Novoe pokolenie nebulayzerov

Full Text

Ингаляционный путь введения медицинских аэрозолей является наиболее эффективным способом доставки лекарственных препаратов при заболеваниях легких: препарат непосредственно направляется к месту своего действия – в дыхательные пути больного [1]. Залогом успешной ингаляционной терапии является не только правильный выбор препарата, но такие факторы, как обучение ингаляционной технике пациента, а также выбор оптимальной системы доставки препарата [2]. Идеальное устройство доставки должно обеспечивать достаточно высокую депозицию (оседание) препарата в легких, быть надежным и достаточно простым в использовании, доступным для применения в любом возрасте и при тяжелых стадиях заболевания. К основным типам систем доставки относятся: дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), дозированные порошковые ингаляторы и небулайзеры [3]. Небулайзеры имеют самую длительную историю применения и используются в клинической практике более 100 лет. Термин "небулайзер" происходит от латинского "nebula" (туман, облачко), впервые было употреблено в 1874 г. для обозначения "инструмента, превращающего жидкое вещество в аэрозоль для медицинских целей" [4]. Небулайзеры делают возможным проведение ингаляции лекарственного вещества во время спокойного дыхания пациента, решая проблемы координации "больной–ингалятор" [3]. Небулайзеры могут быть использованы у наиболее тяжелых больных, не способных применять другие виды ингаляторов, а также у пациентов "крайних" возрастных групп – детей и пожилых [5]. При помощи небулайзеров возможна доставка в дыхательные пути больного разнообразных препаратов, а также высоких доз (табл. 1). Однако традиционные небулайзеры не лишены и недостатков: большой объем наполнения камеры наполнения небулайзера, длительное время ингаляции, относительно невысокая легочная депозиция препаратов и др. (см. табл. 1). В течение многих лет в зависимости от вида энергии, превращающей жидкость в аэрозоль, выделяли два основных типа небулайзеров: 1) струйные – использующие струю газа (воздух или кислород); 2) ультразвуковые – использующие энергию колебаний пьезо-кристалла [5, 6]. Относительно недавно (около 3 лет назад) в мире появился новый, третий тип небулайзеров – Меш-небулайзеры (мембранные). Новый принцип работы мембранных небулайзеров позволяет преодолеть множество недостатков, связанных с применением традиционных струйных и ультразвуковых небулайзеров. Таблица 1. Преимущества и недостатки струйных и ультразвуковых небулайзеров Преимущества Недостатки Легкое использование во время спокойного дыхания Возможность использования при тяжелых заболеваниях Возможность применения в любом возрасте Визуальный контроль ингаляции пациентом (облачко аэрозоля) Могут быть использованы разнообразные препараты и дозы препаратов Длительное время ингаляции Громоздкость оборудования Большие частицы первичного аэрозоля Большой объем наполнения (не менее 2 мл) Большой остаточный объем Невысокая легочная депозиция Таблица 2. Характеристика мембранных небулайзеров Название Принцип работы Дезинфекция Гарантия Тип дыхания Максимальный объем наполнения Omron MicroAir® NE-U22 Пассивная вибрация мембраны Раствор бензалкония (1%) 3 года Спонтанное дыхание 7 мл Aeroneb® Go Активная вибрация мембраны Нет рекомендаций 1 год Спонтанное дыхание 6 мл Aeroneb® Pro Активная вибрация мембраны Автоклавирование 1 год Дыхание во время ИВЛ 10 мл eFlow® rapid Активная вибрация мембраны Автоклавирование 2 года Спонтанное дыхание 6 мл ИВЛ – искусственная вентиляция легких. Таблица 3. Сравнение основных показателей мембранных небулайзеров и струйного небулайзера Название небулайзера MMAD,μm Выход аэрозоля, мл/мин Ингаляционная фракция, % Остаточный объем, мл Omron MicroAir ® NE-U22 3,2–4,8 0,2–0,3 35 0,3 Стандартный Aeroneb ® Go 5,0 0,3–0,5 24 0,3–0,9 Стандартный Aeroneb ® Pro 3–5 0,3–0,5 ? <0,3 Стандартный eFlow ® rapid 4,1 0,3–0,7 25 >1,2 Активируемый вдохом Pari LC Plus ® 4,4 0,2–0,3 23 >1,2 Активируемый вдохом Таблица 4. Основные ключевые черты небулайзера Omron MicroAir NE-U22 Особенности Меш-небулайзер (мембранный) Портативный (самый маленький небулайзер в мире) Работа от батарей или адаптера Бесшумная работа Низкая скорость подачи аэрозоля Высокий % легочной депозиции по сравнению со струйными небулайзерами Низкий остаточный объем Может быть использован с неразведенными лекарственными растворами Может быть использован при ингаляции суспензий будесонида Возможность проведения ингаляции при любом положении пациента (в том числе и лежа) Принцип работы небулайзеров Струйные небулайзеры Принцип работы струйного небулайзера основан на эффекте Бернулли [7]. Воздух или кислород (рабочий газ) входят в камеру небулайзера через узкое отверстие (которое называется Вентури). На выходе из этого отверстия давление падает и скорость газа значительно возрастает, что приводит к засасыванию в эту область пониженного давления жидкости из резервуара камеры [4, 8]. При встрече жидкости с воздушным потоком под действием газовой струи она разбивается на мелкие частицы, размеры которых варьируют от 15 до 500 µ м – это так называемый первичный аэрозоль. В дальнейшем, эти частицы сталкиваются с "заслонкой", в результате чего образуется "вторичный" аэрозоль – ультрамелкие частицы, размерами от 0,5 до 10 µ м (около 0,5% от первичного аэрозоля), который далее ингалируется, а большая доля частиц первичного аэрозоля (около 99,5%) осаждается на внутренних стенках камеры небулайзера и вновь вовлекается в процесс образования аэрозоля (рис. 1). Ультразвуковые небулайзеры Ультразвуковые (УЗ) небулайзеры для продукции аэрозоля используют энергию высокочастотных колебаний пьезо-кристалла. Сигнал высокой частоты (1–4 MHz) деформирует кристалл, и вибрация от кристалла передается на поверхность раствора препарата, где происходит формирование "стоячих" волн [9]. При достаточной частоте УЗ-сигнала на перекрестье этих волн происходит образование "микрофонтана" (гейзера), т.е. образование и высвобождение аэрозоля. Размер частиц обратно пропорционален акустической частоте сигнала 2/3 степени. Частицы большего диаметра высвобождаются на вершине "микрофонтана", а меньшего – у его основания [10]. Как и в струйном небулайзере, частицы аэрозоля сталкиваются с "заслонкой", более крупные возвращаются обратно в раствор, а более мелкие ингалируются (рис. 2). Продукция аэрозоля в УЗ-небулайзерах практически бесшумная и более быстрая по сравнению со струйными [8]. Однако их недостатками являются неэффективность производства аэрозоля из суспензий и вязких растворов; как правило, больший остаточный объем; повышение температуры лекарственного раствора во время небулизации и возможность разрушения структуры лекарственного препарата [11]. Меш-небулайзеры (мембранные) Новое поколение небулайзеров имеет принципиально новое устройство работы – они используют вибрирующую мембрану или пластину с множественными микроскопическими отверстиями (сито), через которую пропускается жидкая лекарственная субстанция, что приводит к генерации аэрозоля [12]. Новое поколение небулайзеров имеет несколько названий: мембранные небулайзеры, электронные небулайзеры, небулайзеры на основе технологии вибрирующего сита (Vibrating MESH Technology – VMT). В данных устройствах частицы первичного аэрозоля соответствуют размерам респирабельных частиц (чуть больше диаметра отверстий), поэтому не требуется использование заслонки и длительная рециркуляция первичного аэрозоля. Технология мембранных небулайзеров предполагает использование небольших объемов наполнения и достижение более высоких значений легочной депозиции, по сравнению с обычными струйными или УЗ-небулайзерами. Различают два вида мембранных небулайзеров – использующих "пассивную" и "активную" вибрацию мембраны [13]. В небулайзерах, использующих "активную" вибрацию мембраны, сама мембрана подвергается вибрации от пьезо-кристалла. Поры в мембране имеют коническую форму, при этом самая широкая часть пор находится в контакте с лекарственным препаратом [14]. В небулайзерах данного типа деформация мембраны в сторону жидкого лекарственного вещества приводит к "насасыванию" жидкости в поры мембраны (рис. 3). Деформация мембраны в другую сторону приводит к выбрасыванию частиц аэрозоля в сторону дыхательных путей больного. Принцип "активной" вибрации мембраны используется в небулайзерах AeroNeb Pro и AeroNeb Go ("Aerogen", США) и eFlow rapid ("Pari GmbH", Германия). В устройствах, в основе которых лежит "пассивная" вибрация мембраны, вибрации трансдьюсера (рожка) воздействуют на жидкое лекарственное вещество и проталкивают его через сито, которое колеблется с частотой рожка (рис. 4) [13]. Данная технология была впервые представлена компанией «Omron Healthcare» в 1980-х годах [15]. В отличие от традиционных струйных или УЗ-небулайзеров, аэрозоль, который образуется при прохождении жидкого лекарственного вещества через мембрану-сито, не подвергается обратной рециркуляции и может быть сразу доставлен в дыхательные пути больного. Принцип "пассивной" вибрации мембраны используется в небулайзере MicroAir NE-U22 ("Omron Healthcare Inc.", Япония). Основные показатели функционирования мембранных небулайзеров и их сравнение со струйным небулайзером представлены в табл. 2, 3. Следует отметить, что все известные на сегодня мембранные небулайзеры соответствуют всем Европейским стандартам ингаляционной терапии [13]. В отличие от традиционных УЗ-небулайзеров, в мембранных небулайзерах энергия колебаний пьезо-кристалла направлена не на раствор или суспензию, а на вибрирующий элемент, поэтому не происходит согревания и разрушения структуры лекарственного вещества. Благодаря этому, мембранные небулайзеры могут быть использованы при ингаляции протеинов, пептидов, инсулина, липосом и антибиотиков [12]. К потенциальным недостаткам мембранных небулайзеров относится возможность засорения миниатюрных отверстий частицами аэрозоля, особенно при использовании суспензий [12]. При блокаде пор небулайзер может оставаться способным к генерации аэрозоля, однако специфические характеристики аэрозоля могут быть значительно нарушены, что в свою очередь приводит к снижению эффективности ингаляционной терапии. Риск развития засорения отверстий зависит от частоты и условий обработки ингаляторов. Благодаря более высокой эффективности мембранных небулайзеров, при их использовании требуется уменьшение стандартных доз и объема наполнения лекарственных препаратов. Небулайзер Omron MicroAir NE-U22 Небулайзер Omron MicroAir NEU22 является компактным, портативным мембранным небулайзером и на сегодня считается самым маленьким небулайзером в мире (рис. 5) [15]. Вес прибора вместе с элементами питания составляет 140 г. (97 г. – без элементов питания). В отличие от струйных небулайзеров Omron MicroAir функционирует практически бесшумно. Благодаря устройству камеры для лекарственного препарата, данный небулайзер может быть использован для ингаляции под любым углом наклона, в том числе и у больного в горизонтальном положении. В небулайзере Omron MicroAir используется пьезо-кристалл, который вибрирует с высокой частотой [12]. Вибрация от кристалла передается на рожок-трансдьюсер, который находится в непосредственном контакте с жидким лекарственным препаратом (рис.6). Частота вибрации рожка составляет приблизительно 180 kHz. В свою очередь вибрация рожка приводит к двустороннему движению мембраны (вверхвниз), при этом жидкость проходит через отверстия (поры) и формирует аэрозоль. Мембрана содержит около 6000 пор (микроотверстий) диаметром 3 µ m [16]. Наличие пор усиливает вибрацию рожка-трансдьюсера в среде лекарственного вещества и способствует генерации мелкодисперсного аэрозоля. Благодаря эффектам поверхностного натяжения частицы аэрозоля немного больше, чем размеры пор, и срединный массовый аэродинамический диаметр частиц (mass median aerodynamic diameter – MMAD) составляет 3,2–4,8 мкм [17]. Дизайн резервуара и мембраны позволяет использовать для эффективной небулизации объем раствора лекарственного препарата всего 0,5 мл. Мембрана небулайзера Omron MicroAir выполнена из специального металлического сплава, что делает ее более стабильной, прочной, биосовместимой и устойчивой к коррозии. Основные ключевые характеристики небулайзера Omron MicroAir NE-U22 представлены в табл. 4. Исследования, посвященные доставке препаратов при помощи небулайзера Omron MicroAir NE-U22 Waldrep и Dhand на модели стимулятора дыхания (частота дыхания 15 мин -1 , дыхательный объем 500 мл) провели сравнение выхода аэрозоля и "легочной" дозы двух небулайзеров – мембранного Omron MicroAir NE-U22 и струйного MicroMist [18]. Объем наполнения небулайзера Omron MicroAir составил 0,5 мл, MicroMist – 3,0 мл, доза сальбутамола была сходной при использовании обеих моделей – 2,5 мг. Оказалось, что для достижения одинаковой "легочной" дозы необходимо приблизительно вдвое меньшего числа вдохов при использовании Omron MicroAir, чем при ингаляции через струйный небулайзер MicroMist. Обычные УЗ-небулайзеры, как правило, плохо функционируют при использовании суспензий, например ингаляционных глюкокортикостероидов (будесонид) [19]. В исследовании in vitro Yoshiyama и соавт. показали, что Omron MicroAir NE-U22 способен эффективно производить аэрозоль из суспензии будесонида, при этом в аэрозоль попало около 70% дозы будесонида [20]. Newman и соавт. при помощи гамма-камеры изучали легочную депозицию аэрозоля, меченного радио активной 99m Tc меткой у больных хронической обструктивной болезнью легких (средний объем форсированного выдоха за 1-ю секунду – ОФВ 1 – 66%) во время использования мембранного небулайзера Omron MicroAir NE-U22 и струйного небулайзера Pari LC Plus [21]. Были использованы различные объемы наполнения небулайзеров: 0,5 мл – для Omron MicroAir, 2,5 мл – для Pari LC Plus. Средняя легочная депозиция радиоактивного препарата при ингаляции через Omron MicroAir была примерно в 3 раза больше, чем при ингаляции через Pari LC Plus: 18,1 и 6,4%. Кроме того, сравниваемые небулайзеры имели разительные отличия по остаточную объему: Omron MicroAir – 0,3 мл, Pari LC Plus – 1,7 мл. Таким образом, данное исследование продемонстрировало, что мембранный небулайзер Omron MicroAir NE-U22 позволяет добиться много большей легочной депозиции препаратов, по сравнению со струйными небулайзерами, при этом используя объем лекарственного препарата менее 1 мл. Хорошо известно, при небулайзерной терапии эффективные дозы препаратов, как правило, в 5–10 раз выше, по сравнению с ингаляционной терапией при помощи ДАИ [7, 8]. Dhand и соавт. в исследовании "доза–ответ" сравнили бронходилатационный ответ на сальбутамол у больных с легкой/среднетяжелой бронхиальной астмой (средний ОФВ 160%) при использовании небулайзера Omron MicroAir NE-U22 и ДАИ со спейсером Aerochamber [22]. Приблизительно одинаковый ответ со стороны функциональных показателей был получен при использовании кумулятивных доз сальбутамола 0,625 мг через Omron MicroAir и 0,630 мг – через ДИА со спейсером. Таким образом, данное исследование подтверждает предыдущие данные, полученные in vitro, согласно которым легочная депозиция препаратов при ингаляции через мембранный небулайзер Omron MicroAir и ДИА-спейсер сравнима между собой (т.е. выше 15%) Заключение Новое поколение небулайзеров – мембранные небулайзеры – позволяет преодолеть множество недостатков, связанных с применением традиционных струйных и УЗ-небулайзеров. Мембранные небулайзеры используют небольшой объем наполнения, позволяют обеспечить высокую легочную депозицию лекарственных препаратов. Время ингаляции во время использования нового поколения небулайзеров значительно короче, чем у традиционных небулайзеров. Мембранные небулайзеры способны обеспечить небулизацию растворов и суспензий, а также ингаляцию препаратов протеинов, пептидов, инсулина и антибиотиков.

About the authors

S. N Avdeev

References

Supplementary files