BETA-BLOKATORY PRI METABOLIChESKOM SINDROME I SAKhARNOM DIABETE: SOOTNOShENIE POL'ZA/RISK

Full Text

В течение многих лет b-блокаторы (ББ) используются для лечения ишемической болезни сердца (ИБС), аритмии, артериальной гипертонии. В последние годы показания для применения этой группы препаратов дополнились сердечной недостаточностью. Потенциально пациенты с метаболическим синдромом и сахарным диабетом (СД) типа 2 являются группами больных, максимально нуждающихся в терапии ББ, поскольку все перечисленные сердечно-сосудистые заболевания в 3–4 раза чаще встречаются именно у больных с нарушениями углеводного обмена. До 70% таких больных погибают от сердечно-сосудистых катастроф (HDS study, 1993). Однако до сих пор только 40–50% нуждающихся больных СД действительно получают ББ при ИБС или после инфаркта миокарда, что существенно ниже, по сравнению с пациентами без СД. Вероятно, этим можно объяснить тот факт, что при общемировой тенденции к снижению сердечно-сосудистой смертности у больных СД в последние годы частота кардиальной патологии не только не снизилась, но даже повысилась (K.Gu, 1999). Чем обусловлена столь очевидная ригидность в назначении ББ больным СД и пациентам в состоянии “предиабета”? Безусловно, это связано с представлениями врачей в том, что ББ являются “диабетогенными” препаратами, ухудшающими чувствительность тканей к эндогенному инсулину и вызывающими дислипидемию. Эти опасения абсолютно справедливы в отношении определенного ряда ББ. Так, в широкомасштабном популяционном исследовании ARIC – The Atherosclerosis Risk in Communities Study (T.Gress и соавт., 2000), включавшем более 12 000 больных (без СД), оценивался риск развития СД типа 2 при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), ББ, антагонистов Са и диуретиков. Наблюдение длилось в течение 6 лет. По окончании периода наблюдения риск развития СД типа 2 повысился только в группе больных, получавших ББ (на 28%). В то же время диабетогенный эффект ББ касается далеко не всех препаратов, относящих к этому классу антигипертензивных средств. Хорошо известно, что ББ делятся на неселективные (блокирующие как b1-, так и b2-адренорецепторы – АР) и b1-селективные препараты, блокирующие только b1-АР. Некоторые ББ способны также блокировать и a1-АР. Перечень современных ББ и их фармакологические особенности представлены в табл. 1. Ряд ББ обладает способностью не только блокировать b-АР, но и слабо их стимулировать, что называется внутренней симпатомиметической активностью (ВСА). Если ВСА выражена в основном за счет стимуляции b2-АР сосудов (как у пиндолола, целипролола), то у препаратов появляется дополнительное сосудорасширяющее действие. Некоторые ББ дополнительно блокируют a1-АР (карведилол) или a2-АР (целипролол), что также обеспечивает сосудорасширяющую активность этим препаратам, поскольку стимуляция a-АР приводит к спазму сосудов. Фармакодинамические свойства ББ напрямую связаны с тем, какие именно b- и a-АР они блокируют. В табл. 2 представлены локализация b1-, b2- и a1-АР в различных тканях и эффект, связанный с их активацией (Expert Consensus, 2004). Соответственно блокада этих рецепторов вызывает обратный эффект. Вполне очевидно, что все положительные эффекты ББ в основном обусловлены их воздействием на b1-АР, в то же время большинство негативных эффектов ББ сцеплено с блокадой b2-АР (бронхоспазм, спазм периферических сосудов, а также нарушения обмена глюкозы и липидов). Вместе с тем всесторонняя адреноблокада (b1, b2 и a1) позволяет не только избежать негативных эффектов b-блокады, но и даже улучшить некоторые метаболические параметры. Метаболические эффекты ББ В табл. 3 представлен перечень дисметаболического действия неселективых ББ. Следовательно, применение селективных ББ и современных неселективных ББ с дополнительной a1-блокадой позволяет избежать нежелательных метаболических нарушений. Однако необходимо помнить, что селективность ББ носит дозозависимый характер и исчезает при назначении больших доз b1-селективных ББ. Диабетогенный эффект ББ и влияние на инсулинорезистентность В исследовании LIFE (Lozartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) длительное применение селективного ББ атенолола (более 4 лет) у лиц с АГ привело к развитию СД типа 2 de novo только у 8% пациентов (B.Dahlof, 2002), что в 3,5 раза ниже, чем в исследовании ARIC (28%), в котором в основном применялись неселективные ББ первой генерации (пропранолол) без сосудорасширяющей активности, поскольку исследование начиналось в 80-х годах, когда спектр селективных ББ не был велик. Установлено, что диабетогенный эффект ББ во многом обусловлен свойством неселективных ББ усиливать инсулинорезистентность тканей. В то же время, по данным метаанализа Jacob и соавт. (1998 г.), обобщившего несколько исследований по лечению больных артериальной гипертонией ББ, оказалось, что некоторые ББ могут даже увеличивать чувствительность периферических тканей к инсулину (см. рисунок). Среди препаратов, достоверно улучшающих чувствительность тканей к инсулину (оцененной по индексу HOMA), оказались ББ, в том числе и неселективные в отношении b-АР, но обладающие выраженной сосудорасширяющей активностью и способностью блокировать a1- или a2-АР (карведилол, целипролол, дилевалол). Возможно, расширение сосудов и связанная с этим облегченная доставка инсулина к тканям имеет большее значение в устранении инсулинорезистентности, чем b-селективность ББ. Карведилол – единственный из перечисленных препаратов, зарегистрированный в России, обладает к тому же дополнительными антиоксидантными и антипролиферативными свойствами. Последние клинические исследования (GEMINI, 2004) продемонстрировали не только благоприятный метаболический профиль карведилола, но и его способность улучшать соотношение “альбумин-креатинин”, которое может отражать улучшение функции эндотелия, подвергшегося отрицательному воздействию у больных с инсулинорезистентностью. К ББ, не оказывающим негативного метаболического действия, также относится и небиволол (препарат “Небилет”). Этот препарат является в 10 раз более селективным ББ, чем метопролол, и, кроме того, обладает прямыми сосудорасширяющими свойствами за счет стимуляции выброса эндотелиального оксида азота. Сосудорасширяющее действие небиволола осуществляется за счет уникальной способности этого препарата стимулировать b3-АР (A.Groot, 2003). В Эндокринологическом научном центре РАМН проведено много работ, посвященных изучению высокоселективного ББнебиволола у больных СД типа 1 и 2 с артериальной гипертонией и ИБС. В исследованиях И.И.Дедова (2001 г.) было показано, что небиволол не только не нарушает углеводного и липидного обмена у больных СД типа 2, но достоверно снижает гипертриглицеридемию и устраняет инсулинорезистентность тканей (доказано клэмп-методом). Применение небиволола у больных СД типа 1 с диабетической нефропатией оказывает антипротеинурический эффект, не уступающий ИАПФ (М.В.Шестакова и соавт., 2005). Влияние высокоселективного b-блокатора бисопролола на уровень глюкозы крови у больных с сопутствующим СД 2 типа изучена, в частности, H.U.Janka и соавт. После 2-х недель терапии бисопрололом оценивали концентрацию глюкозы крови спустя 2 часа после приема препарата или плацебо, при этом достоверных различий в изменении уровня глюкозы в группе бисопролола и плацебо не получено. Полученные данные позволили авторам сделать вывод о том, что на фоне лечения бисопрололом у больных с сахарным диабетом не наблюдается гипогликемии и не требуется коррекции дозы пероральных антидиабетических средств.Отличительной особенностью бисопролола от атенолола (водорастворимый b-блокатор) и метопролола (жирорастворимый b-блокатор) является его амфофильность, т.е. сбалансированный клиренс. Бисопролол выводится из плазмы крови двуми равноэффективными путями: – 50% превращается в неактивные метаболиты – 50% выводится почками в неизмененном виде Таким образом, у больных с легкими и средневыраженными нарушениями функции почек или печени изменения дозы бисопролола не требуется. Это особенно актуально для больных с сахарным диабетом, поскольку у таких пациентов часто встречаются подобные нарушения. Таким образом, селективные b-адреноблокаторы имеют очевидные преимущества перед атенололом в лечении пациентов с сочетанной кардиологической патологией и сахарным диабетом. Гипогликемия При применении ББ (даже селективных) у больных СД всегда необходимо помнить об опасности развития тяжелого гипогликемического состояния, особенно у тех лиц, которые не ощущают предвестников развития гипогликемии. Гипогликемия на фоне применения ББ нередко протекает атипично в связи со сниженным выбросом катехоламинов, обусловливающих симптомы гипогликемии. Например, могут отсутствовать тахикардия и тремор при сохранении сильного потоотделения. Выход из гипогликемического состояния у больных, получающих ББ, также затруднен. Это связано с тем, что основные механизмы повышения сахара крови в ответ на гипогликемию (секреция глюкагона, гликогенолиз и глюконеогенез) заблокированы (см. табл. 3). Поэтому больным с СД типа 1 и 2 с лабильным течением заболевания – частым чередованием гипо- и гипергликемии, а также больным с нарушенным распознаванием гипогликемических состояний (вследствие развития автономной полинейропатии) ББ следует назначать крайне осторожно. Противопоказания к применению ББ Противопоказания к применению ББ у больных СД те же, что и в общей популяции – выраженная брадикардия (снижение ЧСС менее 50 уд/мин), нарушение атриовентрикулярной проводимости (атриовентрикулярная блокада высокой степени, синдром слабости синусового узла), бронхиальная астма и обструктивный бронхит с бронхоспазмом, нестабильная хроническая сердечная недостаточность. Доказательная медицина об эффективности ББ при СД ББ и артериальная гипертония • Исследование UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) Одно из первых доказательств безопасности и эффективности применения ББ при СД типа 2 поступило в результате завершения исследования UKPDS (1998 г.), в котором сравнивались сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность, а также развитие микрососудистых осложнений (нефропатии, ретинопатии) у больных СД типа 2 с артериальной гипертонией, получавших лечение либо ИАПФ каптоприлом в дозе 25–50 мг дважды в день (400 человек), либо селективным ББ атенололом в дозе 50–100 мг/день (358 человек). По истечении срока наблюдения (8,4 года) в обеих группах был достигнут одинаковый контроль за уровнем артериального давления: 144/83 мм рт. ст. в группе каптоприла и 143/81 мм рт. ст. в группе атенолола. При этом значимых различий по конечным оцениваемым точкам (смертности, связанной с диабетом, частоте сердечно-сосудистых событий, микрососудистых осложнений) между группами получено не было. Иными словами, каптоприл и атенолол оказывали одинаковый протективный эффект в отношении развития микро- и макрососудистых осложнений у больных СД типа 2. После получения результатов исследования UKPDS стало очевидным, что применение селективных ББ у больных СД типа 2 и артериальной гипертонией безопасно и эффективно. • Исследование GEMINI (The Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives) В этом рандомизированном двойном слепом исследовании (G.Bakris и соавт., 2004) была поставлена цель провести прямое сравнение двух ББ в лечении артериальной гипертонии у больных СД типа 2: метопролола – b1-селективного ББ и карведилола – неселективного ББ, обладающего дополнительным свойством блокировать a1-АР. Исследователи предположили, что вследствие блокады a1-АР карведилол будет обладать преимуществами перед метопрололом не только за счет его уже доказанной сосудорасширяющей активности, но и, возможно, за счет более благоприятного воздействия на метаболические параметры (дислипидемия, инсулинорезистентность), поскольку блокада a1-АР способствует повышению активности липопротеинлипазы, расщепляющей триглицериды. Таблица 1. Фармакологическая классификация современных ББ Препарат Селективность Внутренняя симпатомиметическая активность Липофильность Периферическая вазодилатация Неселективные Пропранолол b1, b2 0 Высокая Надолол b1, b2 0 Низкая Пиндолол b1, b2 ++ (b2) Высокая + Тимолол b1, b2 0 Высокая b1-Селективные Атенолол b1 0 Низкая Бетаксолол b1 0 Умеренная Бисопролол b1 0 Умеренная Метопролол b1 0 Высокая Небиволол b1 0 Умеренная + Ацебуталол b1 + (b1) Умеренная Целипролол b1, a2 + (b2) Умеренная + Неселективные с блокадой a1-АР Карведилол b1, b2, a1 0 Умеренная + Лабеталол b1, b2, a1 + (b2) Низкая + Дилевалол b2, a1 + (b2) Умеренная + Таблица 2. Локализация и эффекты активации b1-, b2- и a-адренорецепторов в организме человека Ткань Рецепторы Эффект Сердце: синоатриальный узел (SA) b1, b2 Повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС) аурикуловентрикулярный узел (AV) b1, b2 Повышение скорости проведения импульса предсердия a1,b1, b2 Повышение сократимости желудочки a1,b1, b2 Повышение проводимости и скорости проведения импульса Артерии и вены a1, a2 Сокращение b1, b2 Расширение Скелетные мышцы b2 Повышение сократимости, гликогенолиз, захват К+ Печень a1,b2 Гликогенолиз и глюконеогенез Поджелудочная железа b2 Секреция инсулина и глюкагона Жировая ткань b1 Липолиз Бронхи b2 Бронходилатация Почки a1 Реабсорбция Na и воды b1 Секреция ренина Желудочно-кишечный тракт b2 Релаксация Окончания симпатических нервов b2 Выброс норадреналина Щитовидная железа b2 Конверсия Т4 в Т3 Паращитовидные железы b1, b2 Секреция паратгормона Активность липопротеинлипазы a1 Снижение активности фермента b1, b2 Повышение активности фермента Таблица 3. Побочные метаболические эффекты неселективных ББ, связанные с блокадой b2-АР Побочный эффект Механизм Нарушение толерантности к глюкозе (диабетогенный эффект) Снижение секреции инсулина и повышение инсулинорезистентности на 25–30% Дислипидемия (гипертриглицеридемия, снижение холестерина липопротеидов высокой плотности) Снижение активности липопротеинлипазы, расщепляющей триглицериды до свободных жирных кислот Нарушение распознавания гипогликемии (у больных СД, получающих сахароснижающую терапию) Снижение выброса катехоламинов, опосредующих симптомы гипогликемии (тахикардия, тремор и др.) Затрудненный выход из гипогликемического состояния (опасность гипогликемической комы) Торможение механизмов высвобождения глюкозы в кровь (гликогенолиза в печени и мышцах и глюконеогенеза в печени), подавление секреции глюкагона Ухудшение течения периферической ангиопатии Артериальная вазоконстрикция Таблица 4. Сравнение эффективности ББ в лечении постинфарктного периода у больных СД и без СД Исследование (препарат) Снижение относительного риска смертности после острого инфаркта миокарда, % без СД с СД MIAMI (метопролол) -12 -50 ISIS-1 (атенолол) -15 -22 CAPRICORN (карведилол) -23 -26 В исследование были включены 1235 больных артериальной гипертонией и СД типа 2. Одна группа (n=737) получала метопролол тартрат в дозе 50–200 мг дважды в день, вторая (n=498) – карведилол в дозе 6,25–25 мг дважды в день в течение 35 нед. При этом все больные продолжали получать ранее назначенные блокаторы РАС (ИАПФ или АРА) в прежней дозе. При сравнении показателей контроля гликемии оказалось, что в ходе лечения в группе карведилола средние значения НbА1с не изменились, а в группе метопролола увеличились на 0,15%; чувствительность к инсулину (определяемая по индексу НОМА) улучшилась на фоне карведилола, но не метопролола (индекс снизился на 9,1 и 2,0% соответственно). Риск развития микроальбуминурии был значимо ниже при приеме карведилола, чем метопролола (6,4 и 10,3% соответственно). Таким образом, данное исследование полностью развеяло “миф” об опасности применения ББ при СД и доказало, чтокарведилол не только не ухудшает метаболического контроля при СД типа 2, но даже улучшает чувствительность тканей к инсулину. Безусловно, результаты этого исследования не могут быть перенесены на всю группу ББ, поскольку карведилол обладает дополнительными свойствами a1-блокатора, что и объясняет полученные метаболические эффекты. ББ в лечении постинфарктного периода Возможность применения ББ в раннем постинфарктном периоде была изучена в исследованиях MIAMI (Metoprolol in acute myocardial infarction), ISIS-1 (First International Study on Infarct Survival), CAPRICORN (Carvedilol Post Infarct Survival control in LV dysfunction). В исследованиях было показано, что применение ББ в постинфарктном периоде (первые 3 мес после острого инфаркта миокарда) более эффективно у больных СД, чем у больных без СД (табл. 4). Таким образом, все перечисленные исследования доказывают неоспоримые преимущества применения ББ у больных СД с ИБС в постинфарктном периоде. Более того, как было показано в исследовании BIP (Bezafibrate Infarction Prevention), отмена ББ у больных СД с ИБС удваивает их смертность (M.Jonas и соавт., 1996). ББ в лечении сердечной недостаточности Изучению эффективности ББ при сердечной недостаточности было посвящено несколько исследований, в том числеCIBIS-II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study), в котором принимали активное участие российские центры. Целью исследования CIBIS-II являлось определить безопасность и эффективность использования кардиоселективного ББ бисопролола у больных с сердечной недостаточностью. Были включены 2647 больных с сердечной недостаточностью III–IV класса по HYHA (фракция выброса левого желудочка менее 35%), из них 12% составляли больные СД типа 2. Двойным слепым методом больные были рандомизированы на 2 группы: 1327 больных получали бисопролол (в дозе от 1,25 до 10 мг/сут) и 1320 – плацебо. Лечение бисопрололом или плацебо добавляли к стандартной терапии сердечной недостаточности. Конечными точками наблюдения являлись смерть от всех причин, включая сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт, инсульт, внезапная смерть, прогрессирование сердечной недостаточности и др.). Планируемые сроки наблюдения составляли несколько лет, однако исследование было прекращено преждевременно (в среднем через 1,3 года) в связи с очевидными преимуществами лечения ББ: в группе больных, получавших бисопролол, смертность от всех причин снизилась на 34%, а частота внезапной смерти – на 42% по сравнению с группой плацебо. При отдельном анализе подгруппы больных СД оказалось, что риск смертности у больных СД типа 2, получавших ББ, был на 46% ниже, чем у больных СД, не получавших лечения ББ. Данные другого широкомасштабного исследования COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival) показали, что применение ББ карведилола у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (в исследование включили 2 289 больных с сердечной недостаточностью III–IV класса, фракция выброса <25%) значительно (на 35%) снизило риск смертности по сравнению с плацебо, причем одинаково эффективно и у больных с сопутствующим СД типа 2, и без него (P. Mohashi и соавт., 2001). Сходные данные были получены и в других исследованиях, изучавших эффективность применения ББ при сердечной недостаточности: MERIT-HT (Metoprolol CR:XL Randomized Intervention Trial in congestive Heart failure), SENIORS (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors with heart failure). Проведенные исследования доказывают очевидные преимущества применения ББ у больных СД с хронической сердечной недостаточностью. Общие рекомендации по лечению ББ больных СД • ББ являются обязательным компонентом комплексной терапии больных СД с ИБС, сердечной недостаточностью, в остром постинфарктном периоде, для профилактики повторного инфаркта миокарда, поскольку они достоверно снижают риск общей и сердечно-сосудистой смертности (уровень доказательности А). • ББ способны маскировать развитие гипогликемии и затруднять выход из гипогликемического состояния. Эти препараты следует с осторожностью назначать больным СД с нарушенным распознаванием гипогликемии. • Неселективные ББ I поколения, не имеющие сосудорасширяющей активности (пропранолол), повышают риск развития СД типа 2 вследствие усиления инсулинорезистентности периферических тканей и развития дислипидемии, поэтому их следует избегать в лечении больных СД и групп риска развития СД типа 2. • Селективные ББ в меньшей степени оказывают негативные метаболические эффекты, а селективные ББ с сосудорасширяющей активностью (небиволол) и современные неселективные ББ с дополнительным a-блокирующим действием (карведилол) способны улучшать показатели углеводного и липидного обмена и повышать чувствительность тканей к инсулину, в связи с чем этим препаратам следует отдавать предпочтение при лечении больных СД или групп риска развития СД 2 типа. • Селективные и современные неселективные ББ с сосудорасширяющей активностью (небиволол, карведилол) оказывают нефропротективный эффект на ранних стадиях развития диабетической нефропатии, снижая микроальбуминурию.

About the authors

M. V Shestakova

References

Supplementary files