосудистые заболевания, абс. (%)	36 (80)	39 (41)	<0,001	33 (50)	0,002	15 (52)	0,019
ГЭРБ, абс. (%)	6 (13)	28 (30)	0,038	20 (30)	0,066	7 (24)	0,348
Индекс Чарльсона, баллы	5 (4–7)	3 (2–5)	<0,001	4 (2–5)	0,001	3 (2–4)	<0,001
mMRC, баллы	3 (3–4)	3 (2–3,5)	0,019	3 (2–4)	0,327	3 (2–4)	0,128
Кашель, абс. (%)	38 (83)	83 (83)	1,000	60 (87)	0,810	27 (90)	0,511
Кашель по ВАШ, баллы	5,0 (3,0–7,0)	5,0 (2,5–7,0)	0,795	6,0 (4,0–7,0)	0,330	5,5 (4,0–8,0)	0,404
LCQ, баллы	14,32 (12,67–17,13)	13,17 (11,10–15,57)	0,475	13,13 (10,50–14,74)	0,321	14,57 (12,55–17,32)	0,796
Барабанные палочки, абс. (%)	20 (46)	19 (20)	0,004	14 (20)	0,005	7 (24)	0,085
Инспираторный писк, абс. (%)	2 (5)	17 (18)	0,036	13 (20)	0,043	6 (21)	0,034
Крепитация, абс. (%)	41 (100)	83 (91)	0,057	60 (94)	0,056	25 (89)	0,335
6МТХ, дистанция, м	280 (200–320)	360 (240–460)	0,025	329 (200–430)	0,280	353 (130–475)	0,340
6МТХ, SpO2 в начале теста, %	93 (90–96)	94 (92–96)	0,257	94 (92–96)	0,420	94 (93–96)	0,458
6МТХ, SpO2 в конце теста, %	84 (78–88)	84 (80–88)	0,988	83 (78–87)	0,930	83 (78–86)	0,500
ФЖЕЛ, л	2,4 (1,6–3,0)	2,1 (1,5–2,8)	0,129	1,8 (1,4–2,4)	0,020	2,2 (1,6–2,3)	0,008
ФЖЕЛ, % долж.	67 (55–78)	60 (47–80)	0,133	55 (46–79)	0,053	52 (46–61)	0,003
ОФВ1, л	2,1 (1,5–2,4)	1,7 (1,3–2,2)	0,146	1,5 (1,2–2,1)	0,016	1,5 (1,2–1,9)	0,019
ОФВ1, % долж.	75 (62–84)	63 (51–82)	0,042	61 (48–82)	0,019	57 (45–68)	0,001
ОФВ1/ ФЖЕЛ, %	86,3 (79,6–90,6)	84,9 (81,3–89,9)	0,845	85,5 (80,6–90,0)	0,903	86,3 (80,7–91,0)	0,724
ОЕЛ, л	325 (2,91–4,50)	3,32 (2,69–4,11)	0,431	3,3 (2,6–3,9)	0,156	1,2 (0,9–1,5)	0,063
ОЕЛ, % долж.	60 (51–72)	62 (52–82)	0,478	61 (47–78)	0,877	56 (46–67)	0,210
ООЛ, л	1,22 (0,97–1,58)	1,18 (0,91–1,63)	0,958	1,2 (0,9–1,5)	0,861	1,2 (0,9–1,5)	0,491
ООЛ, % долж.	54 (42–78)	72 (53–94)	0,007	69 (53–85)	0,018	70 (56–83)	0,080
DLco, мл/мин/мм рт. ст.	7,75 (5,71–10,06)	10,0 (6,93–12,64)	0,011	9,01 (6,32–12,13)	0,093	8,26 (5,93–12,13)	0,495
DLco, % долж.	35 (29–45)	43 (31–59)	0,004	39 (29–57)	0,061	38 (29–54)	0,372
PaO2/FiO2, %	305 (267–338)	321 (267–362)	0,695	321 (262–350)	0,908	336 (310–367)	0,110
Линейный размер правого желудочка, мм	38 (36–42)	37 (36–39)	0,133	38 (36–39)	0,155	38 (35–39)	0,321
Площадь правого предсердия, мм	16,3 (14,2–20,0)	15,0 (14,0–17,0)	0,085	15,0 (14,0–17,0)	0,103	15,0 (14,0–18,0)	0,131
СДЛА, мм рт. ст.	50 (40–62)	40 (33–50)	0,010	41 (35–51)	0,027	41 (35–48)	0,141
TAPSE, мм	23 (22–25)	24,5 (23–25)	0,100	24 (23–25)	0,269	23,5 (22–25)	0,898
TAPSE/СДЛА	0,49 (0,34–0,63)	0,59 (0,48–0,71)	0,005	0,55 (0,48–0,69)	0,016	0,54 (0,47–0,63)	0,225
Прогрессирование, абс. (%)	14 (61)	23 (55)	0,634	19 (66)	0,730	10 (91)	0,072
Летальность, абс. (%)	6 (25)	4 (7)	0,023	4 (10)	0,092	3 (14)	0,370
Примечание. ИМТ – индекс массы тела, ГЭРБ – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, PaO2 – парциальное напряжение кислорода в артериальной крови, FiO2 – фракция вдыхаемого кислорода (Fraction of Inspired Oxygen).

 

С клинической точки зрения тяжесть одышки по шкале mMRC значительно выше у пациентов с ИЛФ по сравнению с ГП [3 (3–4) балла vs 3 (2–3,5) балла; p=0,019]. Однако при сравнении ИЛФ с подгруппами фГП или ГП+ОИП значимых различий в тяжести одышки не выявлено. Также не обнаружено статистически значимых различий в выраженности кашля по ВАШ [5 (3–7) при ИЛФ vs 5 (2,5–7,0) при ГП; p=0,795] или его влиянии на качество жизни (по опроснику LCQ) между пациентами с ИЛФ и ГП [14,32 (12,67–17,13) при ИЛФ vs 13,17 (11,10–15,57) при ГП; p=0,475].

При проведении 6МТХ дистанция, пройденная пациентами с ИЛФ, значительно меньше [280 (200–320) м] по сравнению с группой ГП [360 (240–460) м; p=0,025]. Однако значимых различий между группами по показателям SpO₂ во время 6МТХ и данным газового анализа артериальной крови не выявлено.

Анализ параметров функции внешнего дыхания не выявил значимых различий между группами ИЛФ и ГП по ФЖЕЛ или ОЕЛ. Однако при сравнении ИЛФ с подгруппами фГП+ОИП оказалось, что исходные значения ФЖЕЛ выше в группе ИЛФ: ФЖЕЛ [2,4 (1,6–3,0) л при ИЛФ vs 1,8 (1,4–2,4) л при фГП; p=0,020 vs 2,2 (1,6–2,3) при ГП+ ОИП; p=0,008], ФЖЕЛ % долж. [67 (55–78) % при ИЛФ vs 55 (46–79) % при фГП; p=0,053 vs 52 (46–61) % при ГП+ОИП; p=0,003].

ОФВ₁ значительно ниже у пациентов с ГП по сравнению с ИЛФ [63 (51–82) % долж. vs 75 (62–84) % долж.; p=0,042], тогда как соотношение ОФВ₁/ФЖЕЛ существенно не различалось. ООЛ значительно выше у пациентов с ГП, чем с ИЛФ [72 (53–94) % долж. при ГП vs 54 (42–78) % долж. при ИЛФ; p=0,007]. В то же время DLco значительно ниже у пациентов с ИЛФ по сравнению с ГП [35 (29–45) % долж. vs 43 (31–59) % долж.; p=0,004], при этом значимых различий между ИЛФ и подгруппами фГП или ГП+ОИП не наблюдалось.

Эхокардиографические показатели легочной гемодинамики также различались: СДЛА при ИЛФ выше, чем при ГП [50 (40–62) мм рт. ст. vs 40 (33–50) мм рт. ст.; p=0,010], а соотношение TAPSE/СДЛА – ниже [0,49 (0,34–0,63) vs 0,59 (0,48–0,71); p=0,005]. Однако площадь правого предсердия и значения TAPSE существенно не различались.

До проведения мультидисциплинарного консилиума и постановки окончательного диагноза АФТ чаще назначалась пациентам с ИЛФ (21% vs 8%; p=0,035), тогда как глюкокортикостероиды (67% vs 41%; p=0,006) и терапия микофенолата мофетилом (18% vs 2%; p=0,013) чаще применялись у пациентов с ГП. Значимых различий в исходном статусе оксигенации или потребности в длительной кислородотерапии при поступлении в стационар не выявлено (32% в ИЛФ vs 28% в ГП).

Сравнительный анализ фГП и нфГП

Сравнительный анализ между фГП и нфГП выявил значимые различия по нескольким параметрам соответственно: возраст [61 (54–68) лет vs 52 (44–58) лет; p=0,001], распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (50% vs 20%; p=0,016), индекс коморбидности Чарлсона [4 (2–5) балла vs 2 (1–4) балла, p=0,017], а также показатели GAP [3 (2–4) балла vs 2 (1–3) балла; p<0,001; стадия GAP 2 (2–2) vs 1 (1–2), p=0,004]. Тяжесть одышки (по шкале mMRC) также выше [3 (2–4) балла vs 2 (1,5–3) балла; p=0,010], как и интенсивность кашля по ВАШ [6 (4–7) vs 2 (1–5); p=0,001]. Дистанция в 6МТХ меньше [329 (300–430) м vs 400 (365–510) м; p=0,018], SpO₂ в конце теста – значительно ниже [83 (78–87)% vs 97 (82–88)%; p=0,035].

Пациенты с фГП также отличались от нфГП по данным инструментальных методов обследования: ФЖЕЛ [1,8 (1,4–2,4) л vs 2,5 (1,7–3,2) л; p=0,011], ОФВ₁ [1,5 (1,2–2,1) л vs 2,2 (1,6–2,7) л; p=0,008], ОЕЛ [3,3 (2,6–3,9) л vs 3,9 (3,0–5,0) л; p=0,008], ООЛ [69 (53–85) % долж. vs 80 (62–113)% долж.; p=0,035] и DLco [39 (29–57) % долж. vs 56 (43–61) % долж.; p=0,007]. СДЛА выше в группе фГП [41 (35–51) мм рт. ст. vs 35 (31–31) мм рт. ст.; p=0,024), а соотношение TAPSE/СДЛА – ниже [0,55 (0,48–0,69) vs 0,69 (0,51–0,81); p=0,030].

Важно отметить, что при сравнении подгрупп фГП в зависимости от наличия или отсутствия паттерна ОИП выявлены значимые различия в продолжительности заболевания (фГП+ОИП и фГП без ОИП соответственно): [84 (36–192) мес vs 37 (21–81) мес; p=0,013] и задержке между появлением симптомов и постановкой диагноза [45 (18–120) мес vs 24 (6–40) мес; p=0,017].

Пациенты с фГП+ОИП по сравнению с фГП без ОИП демонстрировали значительно более низкие показатели функции легких, включая ФЖЕЛ [52 (46–61) % долж. vs 63 (47–85) % долж.; p=0,032], ОФВ₁ [57 (45–68) % долж. vs 66 (53–87) % долж.; p=0,046] и ОЕЛ [56 (46–67) % долж. vs 64 (54–83) % долж.; p=0,020]; рис. 1, 2.

 

Рис. 1. Значение mMRC в группах пациентов с ИЛФ, фГП и нфГП

 

Рис. 2. Значение кашля по ВАШ в группах пациентов с ИЛФ, фГП и нфГП

 

Оценка динамических данных. Динамические данные представлены в группе ИЛФ у 20 из 48 (42%) пациентов и в группе ГП у 69 из 153 (45%) пациентов. Средний период наблюдения в исследовании составил 7 (5–11) мес.

При контрольном обследовании через 6 и 12 мес различия между пациентами с ИЛФ и ГП по ключевым клинико-функциональным параметрам минимизированы. Статистически значимые различия через 12 мес наблюдались только по показателю DLco [41 (36–44)% долж. vs 51 (41–63) % долж.; p=0,019].

При сравнении ИЛФ и ГП в течение 1-летнего периода наблюдения статистически значимых различий в прогрессировании заболевания не выявлено. Летальность выше в группе ИЛФ по сравнению с ГП (25% vs 7%; p=0,023), однако различий не обнаружено при сравнении групп ИЛФ и фГП (25% vs 10%; p=0,092), а также ИЛФ и ГП+ОИП (25% vs 14%; p=0,370).

Взаимосвязь интенсивности одышки и кашля c клинико-функциональными показателями. Анализ выявил статистически значимые корреляции между выраженностью одышки по шкале mMRC и рядом клинико-функциональных показателей. Наибольшая корреляция наблюдалась с баллами (r=0,684; p<0,001) и стадией (r=0,629; p<0,001) по шкале GAP: это демонстрирует тесную взаимосвязь между тяжестью одышки и прогностическими показателями заболевания. Существенная обратная корреляция выявлена с дистанцией в 6МТХ (r=-0,529; p<0,001), а также с показателями SpO₂ как в начале (r=0,372; p<0,001), так и в конце теста (r=-0,324; p=0,002). Также выявлена корреляционная связь выраженности одышки по шкале mMRC с интенсивностью кашля по ВАШ (r=0,332; p=0,003).

Выраженность одышки зависела и от степени функциональных нарушений. Наиболее сильная обратная корреляция отмечена с DLco (r=-0,579; p<0,001) и CPI (r=0,551; p<0,001). Остальные спирометрические показатели – ФЖЕЛ (r=-0,289; p=0,002), ОФВ₁ (r=-0,265; p=0,004), ОЕЛ (r=-0,341; p<0,001), ООЛ (r=-0,296; p=0,002), ЖЕЛ (r=-0,261; p=0,006) и ФОЕ (r=-0,381; p<0,001) – показали умеренные, но статистически значимые обратные корреляционные связи с выраженностью одышки. Наличие легочного фиброза по данным ВРКТ также коррелировало с показателями mMRC (r=0,294; p=0,001).

Следует учитывать и значимую корреляционную связь между интенсивностью одышки по шкале mMRC и индексом коморбидности Чарльсона (r=0,186; p=0,048).

В ходе корреляционного анализа выявлена связь интенсивности кашлевого синдрома по ВАШ с показателями mMRC (r=0,332; p=0,003) и наличием фиброза (r=0,333; p=0,002). Такие функциональные параметры, как ФЖЕЛ (r=-0,231; p=0,038), ОФВ₁ (r=-0,297; p=0,007) и ЖЕЛ (r=-0,232; p=0,041), также находились в обратной корреляционной зависимости с выраженностью кашля. Наиболее сильная корреляция интенсивности кашля выявлена с комплексным показателем CPI (r=0,551; p<0,001).

Регрессионный анализ

Оценка показателя mMRC при однофакторном линейном регрессионном анализе зависела от следующих переменных: кашель по ВАШ (R²=0,111; p=0,003), GAP-баллы (R²=0,417, p<0,001), стадия GAP (R²=0,353; p<0,001), дистанция в тесте 6МХТ (R²=0,263; p<0,001), SpO₂ в начале 6МТХ (R²=0,138; p<0,001), SpO₂ в конце 6МТХ (R²=0,107; p=0,002), ФЖЕЛ % долж. (R²=0,106; p<0,001), ОФВ₁ % долж. (R²=0,086; p=0,002), ОЕЛ % долж. (R²=-0,154; p<0,001), ООЛ % долж. (R²=0,111; p<0,001), ЖЕЛ % долж. (R²=0,102; p=0,001), ФОЕ % должн. (R²=0,908; p<0,001), DLco % долж. (R²=0,340; p<0,001), CPI (R²=0,343; p<0,001), легочный фиброз (R²=0,294; p=0,001), индекс Чарлсона (R²=0,192; p=0,041), СДЛА (R²=0,230; p=0,028) .

При использовании множественного линейного регрессионного анализа с пошаговым включением переменных оптимальная модель (R²=0,646; p=0,004), определяющая зависимость mMRC от ряда независимых параметров, включала следующие характеристики пациентов: SpO₂ в конце 6МТХ (стандартизированный коэффициент регрессии β=0,027; p=0,022) и наличие фиброза по ВРКТ (β=0,021, p=0,025).

Оценка кашля по ВАШ при однофакторном линейном регрессионном анализе зависела от следующих переменных: mMRC (R²=0,111; p=0,003), наличие фиброза (R²=0,108; p=0,002), ФЖЕЛ % долж. (R²=0,082; p=0,009), ОФВ₁ % долж. (R²=0,107; p=0,003), ЖЕЛ % долж. (R²=0,073; p=0,016).

При использовании множественного линейного регрессионного анализа с пошаговым включением переменных оптимальная модель (R²=0,478; p<0,0001), оценивающая значимость влияния различных факторов на интенсивность кашля, включала следующие характеристики пациентов: легочный фиброз (β=1,84; p=0,02) и ОФВ₁ % долж. (β=-0,32, p=0,021).

Обсуждение

ГП и ИЛФ характеризуются прогрессирующим течением и значительным влиянием на функциональные показатели, что подтверждается результатами нашего исследования и ранее опубликованных работ [2, 8].

Наши данные демонстрируют, что пациенты с ГП, особенно с фГП и паттерном ОИП, имеют сопоставимую с ИЛФ степень тяжести заболевания по ключевым показателям. При сравнении функциональных параметров обращает на себя внимание, что группа пациентов с фГП+ОИП демонстрировала даже более низкие значения ФЖЕЛ [52 (46–61) % долж.], чем группа с ИЛФ [67 (55–78) % долж]. Более низкие показатели mMRC и DLco при ИЛФ по сравнению с ГП, вероятно, обусловлены в том числе возрастными особенностями пациентов [70 (65–74) лет vs 59 (49–66) лет], большим количеством сопутствующих заболеваний [индекс Чарлсона 5 (4–7) баллов vs 3 (2–5) балла] и более высокой частотой легочной гипертензии [СДЛА 50 (40–62) мм рт. ст. vs 40 (33–50) мм рт. ст.].

Результаты подтверждают, что фГП, особенно при наличии паттерна ОИП, представляет собой не менее тяжелое заболевание, чем ИЛФ, что согласуется с результатами исследований M. Alberti и соавт., показавших сопоставимые темпы прогрессирования и выживаемости при этих состояниях [20]. Подчеркивают тяжесть пациентов с фГП и результаты post-hoc-анализа исследований INPULSIS и INBUILD, продемонстрировавшие схожие темпы прогрессирования фГП и ИЛФ [21].

По нашим данным у 44% пациентов с фГП выявлен паттерн типичной ОИП по ВРКТ, что сопоставимо с данными когортного исследования T. Adams и соавт., согласно которым среди всех пациентов с фГП у 30,8% выявлено «сотовое легкое» по КТ [10].

Важно отметить, что в нашем исследовании, как и в работе G. Juliá-Serdá и соавт., пациенты с фГП характеризовались худшей выживаемостью и более быстрым прогрессированием по сравнению с нфГП [22]. Особого внимания заслуживает тот факт, что при фГП+ОИП отмечали значительно больший стаж заболевания, чем при фГП без ОИП [84 (36–192) мес vs 37 (21–81) мес] и более длительный период между появлением симптомов и установлением диагноза [45 (18–120) мес vs 24 (6–40) мес]. ГП часто не распознается и ошибочно диагностируется как респираторная инфекция или идиопатическое ИЗЛ, что откладывает назначение эффективной терапии [12]. Клиническая значимость этой проблемы в рамках нашей работы подтверждается тем, что, несмотря на сопоставимую с ИЛФ тяжесть состояния, пациенты с фГП+ОИП значительно реже получали АФТ (8% vs 21%). Этот факт, наряду с выявленной нами сопоставимой летальностью в группах ИЛФ и ГП+ОИП (25% vs 14%; p=0,370), подтверждает необходимость пересмотра подходов к ведению таких пациентов, оптимизации диагностики и своевременного начала терапии, в том числе антифибротическими препаратами.

Интересной находкой нашего исследования стали более низкие показатели ОФВ₁ при ГП по сравнению с ИЛФ [63 (51–82) % долж. vs 75 (62–84) % долж.] и более высокие значения ООЛ [72 (53–94) % долж. vs 54 (42–78) % долж.]. Эти особенности могут отражать поражение дыхательных путей при ГП, что согласуется с данными T. Petnak и соавт., выявивших отдельную подгруппу пациентов с фГП и обструктивными нарушениями [23]. Патогенетически это может быть связано с развитием бронхиолита как одного из компонентов ГП, однако данный вопрос требует дальнейших исследований для уточнения механизмов и клинического значения этих изменений [23].

Результаты настоящего исследования подчеркивают высокую распространенность и клиническую значимость таких симптомов, как одышка и кашель, у пациентов с ИЛФ и ГП.

Одышка, оцениваемая по шкале mMRC, представляет собой комплексный показатель, зависящий от множества факторов: изменений DLco, кислородного статуса и степени фиброзных изменений по данным ВРКТ. Это один из предикторов смертности и прогрессирования у пациентов с фиброзными ИЗЛ [5, 24]. Так, в исследовании Y. Liao и соавт. показатель шкалы mMRC у пациентов с ИЛФ являлся предиктором смертности по данным ROC-анализа (AUC 0,82 [95% доверительный интервал 0,73–0,89]) [5], а в работе J. Fan и соавт. высокие показатели шкалы mMRC повышали риск прогрессирования заболевания (отношение шансов 4,9; 95% доверительный интервал 2,8–9,5) [24]. По данным O. Mendoza и соавт., mMRC коррелирует с функциональными показателями, дистанцией 6МТХ и SpO₂ в конце 6МТХ у пациентов с ИЛФ [25].

При проведении множественного регрессионного анализа в рамках нашего исследования выявлено, что наиболее значимыми факторами, оказывающими влияние на интенсивность одышки по шкале mMRC, можно считать SpO₂ в конце 6МТХ (β=0,027; p=0,022) и наличие фиброза по ВРКТ (β=0,021; p=0,025). Примечательно, что в нашем исследовании одышка сильнее коррелировала с диффузионной способностью легких (r=-0,579 для DLco) и интегральным индексом CPI (r=0,551), чем с объемными показателями, что подчеркивает важность оценки газообменной функции для интерпретации данного клинического симптома.

Кашель остается часто недооцениваемым, но крайне важным симптомом при ИЗЛ. Наши данные подтверждают высокую распространенность этого симптома – до 83% среди всех пациентов как с ИЛФ, так и с ГП. По данным других исследователей распространенность хронического кашля колеблется от 30 до почти 90% при различных ИЗЛ, при этом наибольшая частота наблюдается у пациентов с ИЛФ [26]. В работе R. Sato и соавт. (2019 г.) показали, что интенсивность и частота кашля у пациентов с идиопатической интерстициальной пневмонией обратно пропорциональны DLco (r=-0,316; p=0,010) и прямо пропорциональны индексу CPI (r=0,370; p=0,002) [27]. Кашель также ассоциируется с прогрессированием болезни, снижением DLco и ухудшением прогноза, включая повышение риска трансплантации легких и смертности [7, 28]. Хронический кашель значительно снижает качество жизни пациентов, а его интенсивность коррелирует с тяжестью заболевания, что делает его важным маркером для оценки эффективности терапии и прогноза при ИЗЛ [27, 29].

В нашем исследовании выявлена взаимосвязь интенсивности кашля и одышки, а также влияние функциональных показателей и легочного фиброза на выраженность кашлевого синдрома. Регрессионный анализ показал, что наибольший вклад в интенсивность кашля вносит наличие фиброза по ВРКТ и уровень ОФВ₁. Данных о взаимосвязи кашля и патогенетических механизмов, гистологических характеристик и ВРКТ-признаков при ИЗЛ крайне мало. Ряд исследователей демонстрируют, что выраженность кашля зависит от степени легочного фиброза (наличия тракционных бронхоэктазов по ВРКТ), что, предположительно, может быть обусловлено влиянием нарушения архитектоники легочной ткани на стимуляцию кашлевых рецепторов [30]. Указанные данные согласуются с результатами нашей работы о взаимосвязи кашля и наличия признаков легочного фиброза по ВРКТ, что особенно важно учитывать у пациентов с ГП. Выявленная связь с ОФВ₁ требует дальнейшего изучения и, возможно, отражает поражение дыхательных путей при ГП.

Заключение

В реальной практике пациенты с ГП, особенно с фиброзным фенотипом и «сотовым легким» по ВРКТ, сопоставимы по выраженности клинических симптомов, степени дыхательной недостаточности и тяжести функциональных нарушений с пациентами с ИЛФ. Полученные результаты подчеркивают необходимость ранней диагностики и своевременного назначения соответствующей терапии при ГП. Кашель и одышка считаются ведущими клиническими симптомами как при ИЛФ, так и при ГП, и зависят от ряда функциональных показателей, дыхательной недостаточности, наличия коморбидной патологии и выраженности легочного фиброза по ВРКТ.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Концепция статьи – С.Н. Авдеев, Н.В. Трушенко, О.А. Суворова; концепция и дизайн исследования – С.Н. Авдеев, Н.В. Трушенко, О.А. Суворова; написание текста – О.А. Суворова, Н.В. Трушенко, Б.Б. Лавгинова, Ю.А. Левина, З.М. Мержоева; сбор и обработка материала – О.А. Суворова, Н.В. Трушенко, Б.Б. Лавгинова, Ю.А. Левина; обзор литературы – О.А. Суворова, Н.В. Трушенко, Б.Б. Лавгинова, Ю.А. Левина; перевод на английский язык – О.А. Суворова, Б.Б. Лавгинова, Ю.А. Левина; анализ материала – О.А. Суворова, Н.В. Трушенко, Б.Б. Лавгинова, Ю.А. Левина, З.М. Мержоева, С.Н. Авдеев; статистическая обработка – О.А. Суворова, Н.В. Трушенко; редактирование – О.А. Суворова, Н.В. Трушенко, Б.Б. Лавгинова, Ю.А. Левина, З.М. Мержоева, С.Н. Авдеев; утверждение окончательного варианта статьи – С.Н. Авдеев, Н.В. Трушенко.

Contribution of authors. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. Article concept – S.N. Avdeev, N.V. Trushenko, O.A. Suvorova; research concept and design – S.N. Avdeev, N.V. Trushenko, O.A. Suvorova; writing – O.A. Suvorova, N.V. Trushenko, B.B. Lavginova, Iu.A. Levina, Z.M. Merzhoeva; collection and processing of material – O.A. Suvorova, N.V. Trushenko, B.B. Lavginova, Iu.A. Levina; literature review – O.A. Suvorova, N.V. Trushenko, B.B. Lavginova, Iu.A. Levina; translation into English – O.A. Suvorova, B.B. Lavginova, Iu.A. Levina; analysis of material – O.A. Suvorova, N.V. Trushenko, B.B. Lavginova, Iu.A. Levina, Z.M. Merzhoeva, S.N. Avdeev; statistical processing – O.A. Suvorova, N.V. Trushenko; editing – O.A. Suvorova, N.V. Trushenko, B.B. Lavginova, Iu.A. Levina, Z.M. Merzhoeva, S.N. Avdeev; approval of the final version of the article – S.N. Avdeev, N.V. Trushenko.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), протокол №19-23. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Compliance with the principles of ethics. The study protocol was approved by the local ethics committee of Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Minutes №19-23. Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Olga A. Suvorova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: olga.a.suvorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9661-7213

Assistant

Russian Federation, Moscow

Natalia V. Trushenko

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Research Institute of Pulmonology

Email: olga.a.suvorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0685-4133

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Baina B. Lavginova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: olga.a.suvorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1254-6863

Medical Resident

Russian Federation, Moscow

Iuliia A. Levina

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: olga.a.suvorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0928-2900

Medical Resident

Russian Federation, Moscow

Zamira M. Merzhoeva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: olga.a.suvorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3174-5000

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Sergey N. Avdeev

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Research Institute of Pulmonology

Email: olga.a.suvorova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5999-2150

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files