Razlichiya farmakologicheskikh svoystv beta - adrenoblokatorov i ikh klinicheskoe znachenie

Abstract

Впервые в клиническую практику b-адреноблокаторы были внедрены 40 лет назад в качестве антиаритмических средств и для лечения стенокардии. В настоящее время ониявляются наиболее эффективными средствами для вторичной профилактики после перенесенного острого инфаркт миокарда (ОИМ). Доказана их эффективность в качестве средств для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений при лечении гипертонии. В контролируемых клинических исследованиях была подтверждена высокая эффективность b- адреноблокаторов в особых группах пациентов, в частности у страдающих сахарным диабетом и пожилых. Задача настоящего обзора - подчеркнуть важность тщательного физикального обследования пациента и оценки его состояния при выборе тактики фармакотерапии. Для применения b-адреноблокаторов следует делать акцент на выявление гиперсимпатикотонии, часто сопутствующей наиболее распространенным сердечно-сосудистым заболеваниям.

Full Text

Впервые в клиническую практику -адреноблокаторы были внедрены 40 лет назад в качестве антиаритмических средств и для лечения стенокардии. В настоящее время они являются наиболее эффективными средствами для вторичной профилактики после перенесенного острого инфаркт миокарда (ОИМ). Доказана их эффективность в качестве средств для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений при лечении гипертонии. В 1988 г. создателям -адреноблокаторов была присуждена Нобелевская премия. Нобелевский комитет оценил значение препаратов этой группы для кардиологии как сопоставимое с дигиталисом. Интерес к клиническому изучению -адреноблокаторов оказался оправданным. Блокада -адренорецепторов стала терапевтической стратегией при ОИМ, направленной на снижение летальности и уменьшение зоны инфаркта. За последнее десятилетие было установлено, что -адреноблокаторы уменьшают летальность при хронической сердечной недостаточности (ХСН) и предупреждают кардиальные осложнения при внекардиальных хирургических операциях. В контролируемых клинических исследованиях была подтверждена высокая эффективность - адреноблокаторов в особых группах пациентов, в частности у страдающих сахарным диабетом и пожилых. Однако последние широкомасштабные эпидемиологические исследования (IMPROVEMENT, EUROASPIRE II и Euro Heart Failure survey) показали, что - адреноблокаторы применяются реже, чем следовало бы в ситуациях, где они могли бы принести пользу [1, 2], поэтому для внедрения в медицинскую практику современной стратегии превентивной медицины требуются усилия со стороны ведущих клиницистов и ученых для разъяснения фармакодинамических преимуществ отдельных представителей группы -адреноблокаторов и обоснования новых подходов к решению сложных клинических проблем с учетом различий в фармакологических свойствах препаратов. -Адреноблокаторы являются конкурентными ингибиторами связывания медиатора симпатической нервной системы с -адренорецепторами. Норадреналин играет важнейшую роль в генезе гипертонии, инсулинорезистентности, сахарного диабета и атеросклероза. Уровень норадреналина в крови повышается при стабильной и нестабильной стенокардии, ОИМ и в период ремоделирования сердца. При ХСН уровень норадреналина варьирует в широком диапазоне и повышается по мере нарастания функционального класса по NYHA. При патологическом повышении симпатической активности инициируется цепь прогрессирующих патофизиологических изменений, завершением которых является сердечно-сосудистая летальность. Повышенный симпатический тонус может провоцировать аритмии и внезапную смерть. В присутствии -адреноблокатора необходима более высокая концентрация агониста норадреналина для реакции специфического рецептора. Таблица 1. Клинически важные фармакологические свойства -адреноблокаторов Препара т Сила связывания с - адренорецептором(пропран олол=1,0) Относител ьная селективно сть к 1- рецептору Внутренняя симпатомиметич еская активность Мембрано- стабилизиру ющая активность Атенолол 1,0 ++ 0 0 Бетаксоло л 1,0 ++ 0 + Бисопрол ол 10,0 ++ 0 0 Буциндол ол 1,0 0 + + Карведил ол* 10,0 0 0 ++ Эсмолол 0,02 ++ 0 0 Лабетоло л** 0,3 0 + 0 Метопрол ол 1,0 ++ 0 0 Небиволо л Нет данных +++ 0 0 Пенбутол ол 1,0 0 + 0 Пиндолол 6,0 0 ++ + Пропрано лол 1,0 0 0 ++ Соталол* *** 0,3 0 0 0 Тимолол 6,0 0 0 0 Примечание. Oтносительная селективность (по Wellstern и соавт., 1987, цит. по [7]); * - карведилол обладает дополнительно свойством -адреноблокатора; ** - лабетолол обладает дополнительно свойством -адреноблокатора и внутренним свойством агониста -адренорецепторов; *** - соталол обладает дополнительными антиаритмическими свойствами Таблица 2. Фармакокинетические показатели наиболее часто применяемых адреноблокаторов [7] Препарат Биодоступность, % Липофильность Период полувыведения, ч Атенолол 40-60 - 6-9 Бетаксолол 80-90 ++ 16-22 Бисопролол 90 ± 10-12 Метопролол 40-50 + 3-6 Надолол 30-50 - 14-24 Пропранолол 20-30 +++ 3-5 Пиндолол 90 ± 3-4 Карведилол 25 + 7 Небиволол 12-96 +++ 10-11 Таблица 3. Контролируемые клинические исследования, в которых установлено снижение внезапной смерти при применении липофильных -адреноблокаторов при ОИМ Исследование Число пациентов Эффективность, % Норвежское исследование (тимолол) [17] Более 1800 -51 ВНАТ (пропранолол) [18] Более 3800 -28 Метанализ (метопролол) [19] Более 5400 -41 Рис. 1. Уменьшение летальности при использовании -адреноблокаторов после инфаркта миокарда в зависимости от дополнительных фармакологических свойств. Независимо от свойств ХХХХХХ - 20% Без свойств агониста ХХХХХХХХХ- 30% Со свойством частичного агониста ХХХ - 10% Неселективный ХХХХХХХХ - 27% Селективный 1-блокатор ХХХХХХХХХХХХ - 36% Таблица 4. Липофильность и кардиопротективное действие -адреноблокаторов по снижению летальности при длительном применении с целью вторичной профилактики кардиальных осложнений при ИБС Вторичная профилактика, исследование Препарат Кардиопротективное действие Липофильность BHAT [18] Пропранолол Установлено Высокая Hjalmarson и соавт. [28] Метопролол Установлено Умеренная Norwegian Study Group [17] Тимолол Установлено для всех возрастных групп Умеренная Olsson и соавт. [19] (метанализ) Метопролол Установлено Умеренная Julian [24] Соталол Нет Низкая Рис. 2. Зависимость между уменьшением ЧСС при применении разных - адреноблокаторов и частотой реинфаркта (по данным рандомизированных клинических исследований: Pooling Project [31]). Таблица 5. Кардиопротективное действие -адреноблокаторов при длительном применении с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений при АГ Первичная профилактика Препарат Кардиопротективное действие Липофильность при АГ, исследование НАРРНУ [33, 34] Атенолол Нет Низкая IPPPSH [35] Окспренолол Недостоверно Умеренная MRC [36] Пропранолол Установлено Высокая MRC [36] Атенолол Нет Низкая MAPHY [37, 38] Метопролол Установлено Умеренная Для врача клинически наиболее доступным маркером повышенной симпатической активности является высокая частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое [3]. В 20 больших эпидемиологических исследованиях с включением более 288 000 человек, завершившихся за последние 20 лет, получены данные о том, что частый ритм работы сердца является самостоятельным фактором риска сердечно-сосудистой летальности в популяции в целом и прогностическим маркером развития ИБС, гипертонии, сахарного диабета [4]. Обобщенный анализ эпидемиологических наблюденийпозволил установить, что в когорте с ЧСС в диапазоне 90-99 уд/мин частота летальности от осложнений ИБС и внезапной смерти выше в 3 раза по сравнению с группой популяции, имеющей ЧСС менее 60 уд/мин [5]. Установлено, что высокий ритм сердечной деятельности достоверно чаще регистрируется при артериальной гипертонии (АГ) и ИБС. После перенесенного ОИМ ЧСС приобретает значение независимого прогностического критерия летальности как в раннем постинфарктном периоде, так и летальности за 6 мес после ОИМ. Многие эксперты считают оптимальной ЧСС до 80 уд/мин в покое и наличие тахикардии констатируют при ЧСС выше 85 уд/мин [6]. Исследования уровня норадреналина в крови, его обмена и тонуса симпатической нервной системы в норме и при патологических состояниях с использованием высоких экспериментальных технологий с применением радиоактивных веществ, микронейрографии, спектрального анализа позволили установить, что -адреноблокаторы устраняют многие токсические эффекты, характерные для катехоламинов [7]: перенасыщение цитозола кальцием и защищают миоциты от некроза, стимулирующее влияние на клеточный рост и апоптоз кардиомиоцитов, прогрессирование фиброза миокарда и гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), повышенный автоматизм миоцитов и фибрилляторное действие, гипокалиемию и проаритмическое действие, повышенное потребление кислорода миокардом при гипертонии и ГМЛЖ, гиперренинемию, тахикардию. Существует ошибочное мнение, что при правильном дозировании любой - адреноблокатор может быть эффективен при стенокардии, АГ и аритмии. Однако между препаратами этой группы имеются клинически важные фармакологические различия, такие как селективность по отношению к 1-адренорецепторам, различия по липофильности, присутствию свойств частичного агониста -адренорецепторов, а также различия по фармакокинетическим свойствам, определяющим стабильность и продолжительность действия в клинических условиях. Фармакологические свойства- адреноблокаторов, представленные в табл. 1, могут иметь клиническое значение как при выборе препарата на начальном этапе применения, так и при переходе с одного - адреноблокатора на другой. Сила связывания со специфическим рецептором, или прочность связи лекарственного средства с рецептором, определяет концентрацию медиатора норадреналина, которая требуется для преодоления конкурентной связи на уровне рецептора. Как следствие терапевтические дозы бисопролола и карведилола ниже, чем у атенолола, метопролола и пропранолола, у которых связь с -адренорецептором менее прочная. Селективность блокаторов к 1-адренорецепторам отражает способность препаратов в разной степени блокировать влияние адреномиметиков на специфические - адренорецепторы в разных тканях. К селективным 1-адреноблокаторам относятся бисопролол, бетаксолол, небиволол, метопролол, атенолол, а также редко применяемые в настоящее время талинолол, окспренолол и ацебутолол. При использовании в низких дозах 1-адреноблокаторы проявляют эффекты блокады адренорецепторов, которые относятся к подгруппе “1”, поэтому их действие проявляется в отношении органов, в тканевых структурах которых представлены преимущественно 1-адренорецепторы, в частности в миокарде, и мало влияют на2-адренорецепторы в бронхах и сосудах. Однако в более высоких дозах они блокируют также и 2-адренорецепторы. У некоторых пациентов даже селективные 1-адреноблокаторы способны спровоцировать бронхоспазм, поэтому при бронхиальной астме применение -адреноблокаторов не рекомендовано. Коррекция тахикардии у пациентов с бронхиальной астмой, получающих - адреномиметики, является клинически одной из наиболее актуальных и одновременно трудно решаемых проблем, особенно при сопутствующей ишемической болезни сердца (ИБС), поэтому повышение селективности 1-адреноблокаторов является особенно важным клинически свойством для этой группы пациентов. Имеются данные, что у метопролола сукцината СR/XL селективность к 1-адренорецепторам выше, чем у атенолола. В клинико-экспериментальном исследовании он достоверно меньше влиял на объем форсированного выдоха у больных бронхиальной астмой, а при применении форматерола обеспечивал более полное восстановление бронхиальной проходимости, чем атенолол [8]. Селективность по отношению к 1-адренорецепторам имеет важное клиническое значение не только при бронхообструктивных заболеваниях, но и при использовании у пациентов с АГ, при заболеваниях периферических сосудов, в частности при болезни Рейно и перемежающейся хромоте. При использовании селективных 1- адреноблокаторов 2-адренорецепторы, оставаясь активными, реагируют на эндогенные катехоламины и экзогенные адреномиметики, что сопровождается вазодилатацией. В специальных клинических исследованиях установлено, что высокоселективные 1- адреноблокаторы не повышают сопротивления сосудов предплечья, системы бедренной артерии, а также сосудов области каротид и не влияют на переносимость шаговой пробы при перемежающейся хромоте. Метаболические эффекты -адреноблокаторов При длительном (от 6 мес до 2 лет) применении неселективных -адреноблокаторов повышаются триглицериды в крови в широком диапазоне (от 5 до 25%) и снижается холестерин фракции липопротеинов высокой плотности (ХСЛПВП) в среднем на 13%. Влияние неселективных -адреноблокаторов на липидный профиль связывают с ингибированием липопротеинлипазы, так как -адренорецепторы, снижающие активность липопротеинлипазы, оказываются без контррегуляции со стороны 2-адренорецепторов, являющихся их антагонистами в отношении этой ферментативной системы. При этом наблюдается замедление катаболизма липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов. Количество ХСЛПВП уменьшается, поскольку эта фракция холестерина является продуктом катаболизма ЛПОНП. Убедительной информации о клиническом значении влияния неселективных -адреноблокаторов на липидный профиль до сего времени не получено, несмотря на огромное количество наблюдений разной продолжительности, представленных в специальной литературе. Повышение триглицеридов и снижение ХСЛПВП не характерно для высокоселективных 1- адреноблокаторов, более того, имеются данные, что метопролол замедляет процесс атерогенеза [9]. Влияние на обмен углеводов опосредуется через 2-адренорецепторы, так как через эти рецепторы регулируются секреция инсулина и глюкагона, гликогенолиз в мускулатуре и синтез глюкозы в печени. Применение неселективных -адреноблокаторов при сахарном диабете типа 2 сопровождается повышением гипергликемии, а при переходе на селективные 1-адреноблокаторы эта реакция устраняется полностью. В отличие от неселективных -адреноблокаторов селективные 1-адреноблокаторы не удлиняют гипогликемию, индуцированную инсулином, так как гликогенолиз и секреция глюкагона опосредуются через 2-адренорецепторы. В клиническом исследовании было установлено, что метопролол и бисопролол по влиянию на углеводный обмен при сахарном диабете типа 2 не отличаются от плацебо и коррекции гипогликемических средств не требуется [10]. Тем не менее чувствительность к инсулину снижается при использовании всех -адреноблокаторов, причем под влиянием неселективных - адреноблокаторов более существенно. Мембраностабилизирующая активность -адреноблокаторов обусловлена блокадой натриевых каналов. Она свойственна лишь некоторым -адреноблокаторам (в частности, имеется у пропранолола и некоторых других, не имеющих клинического значения в настоящее время). При применении терапевтических доз мембраностабилизирующее действие -адреноблокаторов не имеет клинического значения. Оно проявляется нарушениями ритма при интоксикации вследствие передозировки. Наличие свойств частичного агониста -адренорецепторов лишает препарат способности снижать ЧСС при тахикардии. По мере того как накапливались доказательства снижения летальности у пациентов, перенесших ОИМ, при терапии - адреноблокаторами, становилась все более достоверной корреляционная связь их эффективности с уменьшением тахикардии [11]. Было установлено, что препараты со свойствами частичных агонистов -адренорецепторов (окспренолол, практолол, пиндолол) мало влияли на ЧСС и летальность в отличие от метопролола, тимолола, пропранолола и атенолола. В дальнейшем, в процессе исследования эффективности - адреноблокаторов при ХСН было установлено, что буциндолол, обладающий свойствами частичного агониста, не изменял ЧСС и не оказывал существенного влияния на летальность в отличие от метопролола, карведилола и бисопролола [12]. Вазодилатирующее действие присутствует лишь у некоторых -адреноблокаторов (карведилол, небиволол, лабетолол) и может иметь важное клиническое значение. Для лабеталола этот фармакодинамический эффект определил показания и ограничения для его применения. Однако клиническая значимость сосудорасширяющего действия других -адреноблокаторов (в частности, карведилола и небивалола) пока не получила полной клинической оценки. Липофильность и гидрофильность -адреноблокаторов определяет их фармакокинетические характеристики и способность влиять на тонус вагуса. Водорастворимые -адреноблокаторы (атенолол, соталол и нодалол) из организма элиминируются преимущественно через почки и мало метаболизируются в печени. Умеренно липофильные (бисопролол, бетаксолол, тимолол) имеют смешанный путь элиминации и частично метаболизируются в печени. Высоколипофильный пропранолол метаболизируется в печени более чем на 60%, метопролол подвергается метаболизму в печени на 95%. Фармакокинетические характеристики наиболее часто используемых - адреноблокаторов представлены в табл. 2. Специфические фармакокинетические свойства препаратов могут быть клинически важными. Так, у препаратов с очень быстрым метаболизмом в печени в системный кровоток попадает лишь небольшая часть всосавшегося в кишечнике препарата, поэтому при приеме внутрь дозы таких препаратов намного выше, чем применяемые парентерально внутривенно. У жирорастворимых - адреноблокаторов, таких как пропранолол, метопролол, тимолол и карведилол, существует генетически предопределенная вариабельность фармакокинетики, что требует более тщательного подбора терапевтической дозы. Липофильность повышает проникновение -адреноблокатора через гематоэнцефалический барьер. Эксперимендально доказано, что при блокаде центральных 1-адренорецепторов повышается тонус вагуса, и это имеет важное значение в механизме антифибрилляторного действия. Имеются клинические данные о том, что применение препаратов, обладающих липофильностью (клинически доказано для пропранолола, тимолола и метопролола) сопровождается более существенным снижением частоты внезапной смерти у пациентов высокого риска. Клиническое значение липофильности и способности препарата проникать через гематоэнцефалический барьер нельзя считать полностью установленным в отношении таких эффектов центрального действия, как сонливость, депрессии, галлюцинации, так как не доказано, что водорастворимые 1-адреноблокаторы, такие как атенолол, вызывают меньше подобных нежелательных эффектов. Клинически важно, что: при нарушении функции печени, в частности вследствие сердечной недостаточности, а также при совместном применении с лекарственными средствами, конкурирующими в процессе метаболической биотрансформации в печени с липофильными -адреноблокаторами, дозы или частоту приемов липофильных -адреноблокаторов следует уменьшать. при серьезных нарушениях функции почек требуется снижение доз или коррекция частоты приема гидрофильных -адреноблокаторов. Стабильность действия препарата, отсутствие выраженных колебаний концентрации в крови являются важной фармакокинетической характеристикой. Совершенствование лекарственной формы метопролола привело к созданию препарата с контролируемым медленным высвобождением. Метопролола сукцинат CR/XL обеспечивает стабильную концентрацию в крови на протяжении 24 ч без резких повышений содержания. При этом изменяются и фармакодинамические свойства метопролола: у метопролола CR/XL клинически установлено повышение селективности к 1-адренорецепторам, поскольку при отсутствии пиковых колебаний концентрации менее чувствительные 2адренорецепторы остаются полностью интактными [13, 14]. Клиническая ценность -адреноблокаторов при ОИМ Самая частая причина летальных исходов при ОИМ - нарушения ритма. Однако риск остается повышенным, и в постинфарктном периоде большинство летальных исходов наступает внезапно. Впервые в рандомизированном клиническом исследовании MIAMI (1985 г.) было установлено, что применение -адреноблокатора метопролола при ОИМ снижает летальность. Метопролол вводили внутривенно на фоне ОИМ с последующим применением этого препарата внутрь. Тромболизис при этом не производили. Отмечено снижение летальности за 2 нед на 13% по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо [15]. Позднее в контролируемом исследовании TIMI II-В применяли метопролол внутривенно на фоне тромболизиса и добились снижения повторных инфарктов за первые 6 дней с 4,5 до 2,3% [16]. При применении -адреноблокаторов при ОИМ достоверно снижается частота угрожающих жизни желудочковых аритмий и фибрилляции желудочков, реже развивается синдром удлинения интервала Q-T, предшествующий фибрилляции. Как показали результаты рандомизированных клинических исследований - ВНАТ (пропранолол), Норвежское исследование (тимолол) и Гетеборгское исследование (метопролол) - применение -адреноблокатора позволяет снизить летальность от повторного ОИМ и частоту повторных нелетальных инфарктов миокарда (ИМ) за первые 2 нед в среднем на 20-25%. На основании клинических наблюдений были разработаны рекомендации по внутривенному применению -адреноблокаторов в остром периоде ИМ в первые 24 ч. Метопролол, наиболее изученный клинически при ОИМ, рекомендуется использовать внутривенно по 5 мг за 2 мин с перерывом в 5 мин, всего 3 дозы. Затем препарат назначают внутрь по 50 мг каждые 6 ч в течение 2 сут, а в последующем - по 100 мг 2 раза в день. При отсутствии противопоказаний (ЧСС менее 50 уд/мин, САД менее 100 мм рт. ст., наличие блокады, отека легких, бронхоспазма или в случае, если пациент получал верапамил до развития ОИМ) лечение продолжают длительно. Было установлено, что применение препаратов, обладающих липофильностью (доказано для тимолола, метопролола и пропранолола), сопровождается существенным снижением частоты внезапной смерти при ОИМ у пациентов высокого риска. В табл. 3 представлены данные контролируемых клинических исследований с оценкой клинической эффективности липофильных -адреноблокаторов при ИБС по снижению частоты внезапной смерти при ОИМ и в раннем постинфарктном периоде. Клиническая ценность -адреноблокаторов в качестве средств для вторичной профилактики при ИБС В постинфарктном периоде применение -адреноблокаторов обеспечивает достоверное, в среднем на 30%, снижение сердечно-сосудистой летальности в целом. По данным Гетеборгского исследования и метанализа, применение метопролола обеспечивает снижение летальности в постинфарктном периоде на 36-48% в зависимости от уровня риска [19]. -Адреноблокаторы являются единственной группой лекарственных средств для медикаментозной профилактики внезапной смерти у пациентов, перенесших ОИМ [0, 21]. Однако не все -адреноблокаторы одинаковы. На рис. 1 представлены обобщенные данные по снижению летальности в постинфарктном периоде, зарегистрированные в рандомизированных клинических исследованиях при использовании -адреноблокаторов с группировкой в зависимости от наличия дополнительных фармакологических свойств [22]. Метанализ данных плацебо-контролируемых клинических исследований показал достоверное снижение летальности в среднем на 22% при длительном применении - адреноблокаторов у пациентов, ранее перенесших ОИМ, частоты реинфаркта на 27%, снижение частоты внезапной смерти, особенно в ранние утренние часы, в среднем на 30% [23]. Летальность после перенесенного ОИМ у пациентов, получавших метопролол в Гетеборгском исследовании, у которых имелись симптомы сердечной недостаточности, снизилась на 50% по сравнению с группой, получавших плацебо [19]. Клиническая эффективность -адреноблокаторов была установлена как после трансмурального ИМ, так и у лиц, перенесших ОИМ без Q на ЭКГ. Особенно высока эффективность у пациентов из группы высокого риска: курящих, лиц пожилого возраста, при ХСН, сахарном диабете. Различия антифибрилляторных свойств -адреноблокаторов более убедительны при сравнительной оценке результатов клинических исследований с использованием липофильных и гидрофильных препаратов, в частности результатов, зарегистрированных при применении водорастворимого соталола [25]. Клинические данные свидетельствуют о том, что липофильность является важным свойством препарата, которое по крайней мере отчасти объясняет клиническую ценность -адреноблокаторов в профилактике внезапной аритмической смерти при ОИМ и в постинфарктный период, так как их ваготропное антифибрилляторное действие имеет центральное происхождение [25-27]. При длительном применении липофильных -адреноблокаторов особенно важным свойством представляется ослабление стресс-индуцированного подавления тонуса вагуса и усиление ваготропного влияния на сердце. Превентивное кардиопротективное действие, в частности снижение внезапной смерти в отдаленном постинфарктном периоде, в значительной мере обусловлено этим эффектом -адреноблокаторов. В табл. 4 представлены данные о липофильности и кардиопротективных свойствах, установленных в контролируемых клинических исследованиях при ИБС. Эффективность -адреноблокаторов при ИБС объясняется как их антифибрилляторным, антиаритмическим, так и антиишемическим действиями. -Адреноблокаторы оказывают благоприятное воздействие на многие механизмы развития ишемии миокарда. Полагают также, что -адреноблокаторы способны уменьшать вероятность разрыва атероматозных образований с последующим тромбозом. В клинической практике врачу следует ориентироваться на изменение ЧСС при терапии -адреноблокаторами, клиническая ценность которых в значительной мере обусловлена их способностью уменьшать ЧСС при тахикардии [25]. В современных международных экспертных рекомендациях по лечению ИБС с применением - адреноблокаторов целевой ЧСС является от 55 до 60 уд/мин, а в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации сердца в тяжелых случаях ЧСС можно снизить до 50 уд/мин и менее. В работе Hjalmarson и соавт. представлены результаты изучения прогностического значения ЧСС у 1807 пациентов, поступивших с ОИМ. В анализ включили как пациентов с развившейся впоследствии ХСН, так и без нарушения гемодинамики. Оценивали летальность за период со второго дня госпитализации до 1 года. Было установлено, что частый ритм работы сердца прогностически неблагоприятен [29]. При этом были зарегистрированы следующие показатели смертности в течение года в зависимости от ЧСС при поступлении: при ЧСС 50-60 уд/мин - 15%; при ЧСС выше 90 уд/мин - 41%; при ЧСС выше 100 уд/мин - 48%. В широкомасштабном исследовании GISSI-2 с контингентом пациентов 8915 за период наблюдения в течение 6 мес было зарегистрировано 0,8% смертей в группе с ЧСС менее 60 уд/мин в период тромболизиса и 14% в группе с ЧСС выше 100 уд/мин [30]. Результаты исследования GISSI-2 подтверждают наблюдения 80-х годов XX в. о прогностическом значении ЧСС при ОИМ, лечение которого производилось без тромболизиса. Координаторы проекта предложили включить в клиническую характеристику в качестве прогностического критерия ЧСС и считать -адреноблокаторы препаратами первого выбора для превентивной терапии пациентов с ИБС и высокой ЧСС. На рис. 2 представлена зависимость частоты развития повторного ИМ при применении -адреноблокаторов с разными фармакологическими свойствами для вторичной профилактики осложнений ИБС, по данным рандомизированных контролируемых исследований [31]. Клиническая ценность -адреноблокаторов при лечении гипертонии В ряде широкомасштабных рандомизированных клинических исследований (SHEP Cooperative Research Group, 1991; MRC Working Party, 1992; IPPPSH, 1987; HAPPHY, 1987; MAPHY,1988; STOP Hypertension,1991) было установлено, что применение - адреноблокаторов в качестве антигипертензивных средств сопровождается снижением частоты сердечно-сосудистой летальности как у молодых, так и у пациентов старших возрастных групп. В международных экспертных рекомендациях -адреноблокаторы отнесены к препаратам первой линии для лечения АГ [32]. Выявлены этнические различия в эффективности -адреноблокаторов как антигипертензивных средств. В целом они более эффективно корригируют АД у молодых пациентов белой расы и при высокой ЧСС. Результаты многоцентрового рандомизированного сравнительного исследования MAPHY, которое было посвящено изучению первичной профилактики атеросклеротических осложнений при лечении гипертонии метопрололом и тиазидным мочегонным у 3234 пациентов в среднем на протяжении 4,2 лет, доказали преимущество терапии селективным -адреноблокатором метопрололом. Общая летальность и от коронарных осложнений была достоверно ниже в группе получавших метопролол. Не связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями летальность была одинаковой в группах метопролола и мочегонного. Кроме того, в группе пациентов, получавших в качестве основного гипотензивного средства липофильный метопролол, была достоверно на 30% ниже частота внезапной смерти, чем в группе, получавших мочегонное [30]. В аналогичном сопоставительном исследовании HAPPHY большинство пациентов в качестве гипотензивного средства получали селективный гидрофильный 1- адреноблокатор атенолол и при этом существенного преимущества -адреноблокаторов или мочегонных не было установлено. Тем не менее при раздельном анализе и в этом исследовании в подгруппе получавших метопролол его эффективность в профилактике сердечно-сосудистых осложнений, как летальных так и нелетальных, была достоверно выше, чем в группе получавших мочегонные [33, 34]. В табл. 5 представлена эффективность -адреноблокаторов, получивших документированную оценку в контролируемых клинических исследованиях при использовании для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений при лечении гипертонии. До сего времени нет полного понимания механизма антигипертензивного действия препаратов группы -адреноблокаторов. Однако практически важны наблюдения о том, что средний показатель ЧСС в популяции лиц с АГ выше, чем у нормотензивной популяции. Сравнение 129 588 нормотензивных лиц и 43 371 с АГ в рамках Фрамингемского исследования позволило установить, что не только средний показатель ЧСС в группе с АГ выше, но и летальность при последующем наблюдении возрастает по мере повышения ЧСС [5, 39]. Такая закономерность наблюдается не только у молодых пациентов (18-30 лет), но и в средней возрастной группе до 60 лет, а также у пациентов старше 60 лет [39]. Повышение симпатического тонуса и снижение парасимпатического регистрируется в среднем у 30% пациентов с АГ и, как правило, в ассоциации с метаболическим синдромом, гиперлипидемией и гиперинсулинемией [40, 41, 42], и для таких пациентов применение -адреноблокаторов можно отнести к патогенетической терапии. Гипертония сама по себе является лишь слабым предиктором риска развития ИБС для конкретного пациента, но связь с уровнем АД, особенно с уровнем систолического АД, независима от наличия других факторов риска [35, 43]. Зависимость между уровнем АД и риском ИБС носит линейный характер. Более того, у пациентов, у которых снижение АД в ночной период происходит менее чем на 10% (non-dippers) риск ИБС повышается в 3 раза [43-45]. Среди многочисленных факторов риска развития ИБС гипертония приобретает главную роль вследствие ее распространенности, а также вследствие общности патогенетических механизмов сердечно-сосудистых осложнений при гипертонии и ИБС. Многие факторы риска, такие как дислипидемия, инсулинорезистентность, сахарный диабет, ожирение, малоподвижный образ жизни, некоторые генетические факторы, имеют значение как в развитии ИБС, так и АГ [41, 42]. В целом у пациентов с АГ число факторов риска развития ИБС выше, чем при нормальном АД. Среди 15% общей популяции взрослого населения с АГ ИБС является самой частой причиной смерти и инвалидизации. Повышение симпатической активности при гипертонии способствует развитию ГМЛЖ и сосудистой стенки, стабилизации высокого уровня АД и снижения коронарного резерва с повышением склонности к коронароспазму. Среди пациентов с ИБС частота гипертонии составляет 25% и повышение пульсового давления является высоко агрессивным фактором риска коронарной смерти [44, 46]. Снижение АД при гипертонии не устраняет полностью повышеного риска летальности от ИБС у пациентов с АГ. Метанализ по результатам лечения в течение 5 лет 37 000 пациентов с умеренной гипертонией, не страдающих ИБС, показал, что при коррекции АД коронарная летальность и нелетальные осложнения ИБС уменьшаются лишь на 14% [47]. В метанализе с включением данных по лечению гипертонии у лиц старше 60 лет было установлено снижение частоты коронарных осложнений на 19% [36, 48]. Лечение АГ у пациентов с ИБС должно быть более агрессивным и более индивидуализированным, чем в ее отсутствие. Единственной группой лекарственных средств, для которых доказано кардиопротективное действие при ИБС в случае применения для вторичной профилактики коронарных осложнений, являются - адреноблокаторы независимо от наличия у пациентов сопутствующей гипертонии [23, 49, 50]. Прогностическими критериями высокой эффективности -адреноблокаторов при ИБС являются высокая ЧСС до применения препарата и низкая вариабельность ритма. Как правило, в таких случаях наблюдается также низкая толерантность к физическим нагрузкам. Несмотря на благоприятные изменения перфузии миокарда вследствие уменьшения тахикардии под влиянием -адреноблокаторов при ИБС и гипертонии, у тяжелых пациентов с сопутствующей гипертонией и ГМЛЖ уменьшение сократимости миокарда может быть наиболее важным элементом в механизме их антиангинального действия [8, 37, 40, 51]. Среди антигипертензивных средств уменьшение ишемии миокарда - свойство, присущее только -адреноблокаторам, поэтому их клиническая ценность при лечении гипертонии не сводится к способности корригировать АД, поскольку многие пациенты с АГ являются и пациентами с ИБС либо с высоким риском ее развития. Применение - адреноблокаторов - это наиболее обоснованный выбор фармакотерапии для снижения коронарного риска при гипертонии у пациентов с симпатической гиперактивностью [40, 51]. Клиническая ценность метопролола полностью доказана (уровень А) в качестве средства для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений при АГ, документировано его антиаритмическое действие и снижение частоты внезапной смерти при АГ и ИБС (Гетеборгское исследование; Норвежское исследование; MAPHY; MRC; IPPPSH; BHAT). К препаратам для лечения АГ в настоящее время предъявляется требование стабильности гипотензивного эффекта при однократном приеме в течение суток. Фармакологические свойства липофильного селективного 1-адреноблокатора метопролола сукцината (CR/XL) в новой лекарственой форме с суточным гипотензивным эффектом полностью соответствуют этим требованиям. Лекарственная форма метопролола сукцината (CR/XL) представляет собой таблетку, разработанную на основе высоких фармацевтических технологий, содержащую несколько сотен капсул метопролола сукцината. После попадания в желудок каждая капсула под воздействием желудочного содержимого распадается в заданном для нее режиме для проникновения через слизистую оболочку, желудка и работает как самостоятельная система доставки препарата в кровоток. Процесс всасывания происходит в течение 20 ч и не зависит от рН в желудке, его моторики и других факторов [14]. Клиническая ценность -адреноблокаторов в качестве антиаритмических средств -Адреноблокаторы являются средствами выбора для лечения наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма, так как не имеют проаритмического действия, характерного для большинства специфических антиаритмических препаратов. Суправентрикулярные аритмии при гиперкинетических состояниях, такие как синусовая тахикардия при возбуждении, тиреотоксикозе, стенозе митрального клапана, эктопические предсердные тахикардии и пароксизмальные суправентрикулярные тахикардии, нередко спровоцированные эмоциональным или физическим напряжением, устраняются -адреноблокаторами. При недавно развившихся предсердных фибрилляциях и трепетании -адреноблокаторы могут восстанавливать синусный ритм или замедлять ЧСС без восстановления синусного ритма вследствие повышения рефрактерного периода AV-узла. -Адреноблокаторы эффективно контролируют ЧСС у больных с постоянной формой мерцательной аритмии. В плацебо-контролируемом исследовании METAFER было доказано, что метопролол СR/XL эффективно стабилизирует ритм после кардиоверсии у пациентов с мерцательной аритмией [52]. Эффективность -адреноблокаторов не уступает эффективности сердечных гликозидов при мерцательной аритмии, кроме того, сердечные гликозиды и -адреноблокаторы могут применяться в комбинации. При нарушениях ритма, возникающих вследствие применения сердечных гликозидов, -адреноблокаторы являются средствами выбора. Желудочковые аритмии, такие как желудочковые экстрасистолии, а также пароксизмы желудочковой тахикардии, развивающиеся при ИБС, физических нагрузках, при эмоциональном напряжении, обычно устраняются -адреноблокаторами. Разумеется, при фибрилляции желудочков требуется кардиоверсия, но при рецидивирующих желудочковых фибрилляциях, спровоцированных физическим напряжением или эмоциональным стрессом, особенно у детей, эффективны -адреноблокаторы. Постинфарктные желудочковые аритмии также поддаются терапии -адреноблокаторами. Желудочковые аритмии при пролапсе митрального клапана и синдроме удлиненного интервала Q-T эффективно устраняются пропранололом. Нарушения ритма при хирургических операциях и в постоперационном периоде обычно носят транзиторный характер, но если они продолжительны, эффективно применение -адреноблокаторов. Кроме того, -адреноблокаторы рекомендуют для профилактики таких аритмий. Клиническая ценность -адреноблокаторов при ХСН Новые рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ХСН и Американской ассоциации сердца опубликованы в 2001 г. [53, 54]. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности обобщены ведущими кардиологами в нашей стране [37]. Они разработаны с учетом данных, полученных по методологии медицины, основанной на доказательствах, и в них впервые подчеркивается важная роль -адреноблокаторов в комбинированной фармакотерапии для лечения всех пациентов с легкой, умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса. Длительное лечение -адреноблокаторами также рекомендуется при систолической дисфункции левого желудочка после перенесенного ОИМ независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений ХСН. Официально рекомендованными препаратами для лечения ХСН являются бисопролол, метопролол в медленно высвобождающейся лекарственной форме CR/XL и карведилол. Все три адреноблокатора (метопролол CR/XL, бисопролол и карведилол) обнаружили способность снижать риск летальности при ХСН независимо от причин смерти в среднем на 32-34% [55]. У пациентов, включенных в исследование MERIT-HF, получавших метопролол в лекарственной форме с медленным высвобождением летальность от сердечно-сосудистых причин снизилась на 38%, частота внезапной смерти уменьшилась на 41% и летальность от нарастающей ХСН снизилась на 49%. Все эти данные были высоко достоверными. Переносимость метопролола в медленно высвобождающей лекарственной форме была очень хорошей. Отмена препарата произошла у 13,9%, а в группе плацебо - у 15,3% пациентов. В связи с побочными явлениями прекратили прием метопролола CR/XL 9,8% пациентов, 11,7% прекратили прием плацебо. Отмена в связи с ухудшением ХСН была произведена у 3,2% в группе, получавших метопролол пролонгированного действия, и у 4,2%, получавших плацебо. Эффективность метопролола CR/XL при ХСН была подтверждена у пациентов моложе 69,4 лет (возраст в подгруппе в среднем 59 лет) и у пациентов старше 69,4 лет (в среднем возраст в старшей подгруппе соответствовал 74 годам). Эффективность метопролола CR/XL была продемонстрирована также при ХСН с сопутствующим сахарным диабетом. В 2003 г. были опубликованы данные исследования СОМЕТ с включением 3029 пациентов с ХСН для сравнения карведилола (целевая доза 25 мг 2 раза в день) и метопролола тартрата в лекарственной форме с быстрым высвобождением и в низкой дозе (50 мг 2 раза в день), не соответствующей необходимому режиму терапии для обеспечения достаточной и стабильной концентрации препарата на протяжение суток. Исследование, как и следовало ожидать при таких обстоятельствах, показало превосходство карведилола. Однако его результаты не представляют клинической ценности, так как в исследовании MERIT-HF была доказана эффективность по снижению летальности при ХСН метопролола сукцината в медленно высвобождающей лекарственной форме для однократного в течение суток приема в дозе в среднем 159 мг/сут (при целевой дозе 200 мг/сут). Заключение Задача настоящего обзора - подчеркнуть важность тщательного физикального обследования пациента и оценки его состояния при выборе тактики фармакотерапии. Для применения -адреноблокаторов следует делать акцент на выявление гиперсимпатикотонии, часто сопутствующей наиболее распространенным сердечно- сосудистым заболеваниям. В настоящее время недостаточно данных, чтобы валидировать показатель ЧСС в качестве первичной цели для фармакологической коррекции при ИБС, АГ и ХСН. Однако гипотеза о важности снижения ЧСС при лечении АГ и ИБС научно обоснована уже в настоящее время. Применение -адреноблокаторов позволяет сбалансировать повышенное потребление энергии при тахикардии, сопутствующей гиперсимпатикотонии, скорригировать патологическое ремоделирование сердечно- сосудистой системы, отдалить или замедлить прогрессирование функциональной несостоятельности миокарда вследствие нарушения функции самих -адренорецепторов (down-regulation) и снижения реакции на катехоламины с прогрессирующим уменьшением сократительной функции кардиомиоцитов. За последние годы было также установлено, что самостоятельным прогностическим фактором риска, особенно у больных, перенесших ОИМ с показателями сниженной сократимости левого желудочка, является сниженная вариабельность сердечного ритма. Полагают, что инициирующим фактором развития желудочковой тахикардии у данной категории больных служит нарушение баланса симпатической и парасимпатической регуляции сердца. Применение -адреноблокатора метопролола у больных ИБС приводит к повышению вариабельности ритма преимущественно за счет увеличения влияния парасимпатической нервной системы [56]. Причинами излишней настороженности в назначении -адреноблокаторов чаще являются сопутствующие заболевания (в частности, дисфункция левого желудочка, сахарный диабет, преклонный возраст). Однако установлено, что максимальная эффективность селективного 1-адреноблокатора метопролола CR/XL была зарегистрирована именно в этих группах пациентов.