Настоящее и будущее золедроновой кислоты в терапии пациентов с распространенным раком предстательной железы

Полный текст

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) - одна из наиболее распространенных опухолей. Каждый год более чем 650 тыс. мужчинам устанавливается это диагноз, а более 200 тыс. пациентов умирают от этого патологического процесса [1]. Наиболее часто РПЖ встречается в индустриально развитых странах. Связано это с внедрением в рутинную практику ежегодного определения уровня простатоспецифического антигена (ПСА) в крови и проведением пальцевого ректального исследования предстательной железы среди мужчин старшей возрастной группы, что позволяет выявлять пациентов с асимптоматическим РПЖ [2]. Гормональная терапия (ГТ - андрогенная депривация) по-прежнему является основным методом лечения у мужчин с распространенным РПЖ. Аденокарцинома простаты метастазирует в кости у 65-75% пациентов [3]. При изучении аутопсийного материала 1589 образцов метастатического рака простаты Bubendorf и соавт. обнаружили поражение костей в 90% случаев [4]. Количество костных метастазов является прогностическим фактором ограниченного ответа на андрогенную депривацию и плохого прогноза выживаемости [5]. На последнем европейском конгрессе урологов, прошедшем в апреле 2006 г. в Париже, F.Saad и соавт. представили результаты ретроспективного анализа 640 пациентов с костными метастазами РПЖ и показали более короткий период выживаемости среди пациентов, имеющих патологические переломы, по сравнению с пациентами без них [6]. Костные метастазы могут проявляться выраженным болевым синдромом, развитием патологических переломов и компрессией спинного мозга. В зависимости от ответа опухоли на гормональную терапию медиана выживаемости у таких пациентов после диагностики костных метастазов может составлять от 2 до 3 лет [7]. Профилактика и правильное ведение костных осложнений у пациентов с распространенным РПЖ могут улучшить их качество жизни во время проведения основной противоопухолевой терапии. Костные изменения у пациентов с РПЖ Остеопения и остеопороз при РПЖ Среди пациентов, страдающих РПЖ, костные изменения могут быть последствиями как самой болезни, так и ГТ. Большинство исследований остеопороза было посвящено женщинам, находящимся в постменопаузе. В последнее время большое значение придается тому факту, что остеопороз и ассоциированные с ним осложнения увеличиваются с возрастом и у мужчин. Национальным фондом остеопороза в США было подсчитано, что 2 млн американцев имеют остеопороз и его распространенность увеличивается с возрастом [8]. Среди пациентов с РПЖ до начала ГТ 42% мужчин страдают остеопорозом и 37% - остеопенией [9]. Риск развития остеопороза среди пациентов с остеопенией значительно увеличивается после применения андрогенной депривации. Снижение минеральной плотности костей (МПК) среди больных с РПЖ без костных метастазов является следствием малоизученных этиологических факторов, а впоследствии эти изменения усугубляются при применении ГТ. В работе Smith и соавт. исследовали распространенность низкой МПК среди пациентов, которым не проводилась ГТ, с местно-распространенным РПЖ, поражением лимфатических узлов, рецидивирующим процессом и отсутствием костных метастазов или системными нарушениями костного метаболизма (например, болезнь Педжета) [10]. У этих пациентов МПК поясничного отдела позвоночника была ниже, чем ожидаемая в данной возрастной группе. Одним из возможных объяснений данного феномена является наличие общих генетических и внешних факторов снижения МПК и развития РПЖ, таких как диета с низким уровнем кальция, гипогонадизм и дефицит витамина D или полиморфизм его рецепторов. Андрогенная депривация при РПЖ и остеопороз ГТ, а именно андрогенная депривация (хирургическая или лекарственная кастрация), имеет свои неблагоприятные эффекты, такие как вазомоторные симптомы, остеопороз, анемия, геникомастия, депрессии, сексуальная дисфункция и общее снижение качества жизни. В то же время наличие и тяжесть данных эффектов зависят от способа и продолжительности андрогенной депривации. Ретроспективный обзор приблизительно 50 тыс. мужчин с РПЖ показал, что пациенты, получающие ГТ, значительно чаще (19% против 13%) имеют переломы по сравнению с пациентами, не получающими ГТ (рис. 1) [11]. Так как резорбция костной ткани была продемонстрирована при применении всех способов ГТ, рутинная оценка МПК показана всем пациентам, подвергшимся андрогенной депривации, включая орхэктомию [12, 13]. Рекомендуется прием витамина D (400 МЕ в день) и увеличение в пищевом рационе суточного кальция до 1200-1500 мг в день [13]. ГТ нестероидными антиандрогенами увеличивает содержание в крови как тестостерона, так и эстрадиола и, возможно, не так значимо сказывается на состоянии костной ткани. При применении препарата "Бикалутамид" было продемонстрировано увеличение МПК на 2,5% в поясничном отделе позвоночника у пациентов с РПЖ и отсутствием отдаленных метастазов [14]. Однако у пациентов с костными метастазами монотерапия бикалутамидом не так эффективна, как терапия агонистами ГтРГ [15]. Механизм метастазирования и поражения костей при костных метастазах РПЖ РПЖ метастазирует в кости чаще, чем другие солидные опухоли [3]. Наиболее часто поражаются позвоночник и кости таза [4]. Процесс метастазирования в кости через кровеносную и лимфатическую систему многоступенчат. Имеют место ангиогенез в первичном очаге, потеря адгезии среди опухолевых клеток, инвазия и транспорт по сосудам, задержка и адгезия в костном мозге, экстравазация и прогрессия раковых клеток в костном матриксе и в конце образование костных метастазов [16]. Поражение костей происходит вследствие того, что клетки РПЖ и клетки, ответственные за костный гомеостаз, принимают совместное участие в изменении костного метаболизма и опухолевом росте. Метастатические опухолевые клетки вырабатывают гуморальные факторы, такие как белок, родственный паратиреоидному гормону (PTHrP), и интерлейкин 6. Первый продуцируется большинством остеотропных опухолей и ответствен за развитие гуморальной гиперкальциемии, ассоциированной со злокачественными опухолями. PTHrP стимулирует остеокласты. Во время остеолизиса происходит высвобождение из матрикса кости и активизация факторов роста, таких как трансформирующий фактор роста, инсулиноподобный фактор роста 2 и т.д. Последние в свою очередь стимулируют как рост самой опухоли, так и дальнейшую секрецию PTHrP, образовывая "порочный круг" костной деструкции. В ответ на повышенную резорбцию кости через паракринную стимуляцию факторами роста и через остеобластстимулирующие цитокины, вырабатываемые самой опухолью, происходит активизация остеобластов для репарации костной ткани в месте действия остеокластов. Остеобласты вырабатывают в ответ факторы, также стимулирующие рост опухолевых клеток, и формируют новую неполноценную костную ткань. В итоге нарушается взаимодействие между остеокластами и остеобластами, вследствие чего происходит нарушение костной структуры и в других частях скелета, непораженного метастазами [16, 17]. Применение золедроновой кислоты при РПЖ Снижение костной плотности при РПЖ на фоне ГТ может быть предупреждено назначением бисфосфонатов. Последние являются сильнодействующими ингибиторами остеокластопосредованной костной резорбции и широко используются в терапии пациентов с костными метастазами злокачественных опухолей. Существует несколько поколений бисфосфонатов. К последнему относится золедроновая кислота. С присутствием в формуле второго атома азота связывают ее наибольшую противорезорбционную активность в сравнении с другими бисфосфонатами. Клинические исследования бисфосфоната I поколения этидроната продемонстрировали, что препарат может снизить костную резорбцию у пациентов с РПЖ во время лечения, но этидронат не может полностью сохранить МПК. Бисфосфонат II поколения памидронат предотвратил костную резорбцию у пациентов с неметастатическим РПЖ, которые получали агонист ГтРГ. МПК была достоверно улучшена по сравнению с контрольной группой, но при этом ни разу не достигла базового уровня [18]. В противоположность этому при проведении годового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 106 мужчин, получавших первичную андрогенную депривацию, золедроновая кислота (4 мг, внутривенная инфузия в течение 15 мин каждые 3 мес в течение 1 года) предотвратила костную резорбцию, обусловленную противоопухолевой терапией, и увеличила МПК относительно базового уровня на всех этапах обследования [19]. Casey и соавт. спустя год после назначения гозерелина ацетата отметили повышение МПК поясничного отдела позвоночника на 4% у пациентов, получающих золедроновую кислоту 4 мг внутривенно 1 раз в 3 мес на протяжении года, по сравнению со снижением МПК на 2% у пациентов, получающих только ГТ [20]. Свойство золедроновой кислоты предотвращать костную деструкцию и костные осложнения у мужчин с гормон-рефрактерным РПЖ (ГРРПЖ) и костными метастазами было оценено в исследовании F.Saada и соавт. [21, 22]. Среди пациентов около 30% имели костные осложнения до начала исследования. В этом исследовании оценивались: осложнения, вызванные поражением костной системы (ОКС), определяемые как патологический перелом, необходимость проведения паллиативной лучевой терапии на кости, компрессия спинного мозга или изменение противораковой терапии для лечения костного болевого синдрома; доля пациентов с костными осложнениями; время наступления первого костного осложнения; отношение костной заболеваемости; шкала боли и обезболивания; прогрессия заболевания и безопасность золедроновой кислоты. Среди пациентов, получающих плацебо, ОКС на протяжении первых 15 мес происходило с частотой от 0,06 до 0,88 случая в год (см. таблицу) [21]. Золедроновая кислота (4 мг) на 11% уменьшала долю пациентов, у которых было 1 ОКС и более по сравнению с плацебо (44,2 и 33,2% соответственно, p=0,021). Среди 122 пациентов, которые участвовали в исследовании, на протяжении 24 мес 1 ОКС или более имели 38% пациентов, получающих зомету, и 49% - плацебо (p=0,028) [22]. Среди пациентов, получающих зомету, уменьшился каждый вид ОКС (рис. 2) [21]. Применение золедроновой кислоты на протяжении 24 мес привело к уменьшению частоты возникновения ОКС за год у 1 пациента с 1,47 до 0,77 ОКС/год (p=0,05) [22]. Медиана времени наступления первого ОКС была 321 день у пациентов, получающих плацебо. Терапия золедроновой кислотой в дозе 4 мг привела к отдалению данного показателя на 5 мес (p=0,09) [22]. Среднее увеличение оценки болевого синдрома было также ниже у пациентов, получающих золедроновую кислоту. Достоверные результаты были получены на 3, 9, 21 и 24-й месяцы (p<0,05) [22]. Отдельным существенным вопросом является время начала терапии золедроновой кислотой у пациентов с ГРРПЖ. В своем исследовании Saad и соавт. показали, что у пациентов, которые не имели болевого синдрома до начала исследования, риск развития ОКС снизился на 39%, а у пациентов с болевым синдромом к началу исследования - на 19% [22]. Анализ общей выживаемости показал, что хотя статистически достоверной разницы в продолжительности жизни в двух группах не было, отмечается четкое расхождений кривых выживаемости двух групп. Золедроновая кислота увеличила медиану выживаемости на 2,6 мес (рис. 3) [22]. Однако данное исследование не было инициировано для оценки выживаемости. В обеих группах не было достоверной разницы в прогрессии опухоли, общем статусе и оценке качества жизни пациентов [21]. Общий профиль безопасности 4 мг золедроновой кислоты сравним с профилем безопасности остальных азотсодержащих бисфосфонатов. Также хорошо известен потенциальный эффект внутривенных бисфосфонатов на почечную функцию. В исследовании Saada и соавт. [22] функцию почек проспективно оценили, ориентируясь на повышение базового уровня креатинина, который контролировался перед каждым применением золедроновой кислоты. Значимое повышение уровня креатинина оценивали как повышение последнего на 0,5 мг/дл и более, если его исходный уровень был в норме (менее 1,4 мг/дл); повышение креатинина на 1 мг/дл, при исходном повышенном уровне (более 1,4 мл/дл) или любое удвоение уровня креатинина относительно базового. Результаты исследования продемонстрировали, что у пациентов с РПЖ, получающих золедроновую кислоту или плацебо, риск повышения уровня креатинина был одинаков [23, 24]. При применении золедроновой кислоты 4 мг 1 раз в 3 мес на протяжении года у 202 пациентов с гормоночувствительным РПЖ, получающих ГТ, наиболее частыми нежелательными реакциями были: артралгия (20,4%), тошнота (14%), общая слабость (14%) и боль в спине (12,2%). Среднее значение максимального подъема уровня креатинина составило 0,3 мг/дл [25]. Рис. 1. Выживаемость без переломов в зависимости от вида лечения (V. Shahinian и соавт., 2005). ОКС у пациентов с метастатическим ГРРПЖ, получающих плацебо [21] Осложнение Средняя заболеваемость ОКС/год (95% доверительный интервал) Все ОКС 1,49 (1,03; 1,94) Все патологические переломы 0,45 (0,27; 0,63) Лучевая терапия костных поражений 0,88 (0,48; 1,28) Операции на костной системе 0,06 (0,01; 0,11) Компрессия спинного мозга 0,23 (0,04; 0,42) Изменение противораковой терапии 0,12 (0,04; 0,21) Рис. 2. Доля (%) пациентов с каждым видом ОКС (Saad и соавт., 2002). Рис. 3. Общая выживаемость пациентов во время терапии золедроновой кислотой (F.Saad и соавт., 2004). Противоопухолевая активность золедроновой кислоты В последнее время все больше внимания уделяется изучению возможной противоопухолевой активности золедроновой кислоты. Механизм ее действия на саму опухоль до конца не изучен. Потенциальная противоопухолевая активность связана с воздействием золедроновой кислоты на этапы роста и метастазирования опухоли. Goffinet и соавт. исследовали влияние золедроновой кислоты на клеточную пролиферацию двух опухолевых линий (PC3, LnCAP) и одну линию неизмененных клеток предстательной железы (PTN-1A) [26]. Было продемонстрировано дозозависимое ингибирование пролиферации всех трех клеточных линий, хотя более выраженное воздействие было на неизмененные клетки PTN-1A. Quinn и соавт. доказали уменьшение пролиферации раковой клеточной линии С4-2 при воздействии на них золедроновой кислоты [27]. J.Dumon и соавт. изучали биологический эффект бисфосфонатов (клодронат, памидронат, ибандронат и золедроновая кислота) на выживаемость опухолевой клеточной линии РС3 [28]. В данном исследовании аминобисфосфонаты, особенно золедроновая кислота, значимо ингибировали рост РС3-клеток посредством цитостатического и апоптотического эффектов. Coxon и соавт., используя раковые клеточные линии DU145 и PC3, продемонстрировали, что золедроновая кислота индуцирует апоптоз в клетках РПЖ при концентрации менее 1 ммоль/л и ингибирует адгезию клеток РПЖ в минеральный матрикс [29]. Золедроновая кислота и химиотерапия Пациенты с ГРРПЖ представляют группу пациентов, трудно поддающихся лечению. Лечебные возможности для пациентов с метастатическим ГРРПЖ включают вторую линию ГТ плюс бисфосфонаты, лучевую/радиоизотопную терапию для уменьшения костных осложнений и химиотерапию. Золедроновая кислота продемонстрировала достоверное клиническое преимущество, включая профилактику и отдаление возникновения костных осложнений. Учитывая ее возможную противоопухолевую активность, интерес представляет применение золедроновой кислоты вместе с доцетакселом. Применение данной комбинации указывает на достоверное ингибирование роста пересаженных в костное окружение клеток РПЖ LuCaP 23.1, тогда как доцетаксел один не продемонстрировал данный эффект на раковые клетки в костном окружении [30]. Увеличение противоопухолевой активности комбинации золедроновой кислоты и доцетакселом по сравнению с одним доцетакселом было продемонстрировано и на других клеточных линиях РПЖ PC3 и DU145 [31]. Безопасность и хорошая переносимость данной комбинации были описаны в нескольких исследованиях [32, 33]. Целесообразно проведение дальнейших исследования для определения места комбинации доцетаксела и золедроновой кислоты в лечении пациентов с метастатическим ГРРПЖ. Заключение Пациенты с распространенным РПЖ являются группой риска развития костных осложнений. Связано это с рядом факторов. Во-первых, часть пациентов до постановки диагноза и начала противоопухолевой терапии имеют изменения костной структуры, такие как остеопения и остеопороз. Во-вторых, андрогенная депривация, являющаяся первой линией терапии пациентов с распространенным РПЖ, приводит к костной резорбции и усугублению имеющихся до начала лечения изменений МПК. В-третьих, метастатическое поражение костной системы приводит к увеличению местного и генерализованного остеолизиса. Сохранение нормальной структуры костной ткани и МПК, профилактика костных осложнений являются одними из ключевых целей в терапии распространенного РПЖ, достижение которых в конечном итоге приводит к улучшению качества жизни пациентов. Раннее поколение бисфосфонатов показало лишь паллиативный эффект, тогда как наиболее активный бисфосфонат, золедроновая кислота, по сравнению с плацебо продемонстрировал достоверное преимущество в лечении пациентов как с местно-распространенным, так и с метастатическим ГРРПЖ. С использованием зометы улучшается МПК при проведении ГТ; снижается общий риск развития костных осложнений, увеличивается время до возникновения первого костного осложнения, уменьшается частота костных осложнений в год, замедляется усиление болевого синдрома и сокращается необходимость использования анальгетиков у пациентов с метастатическим ГРРПЖ. В многочисленных исследованиях золедроновая кислота продемонстрировала безопасность и хорошую переносимость при ее длительном применении. Общий профиль безопасности зометы сравним с другими внутривенными бисфосфонатами, но при терапии золедроновой кислотой мониторинг функции почек так же необходим, как и при применении других препаратов данной группы. Золедроновая кислота является единственным зарегистрированным бисфосфонатом с доказанной эффективностью у пациентов с распространенным РПЖ, а результаты проводимых исследований по определению ее противоопухолевых свойств и целесообразности добавления к химиотерапии, возможно, приведут к изменению существующих лечебных рекомендаций.

Об авторах

О. Б Лоран

РМАПО, Москва

Кафедра урологии и хирургической андрологии

Е. И Велиев

РМАПО, Москва

Кафедра урологии и хирургической андрологии

С. В Котов

РМАПО, Москва

Кафедра урологии и хирургической андрологии

Список литературы

Дополнительные файлы