Vozmozhnosti korrektsii testosteronom metabolicheskogo sindroma i ozhireniya u muzhchin

Full Text

Метаболический синдром (Х синдром) – симптомокомплекс, характеризующийся центральным ожирением, артериальной гипертензией, нарушением состава липидов плазмы (снижением липопротеинов, высокой плотности – ЛПВП и гипертриглицеридемией), изменениями углеводного обмена в виде гиперинсулинизма (инсулинорезистентности), гипергликемии натощак, нарушения толерантности к глюкозе. Метаболический синдром ассоциирован с рядом заболеваний, такими как жировой гепатоз, гемохроматоз, акантокератодермия и неалкогольный стеатогепатит, подагра. В последние годы выявлена прямая связь между метаболическим синдромом и снижением уровня общего и свободного тестостерона у мужчин вне зависимости от возрастной группы. Как правило, на этом фоне отмечается сохранение, а иногда и повышение уровня глобулина, связывающего половые стероиды – ГСПС (Kupelian, 2006). Ряд авторов предлагают рассматривать низкий уровень общего или свободного тестостерона в качестве предвестника метаболического синдрома и сахарного диабета (СД) у мужчин среднего возраста (Laaksonen, 2004). Основной целью лечения метаболического синдрома является нормализация метаболических нарушений. В современных рекомендациях главный акцент делается на изменении образа жизни: ограничении потребляемых калорий, которое необходимо для снижения 10–15% массы тела от исходной, и увеличении физической активности. Однако длительное следование данным рекомендациям не всегда возможно, и лекарственная терапия может быть необходима при тяжелом течении метаболического синдрома, особенно при сочетании артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии, ожирения и гипогонадизма. При своевременном лечении гипогонадизма можно предотвратить урологические проблемы, связанные с метаболическим синдромом, приостановить прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, СД 2-го типа. Таким образом, пациенты с высоким риском метаболического синдрома должны быть тщательно исследованы на предмет выявления гипогонадизма. В зависимости от уровня нарушения гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы выделяют первичную (на уровне тестикул) и вторичную (на уровне гипоталамуса и гипофиза) тестикулярную недостаточность, формирующую синдром гипогонадизма. Особенностью развивающегося гипогонадизма при метаболическом синдроме является не только возрастное снижение уровня продукции тестостерона тестикулами, но и нарушение транспорта или действия андрогенов в тканях-мишенях. Данные нарушения проявляются: снижением общего уровня тестостерона; уменьшением биологически активного тестостерона, свободного тестостерона (за счет увеличения ГСПС); изменением соотношения тестостерон/эстрогены (за счет повышения активности ароматазы в жировой ткани). Все перечисленное формирует достаточно яркую клиническую картину проявлений гипогонадизма, состоящую из регресса вторичных половых признаков, уменьшения мышечной массы и минеральной плотности костной ткани, снижения фертильности, гинекомастии. Также снижается уровень гематокрита, либидо, память, развиваются депрессивные состояния и подавленность. В рамках метаболического синдрома развивающийся дефицит андрогенов усиливает имеющуюся дислипидемию, нарушения углеводного обмена, способствует увеличению жировой массы. Ожирение и низкий уровень тестостерона Механизм, лежащий в основе снижения уровня тестостерона в крови при ожирении у мужчин, до конца не изучен. Интересен тот факт, что снижение уровня свободного тестостерона у мужчин с ожирением не сопровождается повышением уровня лютеинизирующего гормона, что указывает на развитие у них гипогонадотропного гипогонадизма. При некоторых редких нозологиях, таких как синдром Прадера–Вилли, в клинической картине которого ожирение составляет один из основных симптомов, также развивается гипогонадотропный гипогонадизм. Другим возможным механизмом, объясняющим причину снижения уровня тестостерона в крови у мужчин при ожирении, является гиперэстрогенемия. В ряде исследований было показано, что у мужчин с избыточной массой тела повышен уровень эстрадиола и эстрона. Это происходит в результате действия фермента ароматазы, превращающей избыточное количество андрогенов в эстрогены (однако повышенное содержание эстрогенов не сопровождается симптомами феминизации). Ароматаза присутствует в больших количествах в жировой ткани. Это способствует развитию инсулинорезистентности у мужчин с ожирением. Доказано, что у пациентов с СД выявлены повышенные уровни эстрадиола, по сравнению с пациентами без СД. При назначении пациентам ингибитора ароматазы отмечается снижение уровня эстрадиола в крови и повышение уровня тестостерона. Таким образом, являясь важным регулятором обменных процессов, тестостерон участвует в определении чувствительности тканей к инсулину у мужчин. Развивающаяся на фоне его дефицита инсулинорезистентность при сопутсвующем ожирении, сниженной физической активности приводит к высокому риску развития СД типа 2. В то же время результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что заместительная терапия препаратами тестостерона оказывает положительный эффект на снижение инсулинорезистентности у мужчин. Препараты тестостерона в лечении гипогонадизма при метаболическом синдроме Основная задача, которую призвана решать терапия тестостероном, – устранение всех симптомов гипогонадизма. В настоящее время такой подход является абсолютно оправданным, более того, заместительная терапия при отсутствии противопоказаний считается безопасной, хорошо переносимой и высокоэффективной. Целевые уровни тестостерона на фоне терапии следует поддерживать на уровне 15–25 нмоль/л (400–700 нг/дл). Вместе с тем, учитывая важную роль дефицита андрогенов в рамках клинических и лабораторных проявлений метаболического синдрома, представляется важным проанализировать возможные последствия назначения тестостерона в данной группе пациентов с различной степенью выраженности дефицита андрогенов. Доказано, что лечение гипогонадизма препаратами тестостерона у мужчин с метаболическим синдромом оказывает положительное влияние на регуляторные эффекты инсулина, артериальное давление (АД), способствует замедлению прогрессирования компонентов метаболического синдрома (атеросклероз, СД, дислипидемии и ожирение). Накоплено большое число работ, свидетельствующих об эффективности терапии тестостероном при СД 2-го типа в виде снижения уровня гликированного гемоглобина, гликемии (Kapoor, 2006; Калинченко, 2006). Кроме того, в большинстве случаев отмечается положительная динамика по снижению атерогенных липидов, улучшение течения атеросклеротических поражений сосудов сердца, стойкое снижение АД (Makhsida, 2005; Shabsigh, 2005; Malkin, 2005). Заместительная терапия препаратами тестостерона у мужчин с гипогонадизмом улучшает чувствительность тканей к инсулину. В исследовании Simon и соавт. 18 пациентов с СД 2-го типа были рандомизированы в 3 группы – получающие препараты тестостерона, дигидротестостерона или плацебо. Через 3 мес наблюдения у пациентов, получающих препараты тестостерона, было отмечено значительное снижение уровня инсулина натощак, гликемии натощак, индекса HOMA и уровня лептина. Boyanov и соавт. исследовали эффективность применения пероральных препаратов тестостерона у 48 пациентов с СД 2-го типа и андрогенодефицитом. Препараты тестостерона назначали 24 пациентам, остальные 24 получали плацебо. Было показано, что на фоне терапии пероральными препаратами тестостерона наблюдалось значимое снижение массы тела, уровня гликемии и гликированного гемоглобина (с 10,4 до 8,6%). У пациентов с метаболическим синдромом без СД 2-го типа влияние заместительной терапии тестостероном на уровень холестерина в крови изучено меньше (Rhoden, 2004). В настоящее время показано, что низкий или низкий/нормальный уровень тестостерона в крови неблагоприятно влияет на уровень триглицеридов и липопротеинов (ЛПВП), что, соответственно, может быть скорригировано при назначении заместительной терапии препаратами тестостерона. Большинство авторов отмечают значительное снижение уровня общего холестерина в ответ на терапию андрогенами. Ни в одном из выполненных в этой области исследований не было отмечено прироста липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), более того, в 3 работах наблюдали значительное снижение ЛПНП в крови. В ряде исследований отмечен прирост ЛПВП в ответ на применение тестостерона у лиц с первоначально нормальным уровнем тестостерона в крови. Выше уже отмечалась важная роль инсулинорезистентности в развитии атеросклероза и артериальной гипертензии. Высокий уровень ингибитора тканевого активатора плазминогена-1 и повышенный уровень фибриногена в крови также имеют место при инсулинорезистентности, как и дислипидемия, включающая повышенный уровень ЛПНП и пониженный уровень ЛПВП. В различных международных исследованиях продемонстрировано положительное влияние при назначении заместительной терапии препаратами тестостерона на все составляющие сердечно-сосудистых факторов риска. Anderson и соавт. доказали, что назначение больших дозировок препаратов тестостерона снижает уровень фибриногена. Физиологические дозировки препаратов тестостерона у гипогонадных мужчин приводят к снижению общего холестерина и ЛПНП без повышения уровня ЛПВП. Другими исследователями было доказано, что при назначении препаратов тестостерона происходит подавление активности факторов воспаления (интерлейкин-1 β и фактор некроза опухоли), а также повышение уровня интерлейкина-10, оказывающего антиатерогенный эффект. Тестостерон расширяет коронарные артерии, что может улучшать перфузию миокарда у мужчин со стабильной стенокардией напряжения. Это происходит за счет прямого влияния тестостерона на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Не исключено, что подобный эффект может оказывать и эстроген, посредством превращения из тестостерона. Данный механизм объясняется тем, что тестостерон является блокатором L-кальциевых каналов. Таким же образом действуют препараты дигидропиридинового ряда, такие как нифедипин, при стенокардии напряжения и артериальной гипертензии. Таким образом, становится ясно, что тестостерон оказывает благоприятный эффект на различные сердечно-сосудистые факторы риска. В настоящее время общедоступные лекарственные формы заместительной терапии включают в себя трансбуккальные или пероральные таблетки и капсулы, внутримышечные препараты как пролонгированного, так и короткого типа действия, имплантируемые медленно высвобождающиеся препараты длительного действия, гели, мошоночные и немошоночные пластыри. Инъекционные формы препаратов тестостерона доступны с начала XX века и до сих пор широко распространены. Тем не менее в настоящее время доступны и другие формы. За исключением алкилированных андрогенов (оказывают гепатотоксичное действие – метилтестостерон), все доступные препараты тестостерона являются безопасными и эффективными. Инъекционные формы тестостерона ципионата и энантата являются недорогими и надежными, однако неудобными для пациента. Пациенты могут предъявлять жалобы на изменения настроения, сексуальной функции, возникшие в результате коротких колебаний уровня тестостерона в крови при инъекции Т-энантата или Т-ципионата. Тестостерона ундеканоат для перорального приема – безопасный препарат, однако его необходимо принимать внутрь с жирной пищей для предотвращения его быстрого разрушения печенью. Кроме того, этот препарат оказывает нестойкий эффект за счет выраженных колебаний концентрации в крови. Алкилированные оральные препараты тестостерона являются гепатотоксичными; они также повышают уровень ЛПНП и снижают уровень ЛПВП, данные препараты не показаны для андрогенной заместительной терапии. В последнее время в Российской Федерации появилась возможность повсеместно использовать новую трансдермальную пролонгированную форму препаратов тестостерона – геля (АндроГель). Важным преимуществом этой формы является быстрое наступление эффекта, легкость использования самим пациентом и возможность быстрой отмены при необходимости (уровень тестостерона возвращается к исходному через 3–4 дня), чего лишены пролонгированные препараты. При использовании геля уровень тестостерона в отличие от многих инъекционных и пероральных форм находится в пределах физиологических концентраций во время всего периода лечения, имитируя циркадные ритмы. Европейским руководством, созданным совместно урологической и андрологической ассоциациями, а также Международным обществом по изучению старения мужчин рекомендуется использование короткодействующих форм препаратов тестостерона при лечении больных возрастным гипогонадизмом, что связано с высокой безопасностью с управляемостью подобной терапии. Оценка эффективности терапии тестостероном Целью проведения заместительной терапии тестостероном, как уже отмечалось, является достижение концентрацией тестостерона в крови средненормальных значений (15–25 нмоль/л). Терапия препаратами тестостерона может назначаться различными способами в зависимости от предпочтений пациента, фармакокинетики препарата, цены, степени развития побочных эффектов. Следует отметить, что все лекарственные формы уже через несколько десятков часов способствуют повышению уровня тестостерона. Это приводит в свою очередь к улучшению когнитивных функций, снижает проявления депрессии, уменьшает выраженность эректильной дисфункции. В зависимости от лекарственной формы (гели, таблетированные или инъекционные) контроль непосредственно за уровнем тестостерона можно проводить через 7–10 дней или 3 мес (пролонгированные инъекционные формы) от момента начала терапии. Чрез 3 мес целесообразно исследовать уровень простатического специфического антигена, а также оценить состояние простаты трансректально. Через 3–6 мес от начала терапии представляется возможным проведение оценки липидных параметров плазмы, влияния терапии на параметры углеводного обмена (в случаях СД), заметно умеренное повышение уровня гематокрита и эритроцитов. Становятся заметными изменения, проявляющиеся уменьшением жировой массы, при увеличении физической активности – рост мышечной массы пациентов. Через 1 год терапии целесообразно оценить динамику костной массы. Таким образом, в настоящее время классические представления о составляющих метаболического синдрома следует дополнить часто встречающимся у мужчин гипогонадизмом, усугубляющим течение этого распространенного состояния. Следует учитывать, что дефицит андрогенов в рамках метаболического синдрома может быть как самостоятельным заболеванием, связанным с естественными процессами старения, так и следствием имеющихся нарушений, приводящих к дефектам синтеза, транспорта или действия тестостерона и других андрогенов. В этой связи как минимум при диагностике метаболического синдрома у мужчин определение уровня тестостерона должно быть обязательным с последующим расчетом свободного либо биологически активного тестостерона. На фоне компенсации таких состояний, как СД 2-го типа, ожирение следует ожидать повышения уровня андрогенов у ряда пациентов (Кондрашкина, 2007; Зилов, 2007). Вместе с тем заместительную терапию тестостероном можно назначать и как временное явление (совместно с коррекцией сахароснижающей терапии при СД 2-го типа, препаратами для лечения ожирения) с целью быстрейшего достижения эффекта. В то же время такая терапия может быть долговременной, поскольку полной компенсации углеводного обмена, нормализации массы тела, устранения причин снижения чувствительности к инсулину в реальной клинической практике добиться сложно. Назначение препаратов тестостерона позволит улучшить не только половую функцию мужчин, но и повлиять на другие составляющие метаболического синдрома, в частности на параметры углеводного обмена, липидный спектр и чувствительность тканей к инсулину.

About the authors

I. M Sheylor

A. V Zilov

References

Supplementary files