Blokada renin-angiotenzinovoy sistemy v profilaktike sakharnogo diabeta tipa 2

Abstract

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) имеет первостепенное значение в регуляции большинства физиологических и патофизиологических состояний организма человека: тонуса сосудов и уровня артериального давления (АД), механизмов развития и прогрессирования атеросклероза, ключевых метаболических процессов.В последнее десятилетие получены принципиально новые знания о строении и функционировании РАС как в норме, так и при различных заболеваниях. Эти данные позволяют по-новому оценить возможности применения этих двух групп препаратов. Так, исследования последних лет убедительно продемонстрировали вклад РАС в развитие самого СД путем регуляции секреции инсулина поджелудочной железой и чувствительности тканей к инсулину.

Full Text

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) имеет первостепенное значение в регуляции большинства физиологических и патофизиологических состояний организма человека: тонуса сосудов и уровня артериального давления (АД), механизмов развития и прогрессирования атеросклероза, ключевых метаболических процессов. Уже более 30 лет в клинической практике для лечения артериальной гипертонии (АГ) и сопутствующих осложнений используются препараты, блокирующие синтез ангиотензина II (АТ II) – основного “виновника” сердечно-сосудистой и почечной патологии при АГ и сахарном диабете (СД). Многолетняя практика применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) доказала их преимущества в профилактике и лечении ишемической болезни сердца, постинфактного периода, инсульта, сердечной недостаточности, почечной патологии как у больных без СД, так и при наличии СД: исследования UKPDS (каптоприл), FACET (фозиноприл), АВСD (эналаприл), MICRO-HOPE (рамиприл). Аналогичные данные получены и в отношении эффективности относительно новой группы препаратов – антагонистов ангиотензиновых рецепторов 1-го типа (АРА): исследования LIFE (лозартан), CHARM (кандесартан), ABCD-2V (валсартан), DETAIL (телмисартан). В последнее десятилетие получены принципиально новые знания о строении и функционировании РАС как в норме, так и при различных заболеваниях. Эти данные позволяют по-новому оценить возможности применения этих двух групп препаратов. Так, исследования последних лет убедительно продемонстрировали вклад РАС в развитие самого СД путем регуляции секреции инсулина поджелудочной железой и чувствительности тканей к инсулину. Роль РАС в регуляции синтеза инсулина Представления о РАС только как о циркулирующей эндокринной системе сохранялись до середины 80-х годов. В 1985 г. D.Campbell опубликовал исследование, в котором показал, что концентрация АТ II в венозной крови, оттекающей от различных органов, значимо превышает предполагаемую концентрацию при клиренсных исследованиях. Это означало, что АТ II может синтезироваться локально в различных тканях. Так, было признано существование локальных РАС в ткани почек, сердца, мозга, надпочечниках, эндотелии сосудов, яичниках. В конце 90-х годов впервые M.Tahmasebi и соавт. установили существование локальной РАС в поджелудочной железе человека. Вначале различные компоненты РАС были обнаружены только в экзокринных протоках поджелудочной железы, что указывало на участие этой системы в регуляции внешнесекреторной функции железы. Затем было показано, что компоненты РАС способны модулировать также и эндокринную функцию поджелудочной железы. Так, в эксперименте на крысах введение АТ II в поджелудочную железу вызывало снижение секреции инсулина (P.Carlsson и соавт., 1998). Вначале этот факт пытались объяснить не прямым, а опосредованным действием АТ II через вазоконстрикцию и снижение кровотока в клетках островков. Только в 2004 г. исследования T.Lau и соавт. с использованием иммуногистохимических методик убедительно показали локализацию компонентов РАС (АТ, АПФ, АТ1- и АТ2-рецепторов) непосредственно в b-клетках островков поджелудочной железы мышей. На экспериментальной модели крыс с СД и ожирением (ZDF – Zucker diabetic fatty) было выявлено значимое повышение экспрессии АПФ, АТ1- и АТ2-рецепторов в островках поджелудочной железы по сравнению с таковой у худых крыс без СД (C.Tikellis и соавт., 2004). Более того, высокая экспрессия компонентов РАС тесно коррелировала с нарушением архитектоники островковых клеток, что проявлялось усилением фиброза и апоптоза b-клеток, а также повышенной активностью маркеров окислительного стресса (C.Tikellis и соавт., 2004). Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что при СД отмечается гиперактивность РАС локально в поджелудочной железе, что приводит к нарушению структуры b-клеток и снижению синтеза инсулина. Роль РАС в развитии инсулинорезистентности Высокая активность компонентов РАС лежит в основе и другого механизма, участвующего в развитии СД типа 2, – механизма инсулинорезистентности (ИР). Применение современных молекулярно-биологических технологий позволило установить, что пострецепторные сигнальные системы АТ II и инсулина тесно взаимосвязаны (рис. 1). Инсулин после взаимодействия со своими рецепторами на поверхности клетки индуцирует тирозин-фосфорилирование белков, называемых субстратами инсулиновых рецепторов типов 1 и 2 (IRS-1 и IRS-2). Далее молекулы IRS активируют фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3-K), через которую осуществляется передача сигнала и реализация метаболических и сосудорасширяющих эффектов инсулина (транспорт глюкозы в клетки, синтез оксида азота). АТ II блокирует PI3-K-сигнальный путь инсулина в клетках сосудов и других инсулинзависимых тканей, одновременно стимулируя другую сигнальную систему инсулина (ras, raf, MEK, MAPK), ведущую к активации митогенных и пролиферативных процессов (F.Folli и соавт., 1999). Таким образом, АТ II блокирует основной метаболический эффект инсулина – транспорт глюкозы в клетки – и усиливает пролиферативное и атерогенное действие инсулина. Иными словами, гиперактивность РАС сопровождается усилением ИР периферических тканей. Таким образом, установлено, что высокая активность компонентов РАС усиливает два ведущих патогенетических механизма, лежащих в основе развития СД типа 2 – усиление ИР периферических тканей и снижение синтеза инсулина поджелудочной железой. Поэтому вполне оправдано предполагать, что блокада РАС будет оказывать профилактическое воздействие на развитие СД типа 2. Блокада РАС и риск развития СД: данные клинических и экспериментальных исследований В большом количестве рандомизированных клинических исследований, оценивающих эффективность блокаторов РАС у больных с артериальной гипертензией, дополнительно анализировался риск развития СД типа 2 de novo. В ходе таких исследований было показано, что у больных, получавших блокаторы РАС – ИАПФ или АРА, – риск развития СД типа 2 был значимо ниже, чем у больных, получающих другую антигипертензивную терапию или плацебо (см. таблицу). Суммируя вышеперечисленные исследования, можно утверждать, что ИАПФ и АРА оказывают схожий превентивный эффект в отношении развития СД типа 2, снижая его риск в среднем на 23%. При анализе первых данных о снижении риска развития СД типа 2 в исследованиях CAPPP и HOPE предположили, что этот эффект связан с сосудорасширяющим действием ИАПФ, улучшением микроциркуляции тканей (в основном мышечной) и усилением захвата глюкозы мышцами. Однако не всегда эффект устранения ИР при лечении блокаторами РАС можно объяснить изменениями микроциркуляции. Клеточные механизмы воздействия блокаторов РАС на чувствительность тканей к инсулину были расшифрованы в экспериментальных исследованиях. Было показано, что улучшение чувствительности тканей к инсулину при воздействии блокаторов РАС происходит также и на культуре клеток, что не может быть обусловлено изменением микроциркуляции (A.Kudoh и соавт., 2000). В этом случае снижение ИР культуры мышечных клеток происходило вследствие повышения активности транспортера глюкозы типа 4 (GLUT-4) и активности гексокиназы – ключевого фермента метаболизма глюкозы в мышцах. Кроме того, на модели ZDF крыс (с ожирением и диабетом) блокаторы РАС устраняли ингибирующий эффект АТ II на PI3-К – фермент, необходимый для передачи внутриклеточного сигнала от инсулина к транспортерам глюкозы, что также повышало эффективность эндогенного инсулина (M.Nawano и соавт., 1999). В экспериментальных работах также было показано, что блокаторы РАС способны усиливать секрецию инсулина b-клетками поджелудочной железы. Так, при инкубации изолированных островков поджелудочной железы мышей в гипергликемическом растворе (16,7 ммоль/л) с добавлением АТ II (100 нмоль/л) происходит полное подавление секреции инсулина. Если же к инкубационной среде добавить блокатор АТ1-рецепторов (лозартан), то секреция инсулина полностью восстанавливается. Был сделан вывод о том, что АТ II специфически блокирует секрецию инсулина b-клетками островков поджелудочной железы путем соединения с АТ1-рецепторами (P.Carlsson, 1998). Другое экспериментальное исследование на модели крыс, имеющих СД и ожирение, показало, что применение блокаторов РАС (периндоприл или ирбесартан) не только восстанавливало первую фазу секреции инсулина, но также сопровождалось улучшением архитектоники b-клеток поджелудочной железы: отмечено снижение фиброза и усилиление пролиферации b-клеток (C.Tikellis и соавт., 2004). Таким образом, экспериментальные исследования объясняют механизм защитного действия блокаторов РАС в отношении развития СД типа 2. В настоящее время интерес к блокаторам активности РАС как потенциальным “защитникам” от развития СД типа 2 еще более возрос. Инициированы новые широкомасштабные рандомизированные клинические исследования у больных артериальной гипертонией, базирующиеся на применении наиболее перспективной группы препаратов – АРА. Эти препараты обладают рядом преимуществ по сравнению с широко используемыми ныне ИАПФ. Важнейшими из них являются: • более полная блокада тканевого АТ II препаратами группы АРА; • одновременная стимуляция АТ2-рецепторов на фоне блокады АТ1-рецепторов, что приводит к дополнительному сосудорасширяющему эффекту; • отсутствие стимуляции брадикинина, что позволяет избежать таких побочных реакций, свойственных ИАПФ, как кашель, крапивница, аллергические отеки; • отсутствие “эффекта ускользания” от действия АРА, характерного для ИАПФ и проявляющегося в снижении эффективности препаратов на фоне их длительного применения. Перспективные клинические исследования К новым долгосрочным исследованиям, изучающим эффективность применения АРА не только как кардиопротекторов, но и как препаратов, способных предупредить развитие СД типа 2, относятся NAVIGATOR, ONTARGET, TRANSCEND. В исследовании NAVIGATOR базовым является валсартан (препарат “Диован”), который уже доказал свою высокую антигипертензивную, кардиопротективную и нефропротективную активность, а также способность снижать общую смертность после острого инфаркта в завершившихся крупнейших исследованиях Val-Syst, MARVAL, ABCD-2V, VALIANT, Val-HeFT. В исследовании VALUE, длившемся 4 года и включавшем более 15 000 больных артериальной гипертензией, применение валсартана в дозе 80–160 мг/сут привело к достоверному снижению риска развития СД типа 2 в среднем на 23% по сравнению с применением амлодипина в дозе 5–10 мг/сут. При этом максимальный “антидиабетический” эффект валсартана проявлялся в группе с наиболее высоким риском развития СД, т.е. у больных старшего возраста с более высоким индексом массы тела, дополнительно получавших тиазиды и b-блокаторы (S.Julius и соавт., 2004). Рис. 1. Ангиотензин II усиливает инсулинорезистентность. Снижение относительного риска развития СД типа 2 (RRR) на фоне применения ИАПФ или антагонистов АТ1-рецепторов Исследование Блокатор РАС Группа сравнения Снижение относительного риска (RRR), % ИАПФ HOPE Рамиприл Плацебо 34 CAPPР Каптоприл b-Блокатор/тиазид 14 ALLHAT Лизиноприл Амлодипин 21,6 ALLHAT Лизиноприл Хлорталидон 39,6 SOLVD Эналаприл Плацебо 22 INVEST Трандолаприл + верапамил Гипотиазид + атенолол 15 Антагонисты АТ1-рецепторов LIFE Лозартан Атенолол 25 SCOPE Кандесартан Плацебо 20 CHARM Кандесартан Плацебо 22 VALUE Валсартан Амлодипин 23 Рис. 2. Телмисартан активирует PPARg-рецепторы. Рис. 3. Степень активации PPARg-рецепторов различными сартанами. В новом исследовании NAVIGATOR впервые в качестве первостепенной ставится задача оценить эффективность валсартана в профилактике СД типа 2 у больных в состоянии предиабета, т.е. нарушенной толерантности к глюкозе. В качестве вторичных конечных точек оценивается риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Валсартан назначается в дозе 160 мг/сут. Длительность наблюдения составит 6 лет. Результаты ожидаются к 2008 г. В исследованиях ONTARGET и TRANSCEND базовым является телмисартан (препарат “Микардис”). Этот препарат последнего поколения АРА имеет целый ряд принципиальных преимуществ перед другими представителями этого класса. Телмисартан отличается высокой специфичностью и высокой силой связывания (аффинностью) к АТ1-рецепторам, является липофильным препаратом, проникающим непосредственно в ткани-мишени с высокой активностью локальной РАС, практически не выводится почками, что делает его безопасным у больных с почечной недостаточностью, и обладает 24-часовым профилем действия. Кроме того, в исследованиях S.Benson и соавт. (2004 г.) было обнаружено, что телмисартан в отличие от других сартанов обладает дополнительным свойством устранять исулинорезистентность тканей. Это свойство связано не только с блокадой РАС, но и с дополнительным воздействием препарата на специфические PPARg-рецепторы клеток, играющих ключевую роль в развитии инсулинорезистентности. Эти рецепторы располагаются преимущественно в ядрах клеток жировой и мышечной ткани. В лечении СД типа 2 применяются тиазолидиндионы, которые соединяются с PPARg-рецепторами в ядрах клеток и изменяют транскрипцию генов, регулирующих метаболизм жиров и углеводов. В результате повышается транспорт глюкозы и свободных жирных кислот из крови в ткани. К тиазолидиндионам, зарегистрированным для лечения СД типа 2, относятся пиоглитазон и розиглитазон. S.Benson и соавт. (2004 г.) показали, что телмисартан, как и тиазолидиндионы, является агонистом PPARg-рецепторов. По силе связывания с этими рецепторами он уступает тиазолидиндионам только в 3 раза (рис. 2), однако превосходит все другие сартаны в 10 раз и более (рис. 3) и является единственным АРА, оказывающим подобный эффект в терапевтических дозировках. Учитывая способность телмисартана устранять инсулинорезистентность, становится понятным его положительное воздействие на метаболизм липидов, продемонстрированный в исследованиях G.Derosa (2004 г.), где при лечении телмисартаном наблюдалось достоверное (на 20%) снижение уровня триглицеридов крови без применения других гиполипидемических средств, что не наблюдалось в группе сравнения, получавшей другой АРА – эпросартан. В другом исследовании (G. Rosano) у пациентов с метаболическим синдромом (критерии ВОЗ), телмисартан в отличие от лозартана достоверно (p<0,05) снижал уровень свободной глюкозы плазмы, концентрацию свободного инсулина плазмы, индекс гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности и уровень гликозилированного гемоглобина. В проводимых в настоящее время исследованиях ONTARGET и TRANSCEND, где в качестве базового препарата применяется телмисартан, особое внимание будет уделено оценке риска развития СД типа 2. Результаты исследования планируется получить к 2007 г. Таким образом, в настоящее время результаты применения блокаторов РАС, полученные в ходе рандомизированных клинических исследований, вселяют надежду, что назначение этих групп препаратов у больных артериальной гипертонией, входящих в группу риска развития метаболических нарушений, позволит осуществлять своевременную профилактику не только сердечно-сосудистых заболеваний, но и нависшей угрозы всемирной эпидемии CД.