Farmakoterapevticheskie aspekty vtorichnoy profilaktiki infarkta miokarda

Full Text

Как минимум 4 млн лиц в нашей стране имеют стабильные формы ишемической болезни сердца (ИБС), еще 4 млн имеют ЭКГ-изменения, позволяющие заподозрить это заболевание, а 1,5 млн людей уже перенесли острый инфаркт миокарда (ОИМ). Смертность пациентов, страдающих ИБС, достигает угрожающих цифр, и особенно прискорбно, что это становится проблемой людей самого работоспособного возраста – от 25 до 64 лет. В этот период смертность среди мужчин достигает 64%, а среди женщин 42% от общей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. И основной причиной гибели остается ОИМ. ОИМ – серьезнейшая патология, при которой большинство пациентов умирают до оказания им медицинской помощи. У выживших сохраняется высокий риск повторной сосудистой катастрофы – 18% мужчин и 35% женщин в течение последующих 6 лет переносят второй инфаркт миокарда (ИМ). А так как все чаще в группу риска попадают активные люди среднего возраста, в борьбе с ИМ растет роль его вторичной профилактики. После стабилизации состояния пациента основные усилия должны быть направлены на вторичную профилактику атеросклероза и ИБС: 1) уменьшение риска дальнейшего прогрессирования атеросклероза и предупреждение осложнений ИБС; 2) антиангинальную терапию в случае сохранения стенокардии [1]. Вторичная профилактика предусматривает применение различных мер немедикаментозного воздействия, направленных на борьбу с факторами риска (антиатеросклеротическая диета, прекращение курения, контролирование и лечение гипертонии, использование физических тренировок, психологическая поддержка и др.) [2, 3]. Улучшить прогноз после перенесенного ИМ позволяет лишь восстановление коронарного кровотока. Этого можно достичь проведением операции ангиопластики. Но ее малая на сегодняшний день доступность большинству населения выводит на первый план роль медикаментозных препаратов, способных помочь пораженному миокарду. Для вторичной профилактики используются лекарственные средства, эффективность применения которых хорошо доказана многими крупными международными исследованиями. К этим препаратам относятся: антиагреганты и антитромботические средства, b-блокаторы, статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Антиагреганты и антикоагулянты Антиагрегантные и антикоагулянтные препараты способны уменьшить тромбообразование. Для предупреждения внутрикоронарного тромбоза применяют две основные группы препаратов: антитромбоцитарные (ацетилсалициловая кислота – АСК, тиенопиридины: клопидогрель, тиклопидин; блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов) и ингибиторы тромбина (нефракционированный гепарин или низкомолекулярные гепарины). Механизм действия АСК заключается в необратимом ингибировании циклооксигеназы тромбоцитов с последующим уменьшением синтеза тромбоксана А2 и простациклина этими клетками [4]. Сегодня не вызывает сомнения значительная роль вялотекущего воспаления в патогенезе атеросклероза. Воспалительные изменения атеросклеротической бляшки повышают риск развития атеротромботических осложнений. Пусковым механизмом острых осложнений ИБС является внутрисосудистый тромбоз. Такие компоненты данного процесса, как тромбоциты, факторы свертывания и фибринолиза, активно участвуют в повреждении сосудистой стенки и формировании и развитии атеросклеротических бляшек. В связи с этим применение препаратов, воздействующих на процессы гемостаза, является важным компонентом вторичной профилактики ИБС [5]. Одним из механизмов противовоспалительного действия АСК является ингибирование синтеза простагландинов, но АСК также способствует синтезу липоксинов – медиаторов, обладающих противовоспалительной активностью. Согласно международным рекомендациям и рекомендациям Всероссийского общества кардиологов [6] назначение АСК при отсутствии противопоказаний целесообразно всем больным с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. К категории риска относят пациентов с острыми коронарными синдромами, стабильной стенокардией, атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей. Назначение АСК приводит к снижению частоты ИМ и инсультов (как повторных, так и первичных), риска тромбоэмболических осложнений и смертности от сердечно-сосудистых причин. Клиническая эффективность АСК доказана в многочисленных контролируемых исследованиях. В настоящее время считается, что большинству больных с ИБС АСК следует принимать пожизненно. По данным метаанализа свыше 50 исследований, у 100 000 больных применение аспирина с целью вторичной профилактики привело к снижению сердечно-сосудистой смертности примерно на 15% и частоты несмертельных сосудистых осложнений на 30% [7]. В исследовании с участием 6300 пациентов, проведенном M.Weisman и соавт. в 2002 г., сопоставляли эффективность низких доз АСК при вторичной профилактике ИМ, инсульта и возможного риска желудочно-кишечных осложнений. В ходе исследования получены результаты, свидетельствующие о том, что прием АСК уменьшал общую смертность на 18%, частоту инсультов – на 20%, а ИМ – на 30%. К сожалению, на фоне приема АСК в 2,5 раза по сравнению с плацебо повышался риск желудочно-кишечных кровотечений. Исследователи подсчитали, что для предотвращения одного летального исхода от ИМ и инсульта требуется назначить аспирин 67 больным, в то же время нефатальное желудочно-кишечное кровотечение выявляется только у 1 из 100 пациентов, которые принимали АСК. В результате исследования был сделан вывод, что АСК можно считать эффективным и относительно безопасным средством вторичной профилактики ИМ и инсульта. Согласно рекомендациям Консенсуса по использованию антитромбоцитарных препаратов (АТС, 2002), польза терапии АСК значительно превышает риск желудочно-кишечных кровотечений, что дает основание для применения АСК в ходе первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). После эпизода нестабильной стенокардии или перенесенного ИМ (без подъемов сегмента ST) необходимо продолжать лечение АСК в дозе 75–150 мг 1 раз в сутки [8]. При этом достигается отдаленный положительный профилактический эффект. Клопидогрель – препарат из группы тиенопиридинов, механизм действия которого связан с селективной блокадой аденозиндифосфата (АДФ), вызванной агрегации тромбоцитов, является приемлемой альтернативой для больных ИБС с высоким риском осложнений, имеющих противопоказания к приему АСК. Применение клопидогреля показано при повторяющихся эпизодах ишемии миокарда, ранней постинфарктной стенокардии, повышении уровня тропонинов или МВ-КФК, развитии гемодинамической нестабильности, угрожающих нарушениях сердечного ритма. Исследование CARRIE показало, что клопидогрель в несколько большей степени, чем АСК, снижает вероятность сердечно-сосудистых осложнений у лиц, перенесших ИМ [9]. Для усиления антиагрегантного эффекта была попытка одновременной блокады циклооксигеназы-1 тромбоцитов АСК и рецепторов тромбоцитов P2Y12 к АДФ клопидогрелем у больных, перенесших острые коронарные синдромы без подъемов сегмента ST на ЭКГ (исследование CURE – The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Event) [10]. Работа продемонстрировала суммирование эффектов препаратов и уменьшение частоты неблагоприятных исходов (в том числе нефатального ИМ, сердечно-сосудистой смерти, инсультов) на 20% по сравнению с применением только АСК. Дополнительная польза назначения клопидогреля больным, уже получающим АСК, продемонстрирована не только при острых коронарных синдромах без подъема сегмента ST, но и при выполнении чрескожных коронарных вмешательств. Недавно опубликованные результаты испытания COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) показали эффективность такого подхода для снижения заболеваемости и смертности у больных с ИМ и подъемом сегмента ST [11]. В исследование были включены 45 852 пациента с клинической картиной ИМ в пределах 24 ч от начала симптомов и подъемом ST/блокадой левой ножки пучка Гиса (93% участников) или депрессией ST (7%). Клопидогрель/плацебо вместе с АСК (162 мг) применяли немедленно после рандомизации. Вмешательство продолжалось 28 сут или до выписки из стационара (для выживших средняя продолжительность терапии клопидогрелем составила 15 сут). На этот же срок было запланировано наблюдение за исходами. Изучались такие показатели, как комбинация смерти от любой причины, рецидива ИМ и инсульта, а также отдельно смерть от любой причины. Тромболитическая терапия (ТЛТ) была проведена у 54% участников, в большинстве случаев непосредственно перед рандомизацией. Основными причинами прекращения вмешательства были кровотечения (2,4% в группе клопидогреля против 2,2% в группе плацебо) и выполнение чрескожного коронарного вмешательства. Терапия клопидогрелем привела к достоверному уменьшению риска фатального и нефатального ИМ на 14%. При анализе сроков наступления эффекта вмешательства оказалось, что, несмотря на отсутствие первой нагрузочной дозы, польза от терапии клопидогрелем появилась уже в первые сутки за счет главным образом снижения частоты общей смертности на 11%. Кроме того, эффект вмешательства был выше при более раннем поступлении пациентов – в первые 6 ч. Польза клопидогреля отмечена как у пациентов, получивших ТЛТ, так и у не лечившихся фибринолитиком. Терапия клопидогрелем не привела к повышению риска жизнеугрожающих (требующих трансфузии, фатальных и церебральных) кровотечений, в том числе у пациентов, которым проводилась ТЛТ. Тем не менее вмешательство было связано с увеличением частоты малых кровотечений (3,6% против 3,1% в контроле или на 4,7 случая на 1000 пролеченных; p=0,005). Таким образом, у больных ИМ добавление клопидогреля в дозе 75 мг/сут к стандартной терапии, включавшей АСК, привело к умеренному, но достоверному снижению риска основных сердечно-сосудистых событий (в том числе ИМ). Учитывая безопасность такого вмешательства, авторы предположили, что клопидогрель должен быть назначен всем пациентам с ИМ при отсутствии явных противопоказаний, возможно, с применения нагрузочной дозы. Для оценки дополнительного снижения риска при более продолжительном применении клопидогреля проводилось исследование CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance), результаты которого опубликованы в марте этого года в журнале The New England Journal of Medicine [12]. В работу были включены 15 603 больных с множественными факторами риска, документированной ИБС (ИМ в течение последних 5 лет перенесли до 1/3 пациентов в каждой группе), документированной цереброваскулярной болезнью или документированным заболеванием периферических артерий. Клопидогрель 75 мг также добавлялся к стандартной терапии, включавшей АСК в дозе 75–162 мг/сут. Исключались пациенты с прямыми показаниями к назначению клопидогреля (в том числе с острым коронарным синдромом). Длительность наблюдения в среднем составила 28 мес. Результаты исследования показали, что применение комбинации указанных антитромбоцитарных препаратов не отличалось более значимым эффектом в плане снижения частоты ИМ, инсультов, смерти от сердечно-сосудистых событий среди больных ИБС, чем стандартная терапия с использованием АСК. При этом в случае комбинированной терапии наблюдался более высокий процент среднетяжелых и тяжелых кровотечений. Однако при анализе подгруппы пациентов с документированным ССЗ было выявлено, что частота возникновения ИМ, инсультов и смерти от сердечно-сосудистых причин при применении клопидогреля была ниже, чем в группе больных с множественными факторами риска, но без документированного ССЗ (6,9% против 7,9% соответственно, OР 0,88, ДИ 0,77–03,998, p=0,046). Однако следует отметить, что частота встречаемости кровотечений средней степени тяжести в группе клопидогреля была достоверно выше, чем в группе стандартной терапии. Таким образом, длительное применение клопидогреля в дополнение к АСК в популяции пациентов с множественными факторами риска себя не оправдало. Что касается больных с документированным ССЗ, то это требует дальнейших исследований. Некоторым больным после острого коронарного события (ОКС) назначают антикоагулянты непрямого действия (варфарин и др.), профилактический эффект этих препаратов при ИБС сходен с таковым у АСК, но лечение требует более тщательного контроля (международное нормализованное отношение – МНО следует поддерживать в пределах 2–3). Антикоагулянты назначают пациентам с высоким риском тромбоэмболических осложнений (в первую очередь с постоянной мерцательной аритмией и застойной сердечной недостаточностью). При опасности тромбоэмболии (активный тромбофлебит вен ног, пристеночный тромб в левом желудочке или предсердии, клапанный протез, тромбоэмболия в анамнезе) непрямые антикоагулянты активнее, чем антиагреганты. В настоящее время проходит испытания препарат из группы прямых ингибиторов тромбина – ксимелагатран. Преимущество препарата как антикоагулянта заключается в том, что при применении его внутрь в фиксированной дозе нет необходимости в контроле антикоагулянтного ответа [13]. Ксимелагатран оценивался в дополнение к стандартной терапии (включавшей АСК в дозе 160 мг/сут) у пациентов с ИМ (среди них с Q-инфарктом – 50%). Больных, средний возраст которых составил 69 лет, включали в исследование в течение 14 дней от ОИМ. Ксимелагатран независимо от дозы снижал риск первичной конечной точки (смерть от любых причин, нефатальный ИМ, эпизоды повторной ишемии миокарда) с 16,3 до 12,7% (p=0,04). Частота кровотечений была сопоставима с группой контроля и составила 1,8% (в группе плацебо – 0,9%, p>0,05). Следует отметить, что на фоне препарата отмечался рост уровня аланин-аминотрансферазы (в 6,5–13% случаев), который приходил в норму после отмены препарата. Дальнейшие исследования по безопасности и эффективности ксимелагатрана оценят возможности применения препарата для вторичной профилактики ИБС. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) Статины обладают многосторонними эффектами [1]: 1) восстанавливают нарушенную барьерную функцию эндотелия, подавляют оксидативный стресс, ведущий к модификации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП); последние в свою очередь активируют макрофаги, способствуя усилению захвата и внедрению ЛПНП в подинтимальное пространство, продукции воспалительных протромботических субстанций и металлопротеаз; усиливают обратный захват эфиров холестерина из атеросклеротической бляшки для транспортировки их в печень, способствуя меньшей подверженности атером разрывам; 2) подавляют асептическое воспаление артерий; 3) подавляют выработку металлопротеаз, вызывающих деградацию фиброзной оболочки бляшки и тем самым предотвращают разрыв покрышки бляшки; 4) усиливают вазодилатирующие свойства венечных артерий, приводя к усилению коронарного кровотока, увеличению коронарного резерва, снижению периферического сопротивления венечных артерий и усилению перфузии миокарда. Уровень холестерина (ХС) ЛПНП наиболее эффективно снижается статинами. Снижение уровня ХС ЛПНП приводит к ослаблению воспалительного ответа, т.е. подавлению синтеза медиаторов воспаления, что в итоге стабилизирует бляшку и препятствует локальному тромбозу. Статины эффективно снижают риск обострения ИБС при длительном применении. Препараты оказывают непосредственное влияние на атеросклеротическую бляшку и стенку сосуда. Они могут способствовать стабилизации атеросклеротической бляшки путем уменьшения размеров скопления липидов (липидного "ядра"), подавления воспалительной реакции, уменьшения активности ферментов, разрушающих коллаген и соответственно фиброзную пластинку атеросклеротической бляшки, сохранения гладких мышечных клеток. Содержание холестерина в крови после эпизода обострения ИБС обычно снижается и возвращается к исходному примерно через 3 мес. Однако лечение больных статинами с различными формами ОКС должно начинаться с первых дней поступления в стационар и продолжаться неопределенно долго. Применение статинов приводит к достоверному снижению конечных точек (смерть, нефатальный ИМ) в крупных многоцентровых проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. Ранним и значительным исследованием считается испытание 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) c симвастатином 20–40 мг у больных ИБС, ИМ в анамнезе [14]. Снижение ХС ЛПНП за 5 лет наблюдения составило 36%, что привело к снижению общей смертности на 30%, число больших коронарных событий снизилось на 34%, сердечно-сосудистая смертность – на 42%. Важным исследованием также явилась работа CARE (Cholesterol And Recurrent Events) у больных ИБС с ИМ в анамнезе и уровнем общего ХС менее 6,2 ммоль/л. В результате 5-летнего приема правастатина в дозе 40 мг/сут по сравнению с плацебо отмечено снижение уровня ХС ЛПНП на 28%, коронарной смертности и нефатальных ИМ, на 24%, инсультов – на 31%, необходимости в операциях аортокоронарного шунтирования и ангиопластики – на 31% [15]. Одним из крупных исследований со статинами является испытание LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease), в котором приняли участие 18 000 человек с ИБС или ИМ в анамнезе [16]. Было продемонстрировано снижение уровня ХС ЛПНП на 25% у пациентов с исходно невысокими показателями липидов (общий ХС 5,6 ммоль/л, ХС ЛПНП 3,6 ммоль/л) на фоне терапии правастатином 40 мг/сут в течение более 6 лет. При этом частота нефатальных и фатальных сердечно-сосудистых событий снизилась на 24%. Наиболее значимыми и яркими явились результаты исследования HPS (Heart Protection Study), выполненного в Великобритании с применением симвастатина в дозе 40 мг/сут в течение 5 лет [17], и MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) по применению аторвастатина при ОКС [18]. В указанных исследованиях получены новые доказательства существенного снижения смертности, уменьшение потребности в реваскуляризации сердца, увеличения выживаемости без конечных точек у больных ИБС, принимавших перечисленные статины. Работа HPS показала, что снижение уровня ХС ЛПНП на 1 ммоль/л связано со снижением общей смертности как в первичной, так и во вторичной профилактике ИБС и эта польза не зависит от пола, возраста, исходных значений липидов и степени снижения ХС ЛПНП. В исследование MIRACL включали больных с мелкоочаговым или интрамуральным ИМ, половина из них получали достаточно большую дозу (80 мг/день) аторвастатина. Лечение аторвастатином в течение 16 нед оказалось способным прервать нестабильность и восстановить нарушенную функцию эндотелия, видимо, за счет нелипидного механизма действия. Плейотропный эффект статинов является главным источником положительного их действия в первые месяцы лечения. У пациентов с ИБС современные рекомендации предписывают достижение целевого уровня ХС ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л. В исследовании PROVE IT (Тhe Pravastatin оr Atorvastatin Evaluation and Infection Trial, 2004 г.) показано, что агрессивное снижение ХС ЛПНП у больных ИБС высокого риска (с ОКС) ниже 1,8 ммоль/л эффективно, даже при исходном его уровне ниже 2,6 ммоль/л. В недавно проведенном исследовании TNT (the Treating to New Targets) оценивали эффективность интенсивной липидснижающей терапии (аторвастатин 80 мг/сут) с целевым уровнем ХС ЛПНП 1,9 ммоль/л в сравнении с умеренно активным режимом (аторвастатин 10 мг/сут) и целевым уровнем ХС ЛПНП 2,6 ммоль/л [19]. Интенсивная терапия аторвастатином в дозе 80 мг/сут у больных стабильной ИБС обеспечивала дополнительный клинический эффект в сравнении с терапией аторвастатином в дозе 10 мг/сут. В частности, прием высокой дозы аторвастатина предотвращал 34 больших сердечно-сосудистых события (смерть от коронарной болезни сердца, ИМ, случаи реанимации после остановки сердца, смертельный и несмертельный инсульт) на 1000 пролеченных пациентов за 5 лет. b-Адреноблокаторы b-Адреноблокаторы занимают одно из главных мест в лечении больных с ИБС и постинфарктным кардиосклерозом. Они обладают антиангинальным и антиишемическим действием и способны существенно улучшить прогноз жизни больных ИБС с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и в первую очередь у больных, перенесших инфаркт миокарда. Основным эффектом b-адреноблокаторов является снижение потребности миокарда в кислороде при сохраняющемся в условиях ИБС недостатке кровоснабжения миокарда. Уменьшение работоспособности за счет снижения частоты сердечных сокращений и артериального давления приводит к меньшей потребности в кислороде. Среди b-адреноблокаторов выделяют кардиоселективные, блокирующие преимущественно b1-адренорецепторы (бисопролол, атенолол, бетаксолол, метопролол). Эти препараты в меньшей степени и при применении малых доз оказывают воздействие на другие органы (в основном бронхи), что позволяет уменьшить частоту возможных бронхоспазмов. Потенциально благоприятное действие b-блокаторов с целью стабилизации атеросклеротической бляшки после ОКС связывают с устранением факторов, способствующих повреждению ее покрышки (снижение АД, уменьшение напряжения капсулы бляшки и т.д.). Статистически подтверждено, что b-блокаторы у пациентов с ИМ улучшают прогноз, способны снизить частоту внезапной смерти от остановки сердца примерно на 30–35% [2]. По данным контролируемых исследований, включавших в общей сложности более 35 000 больных, перенесших ИМ, убедительно доказано положительное влияние b-блокаторов на снижение риска повторного ИМ, внезапную смерть и общую смертность [20]. Поэтому у этой группы больных b-блокаторы считаются обязательным компонентом длительной терапии ИБС, исходя из доказательств их эффективности. Ретроспективный анализ более 200 000 больных показал, что применение указанных препаратов связано со снижением смертности независимо от пола, расы, наличия заболевания легких, сахарного диабета, уровня артериального давления, фракции выброса, частоты сердечных сокращений, функции почек и лечения во время госпитализации (включая реваскуляризацию миокарда) [21]. Всем больным после перенесенного ИМ рекомендуется назначение b-блокаторов без внутренней симпатомиметической активности (метопролол, бисопролол, атенонол). В настоящий момент эффективность метопролола доказана множеством исследований. Преимущество при этом отдается пролонгированным формам препарата. Считается, что новые b-блокаторы (карведилол, бисопролол) обладают кардиопротективными свойствами, сопоставимыми с таковыми у метопролола. В исследовании CAPRICORN с карведилолом было показано, что раннее назначение b-блокаторов оказывает положительное влияние на течение ИМ, осложненного сердечной недостаточностью. Было получено снижение общей смертности на 23%, нефатального ИМ на 41%. Следует отметить, что в этом исследовании карведилол назначался лишь на 3–10-й день ИМ. Наличие тахикардии и прогрессирующего нарушения функции левого желудочка делает назначение b-блокаторов у указанного контингента лиц с ИМ необходимым. Другой препарат из ряда b-блокаторов – бисопролол – привлекает внимание особенностями фармакокинетики и фармакодинамики, что делает его достаточно удобным в практическом применении. Препарат почти на 100% абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, время полужизни – 10–12 ч, что позволяет его назначать 1 раз в сутки. Даже при тяжелой почечной и печеночной недостаточности время полужизни препарата в плазме крови увеличивается не более чем вдвое. Бисопролол отличается высокой кардиоселективностью. В терапевтических дозах (2,5–10 мг) не ухудшает бронхиальную проходимость и дыхательную функцию у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Препарат также не нарушает углеводный и липидный обмен. Бисопролол является одним из первых b-блокаторов, чье положительное влияние на выживаемость больных с сердечной недостаточностью было доказано в ходе крупных плацебо-контролируемых испытаний. В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях доказана эффективность бисопролола в профилактике ангинозных приступов. По данным крупного исследования TIBBS, препарат эффективно устраняет эпизоды преходящей ишемии миокарда у больных стенокардией и увеличивает вариабельность сердечного ритма, что может способствовать улучшению прогноза при ИБС. Известно, что при стабильной стенокардии бисопролол более эффективно предотвращает возникновение ангинозных приступов и в большей степени увеличивает толерантность к нагрузкам, чем изосорбида динитрат. Имеющиеся данные по эффективности бисопролола в плане вторичной профилактики осложнений ИБС свидетельствуют, что частота сердечно-сосудистых событий на фоне препарата ниже, чем при приеме нифедипина и плацебо. Таким образом, применение b-блокаторов у больных, перенесших ИМ, ни у кого не вызывает сомнений. Если b-блокаторы назначались в остром периоде ИМ и отсутствуют абсолютные противопоказания к их назначению, то дозу препаратов подбирают таким образом, чтобы частота сердечных сокращений в покое составляла 50–55 уд/мин, отсутствовала стенокардия, артериальная гипертония и не нарастали клинические проявления сердечной недостаточности. Следует стремиться назначать максимально переносимую или полную рекомендуемую дозу препарата. Польза от применения препаратов наиболее видна у пациентов высокого риска. Хотя относительные противопоказания могут препятствовать применению b-блокаторов у некоторых больных, новые данные свидетельствуют о том, что польза от снижения смертности и частоты повторных ИМ может перевешивать риск даже при наличии инсулинозависимого сахарного диабета, хронических обструктивных заболеваний легких, тяжелого заболевания периферических сосудов, длительности интервала PR>0,24 с, умеренной сердечной недостаточности [21]. При этом подразумевается, что за такими больными необходимо тщательно наблюдать для своевременного выявления побочных эффектов. ИАПФ Исследования, проведенные в последние годы, позволяют рассматривать ИАПФ в качестве препаратов, обладающих независимым кардиопротективным эффектом. Результаты исследований SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) [22] и SOLVD [23] свидетельствуют о том, что эналаприл и каптоприл уменьшают риск развития повторного ИМ. Данные проспективного исследования HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) подтвердили, что ИАПФ рамиприл достоверно снижает смертность от ССЗ, развитие ИМ и инсульта у больных с высоким риском без сердечной недостаточности [24]. Имеются веские основания считать, что определенную роль во вторичной профилактике ОКС могут играть ИАПФ, которые оказывают стабилизирующее влияние на атеросклеротическую бляшку. В исследовании HOPE у больных без признаков недостаточности кровообращения на фоне приема рамиприла через 4–6 лет отмечено снижение риска кардиальной смерти на 25% по сравнению с плацебо, а риска развития ИМ на 20%. Подтверждением концепции применения ИАПФ при вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений, в том числе ИМ, у пациентов со стабильным течением ИБС без сердечной недостаточности стали результаты крупного исследования EUROPA [25]. В исследование были включены около 13 000 больных с подтвержденным диагнозом ИБС без ограничения возраста, которые в условиях двойного слепого метода были рандомизированы в основную группу больных, получающих периндоприл в первые 1–2 нед по 4 мг 1 раз в сутки, далее 8 мг 1 раз в сутки, и в группу сравненпо 4 мг 1 раз в сутки, далее 8 мг 1 раз в сутки, и в группу сравнения получающих плацебо. Средняя длительность наблюдения составила 4,2 года. В ходе исследования больные получали стандартную терапию атеросклероза и ИБС. Лечение периндоприлом привело к достоверному (на 20%) снижению относительного риска развития смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального ИМ и остановки сердца с последующей успешной реанимацией. Благоприятный эффект начинал проявляться через год и увеличивался в течение всего периода наблюдения. Эффект наблюдали во всех исследованных возрастных группах независимо от наличия или отсутствия артериальной гипертонии, сахарного диабета, перенесенного ранее ИМ, а также сопутствующей терапии. Препарат оказывал выраженное профилактическое действие в отношении развития ИМ – риск достоверно уменьшился на 24%. У больных, принимающих периндоприл, по сравнению с получающими плацебо значительно – на 39% (p<0,002) – снижалась необходимость в госпитализации, обусловленной развитием сердечной недостаточности. Таким образом, показания к назначению ИАПФ у больных, перенесших ОКС, расширяются. Эффект терапии другого ИАПФ, трандолаприла, у больных ИБС и с сохраненной функцией левого желудочка на сердечно-сосудистые исходы (смерть от сердечно-сосудистых причин, ИМ) оценивается в исследовании PEACE (5-летнее наблюдение у более чем 8000 пациентов). Следует обратить также внимание на анализ N.Danchin и соавт., проведенный на основании обобщения результатов крупных длительных рандомизированных контролируемых исследований с применением различных ИАПФ у пациентов с ИБС без сердечной недостаточности и левожелудочковой дисфункции [26]. В анализ вошли 33 960 пациентов с длительностью терапии в среднем 4,4 года. На основании данного исследования выявлено снижение относительного риска общей смертности (ОР 0,86; 95% ДИ 0,79–0,93), сердечно-сосудистой смертности (ОР 0,81; ДИ 95% 0,73–0,90), ИМ (ОР 0,82; ДИ 95% 0,75–0,89) и инсульта (ОР 0,77; ДИ 95% 0,66–0,88). Заслуживают внимания недавно опубликованные данные в Jоurnal of American College of Cardiology касательно места валсартана во вторичной профилактике сердечно-сосудистых событий у больных, перенесших ИМ [27]. Несмотря на сходную с ИАПФ эффективность в ведении больных с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью, остается неясным, способны ли блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) также эффективно предотвращать повторные сердечно-сосудистые события. Еще менее изучен вопрос об усилении превентивного действия ИАПФ при добавлении к ним БРА. Исследователи группы, проводившей испытание VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial), выполнили ретроспективный анализ вторичных конечных точек, включавших сердечно-сосудистую смертность и ее сочетание с нефатальными сердечно-сосудистыми событиями: ИМ, госпитализациями в связи со стенокардией, инсультом, процедурами реваскуляризации. В испытание были включены 14 703 пациента, которые между 12 ч – 10 сут от начала ИМ при наличии систолической дисфункции левого желудочка и/или признаков сердечной недостаточности (кроме шока, гипотензии и клинической нестабильности) были рандомизированы на получение каптоприла, валсартана или их комбинацию. Период наблюдения составил в среднем 24,7 мес. Число установленных фатальных и нефатальных ИМ за последующее наблюдение в группах оказалось сопоставимым: для первого события 559, 587 и 554 случая (p=0,651), для суммы событий 798, 796 и 756 случаев (p=0,965) соответственно в группах ИАПФ, БРА и их комбинации. Схожая картина получена при анализе частоты реваскуляризаций, инсультов, госпитализаций по поводу стенокардии, а также сочетания сердечно-сосудистой смерти с этими сосудистыми событиями. Авторы делают вывод, что в данной когорте пациентов высокого риска БРА валсартан оказался столь же эффективным для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий, как и ИАПФ каптоприл. Более того, существует предположение, что комбинированная терапия может принести некоторую дополнительную пользу. Заключение Обобщая изложенные данные, следует сказать, что на сегодняшний день достоверно обосновано применение лекарств по четырем основным направлениям: 1. Антитромбоцитарные или антиагрегантные препараты существенно снижают риск развития осложнений после ОИМ – аспирин и клопидогрель позволяют снизить общую смертность после ИМ на 12–18%. 2. Следующая группа препаратов – это b-адреноблокаторы, которые имеют высший рейтинг доказательности практической значимости для прогноза после ОИМ, улучшая выживаемость на 23%, предупреждая развитие повторного ИМ. 3. Применение терапии, снижающей уровень липидов в крови, было обосновано значимостью уменьшения уровня ХС и ЛПНП для предотвращения риска сосудистых катастроф. С тех пор как статины стали применяться для лечения больных ССЗ, в ходе исследований была успешно доказана их эффективность и в остром периоде ИМ, приводящая к уменьшению вероятности развития осложнений на 22%. 4. Для улучшения отдаленного прогноза состоявшегося ИМ необходимы ИАПФ – всем пациентам после стабилизации артериального давления и при отсутствии острой сердечной недостаточности. Они способны снизить смертность при длительном приеме примерно на 26%. Такое комплексное лечение играет огромную роль во вторичной профилактике ИМ. И сегодня продолжаются дальнейшие поиски в плане определения более эффективных схем фармакотерапевтического вмешательства для профилактики осложнений после значимых сердечно-сосудистых событий, в том числе ОИМ.

About the authors

N. A Dzhaiani

S. N Tereshchenko

References

Supplementary files