Terapiya boli: kak snizit' risk razvitiya neblagopriyatnykh pobochnykh reaktsiy

Full Text

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – одна из наиболее широко применяемых фармакологических групп в терапии боли. Так, в США ежегодно выписывают более 70 млн рецептов на эти препараты, 14–20 млн пациентов принимают НПВП длительное время. В эти данные не входят более 26 млрд таблеток в год, которые потребители покупают без рецепта. В развитых странах эти препараты получают 20–30% лиц пожилого возраста. Применение НПВП постоянно увеличивается [1]. Большая "популярность" НПВП объясняется тем, что они обладают противовоспалительным, аналгезирующим и жаропонижающим эффектами и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые отмечаются при многих заболеваниях. За последние 30 лет количество НПВП значительно увеличилось и в настоящее время данная группа насчитывает большое число препаратов, отличающихся особенностями действия и применения. В настоящее время имеется большой арсенал НПВП (более 25 наименований), а в практической медицине используется для лечения более 1000 созданных на их основе лекарственных средств. Особенностью современных НПВП является многообразие лекарственных форм, в том числе для местного применения в виде мазей, гелей, спреев, а также свечей и препаратов для парентерального введения [2]. Риск развития острого инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти при применении селективных и неселективных НПВП (FDA, февраль 2005 г.). Учитывая изложенное, актуальным остается изучение безопасности применения препаратов данной группы. Наиболее изученной проблемой является гастротоксичность НПВП. Известно, что неблагоприятные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в виде диспепсии могут развиваться у 15–20% пациентов, регулярно принимающих НПВП. При длительном приеме язвенное поражение желудка может иметь место у 5–8% пациентов, двенадцатиперстной кишки – у 3–5% пациентов. Кровотечение, перфорация язвы, нарушение проходимости ЖКТ отмечаются у 1–1,5% пациентов. Большие желудочно-кишечные кровотечения и перфорации желудка наблюдаются у лиц, принимающих НПВП, примерно в 5 раз чаще, чем у не принимающих их. Экономический ущерб от этих осложнений достигает в США 4 млрд дол. в год [1, 3]. Однако не менее значимыми являются кардиоваскулярные эффекты НПВП. В настоящее время установлено, что длительное применение препаратов данной группы у лиц старше 60 лет – независимый предиктор возникновения артериальной гипертензии – АГ (относительный риск ОР – составляет 1,4), а у больных с АГ способствует достоверному ухудшению (на 29%) возможности контроля уровня артериального давления (АД). Риск развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) увеличивается в 2,2 раза, каждое пятое обострение у пациентов с декомпенсацией ХСН связано с применением НПВП. Возникновение данных побочных эффектов напрямую ассоциируют с их влиянием на синтез простаноидов, что может приводить к нарушению почечного кровотока и задержке жидкости. Торможение активности простагландинсинтетазы с помощью НПВП может вызвать значительное снижение скорости клубочковой фильтрации и даже обусловило развитие почечной недостаточности. НПВП являются одними из основных экзогенных причин декомпенсации ХСН, требующих госпитализации, особенно у больных пожилого и старческого возраста. Кроме того, НПВП, принимаемые больным, например, в связи с остеоартрозом, могут ослаблять терапевтическое действие ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и диуретиков, применение которых является обязательным при лечении ХСН [4]. В последние 5 лет значительно повысился интерес к кардиоваскулярным эффектам селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). В октябре 2004 г. с мирового фармацевтического рынка был отозван препарат рофекоксиб, после того как в исследовании, посвященном изучению его профилактического действия, у пациентов с колоректальными полипами при применении данного препарата в дозе 25 мг/сут было отмечено увеличение частоты развития сердечно-сосудистых событий. Результаты этого исследования были подтверждены в нескольких больших фармакоэпидемиологических исследованиях. Несмотря на выявленный факт, до настоящего времени достаточно широко используется другой препарат из группы селективных ингибиторов ЦОГ-2 – целекоксиб, хотя существуют данные обширного метаанализа рандомизированных контролируемых клинических исследований, свидетельствующие о повышении риска развития инфаркта миокарда при длительном его применении [5]. В связи с появившимися данными о сердечно-сосудистых эффектах новых НПВП внимание мировой медицинской общественности привлекла кардиоваскулярная безопасность "старых" препаратов этой группы. Препараты из группы "старых" НПВП обратимо ингибируют обе изоформы ЦОГ. Следует отметить, что такое воздействие осуществляется разными препаратами с разной степенью селективности. В связи с этим можно предположить, что и неселективные ингибиторы ЦОГ могут оказывать определенное влияние на риск развития сердечно-сосудистых событий. С целью определения профиля кардиоваскулярной безопасности препаратов из группы НПВП P.McGettigan и D.Henry была предпринята попытка представить систематический обзор и провести метаанализ контролируемых обсервационных исследований, посвященных данной проблеме [6]. В качестве первоисточников были использованы электронные базы данных (1985–2006 гг.), сведения, полученные из Интернета, и библиографические ссылки доступных клинических исследований. Тринадцать анализируемых исследований были посвящены изучению эффективности и безопасности селективных ингибиторов ЦОГ-2, двадцать три – "старым" НПВП и тринадцать – препаратам обеих групп. Полученные авторами результаты представляют огромный интерес. Так, в результате проведенного исследования было установлено, что суммарный ОР сердечно-сосудистых событий для рофекоксиба составил 1,35. Было доказано, что сердечно-сосудистая токсичность для данного препарата зависит от дозы: при использовании рофекоксиба в дозе более 25 мг/сут ОР составил 2,19, в дозе менее 25 мг/сут – 1,33. По данным проведенного метаанализа, назначение целекоксиба не сопровождалось повышением риска развития сосудистых катастроф: суммарный показатель ОР составил 1,06 (следует отметить, что авторы проведенного исследования не изучали дозозависимость сердечно-сосудистого риска). В трех проведенных исследованиях изучалась кардиотоксичность мелоксикама, и в одном из них было установлено увеличение показателя сердечно-сосудистого риска, который составил 1,25. Важно, что в результате проведенного метаанализа удалось выяснить риск развития сердечно-сосудистых событий при применении "старых" НПВП. Так, установлено, что данный показатель для ибупрофена, пироксикама и напроксена близок к 1 (1,07, 1,06 и 0,97 соответственно), а применение диклофенака и индометацина ассоциируется с повышением риска развития сердечно-сосудистых событий (суммарный показатель ОР для индометацина 1,3, для диклофенака – 1,4). Сходные данные были представлены и в отчете FDA (2005 г., февраль), посвященном данной проблеме (см. рисунок). Таким образом, современные научные данные позволяют прийти к выводу о том, что риск развития сердечно-сосудистых событий повышается при использовании как селективных, так и неселективных НПВП. Кроме перечисленных результатов, в ходе проведения метаанализа P.McGettigan и D.Henry были сделаны следующие важные выводы: • применение напроксена, как это предполагалось ранее, не снижает риска развития сосудистых катастроф; • совместное назначение ибупрофена и низких доз аспирина не сопровождается снижением кардиопротективной активности последнего, при этом показано, что дополнительное назначение аспирина с другими НПВП не модифицирует риск развития сосудистых катастроф; • мелоксикам способен индуцировать развитие сердечно-сосудистых событий в той же степени, как и другие селективные НПВП. Полученные в ходе проведения метаанализа данные не могли не заинтересовать официальные инстанции. В октябре 2006 г. Европейским медицинским агентством был подготовлен пресс-релиз, в котором указывалось, что в настоящее время стали доступными новые данные, указывающие на увеличение риска развития тромбозов (в виде инфаркта миокарда или инсульта) при применении неселективных ингибиторов ЦОГ, особенно когда они длительно используются в высоких дозах. В связи с этим Комитет по медицинским продуктам Европейского медицинского агентства рекомендовал использование НПВП, в том числе и неселективных, в наименьших эффективных дозах с наименьшей возможной продолжительностью лечения, достаточной для контроля симптомов заболевания [6]. Таким образом, имеющиеся в настоящее время сведения о небезопасности длительного применения НПВП приводят к необходимости поиска и разработки новых лекарственных препаратов со сходными фармакодинамическими свойствами. Так, в частности, развивая научные исследования в области фармакотерапии боли, фармацевтические компании сфокусировали внимание на разработке лекарственных средств, обладающих центральным механизмом обезболивающего действия или на создании комбинаций уже изученных центральнодействующих анальгетиков, учитывая, что центральная регуляция признается наиболее специфическим и надежным вариантом управления болью. Известно немало клинических исследований, подтверждающих преимущества комбинаций анальгетиков, прежде всего опиоидов с НПВП и парацетамолом. Применение комбинации болеутоляющих средств, имеющих взаимодополняющие механизмы действия и временные характеристики, позволяет получить больший анальгетический эффект по сравнению с каждым из лекарств, входящих в комбинацию. Это преимущество в терапевтическом действии часто достигается при меньших дозах каждого из активных компонентов, потенциально улучшая переносимость и характеристики безопасности используемых анальгетиков. Такие комбинированные лекарства обладают преимуществами обезболивающего препарата, сочетание которых приводит к взаимному усилению фармакологического эффекта. За рубежом комбинации парацетамола с опиоидами являются наиболее продаваемыми комбинированными обезболивающими средствами и рекомендованы ВОЗ для лечения умеренной и сильной боли. Одной из последних разработанных фиксированных сочетаний опиоидного и неопиоидного анальгетика является комбинация трамадол/парацетамол (Залдиар). Одна таблетка препарата содержит 37,5 мг трамадола гидрохлорида и 325 мг парацетамола. Такое соотношение обеспечивает более сильный анальгетический эффект по сравнению с таковым каждого из лекарств, входящих в комбинацию. Компоненты Залдиара – трамадол и парацетамол – два анальгетика, давно подтвердившие свою эффективность в монотерапии острой и хронической боли различного генеза. Эффективность и безопасность препарата Залдиар хорошо изучены в ряде клинических исследований при остром и хроническом болевом синдроме [2, 7]. И вполне понятно, учитывая фармакодинамические свойства трамадола и парацетамола, что применение комбинированного анальгетика Залдиара в отличие от применения НПВП не сопровождается возникновением гастропатий и повышением риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Основными побочными эффектами, возникающими при применении Залдиара являются рвота, тошнота и головокружение. Выявленные в ходе клинических исследований нежелательные реакции носили преходящий характер, а степень их выраженности была от легкой до умеренной. Важным и дискутабельным остается вопрос, связанный с формированием зависимости при применении трамадола. Изучению этой проблемы было посвящено исследование, проведенное E.Adams и соавт. [9], в которое включены 11 352 пациента с хронической неонкологической болью. Период наблюдения составил 1 год, формирование зависимости оценивалось по интегральному показателю – индексу зависимости, включавшему оценку использования препаратов в целях, не обозначенных в предписании врача, невозможность прекратить использование лекарства, самостоятельное повышение дозы. В результате проведенной работы оказалось, что частота формирования зависимости к трамадолу не отличается от аналогичного показателя к НПВП (2,7 и 2,5% соответственно) и статистически достоверно выше при использовании гидрокодона (4,9%). В связи с накопленными данными о достаточно благоприятном профиле безопасности трамадола экспертами ВОЗ на заседании Комитета по лекарственной зависимости в марте 2006 г. было принято решение не включать трамадол в ограничительные списки лекарственных препаратов, вызывающих лекарственную зависимость, оборот которых должен контролироваться регуляторными органами [10]. Таким образом, имеющиеся данные позволяют утверждать, что использование комбинированных анальгетиков с центральным механизмом противоболевого действия повышает эффективность и безопасность фармакотерапии боли. Выводы 1. Длительная терапия боли с использованием НПВП сопровождается повышением риска развития сердечно-сосудистых осложнений, который повышается при использовании как селективных, так и неселективных НПВП. Так, применение диклофенака ассоциируется с повышением риска развития сердечно-сосудистых событий на 40%, а мелоксикама – на 25%. 2. Комитет по медицинским продуктам Европейского медицинского агентства рекомендовал использование НПВП, в том числе и неселективных, в наименьших эффективных дозах с наименьшей возможной продолжительностью лечения, достаточной для контроля симптомов заболевания. 3. Применение комбинированных центральнодействующих анальгетиков повышает эффективность и безопасность фармакотерапии боли.

About the authors

S. K Zyryanov

O. N Nel'ga

Yu. B Belousov

References

Supplementary files