Vozmozhnosti monoterapii moksifloksatsinom vnebol'nichnoy pnevmonii, oslozhnennoy sepsisom

Abstract

В последних рекомендательных документах в качестве стартовой схемы антибиотикотерапии (АБТ) тяжелой внебольничной пневмонии (ВП) рекомендуется комбинация цефалоспоринов 3-й генерации (цефтриаксон, цефотаксим) с макролидами или респираторными фторхинолонами [1, 4–6]. Если в отношении целесообразности первого варианта имеются достаточно весомые доказательства клинической эффективности, в частности, при тяжелой пневмококковой пневмонии, то необходимость добавления к респираторным фторхинолонам цефалоспоринов требует дополнительной аргументации [8–9, 11]. Цель исследования – оценка эффективности монотерапии моксифлоксацином при лечении ВП, осложненной сепсисом.

Full Text

В последних рекомендательных документах в качестве стартовой схемы антибиотикотерапии (АБТ) тяжелой внебольничной пневмонии (ВП) рекомендуется комбинация цефалоспоринов 3-й генерации (цефтриаксон, цефотаксим) с макролидами или респираторными фторхинолонами [1, 4–6]. Если в отношении целесообразности первого варианта имеются достаточно весомые доказательства клинической эффективности, в частности, при тяжелой пневмококковой пневмонии, то необходимость добавления к респираторным фторхинолонам цефалоспоринов требует дополнительной аргументации [8–9, 11]. Цель исследования – оценка эффективности монотерапии моксифлоксацином при лечении ВП, осложненной сепсисом. Материалы и методы В исследование включены 85 пациентов – военнослужащих срочной службы с ВП, осложнившейся развитием сепсиса, находившихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) Окружного военного клинического госпиталя №354 в период с 2005 по 2007 г. Диагноз «пневмония» устанавливался на основании клинико-лабораторных данных и результатов рентгенологического исследования. Развитие сепсиса/тяжелого сепсиса/септического шока констатировали по критериям АССР/SССМ (R.Bone и соавт., 1992). Наличие органной дисфункции и степень ее тяжести устанавливали на основании критериев шкалы SOFA в баллах, а оценку тяжести общего состояния пациентов проводили по шкале APACHE-II при поступлении, на 2–3-и и 5–7-е сутки пребывания в ОРИТ. По нашему выбору пациенты получали одну из схем АБТ: 1) цефтриаксон 2,0 г внутривенно + азитромицин перорально в течение 5 дней (49 человек); 2) моксифлоксацин – 0,4 г внутривенно 3–4 дня с последующим переходом на прием препарата per os (36 человек). Показанием к переводу на пероральный прием моксифлоксацина служили отсутствие шока, регрессиндрома системной воспалительной реакцци (СВР), температура тела <38°С, улучшение общего самочувствия, возможность приема пищи. Объем и содержание проводимой интенсивной терапии сепсиса и септического шока соответствовали национальным Рекомендациям (2005 г.) и международным междисциплинарным Рекомендациям Surviving Sepsis Campagn (2004 г.) [2]. Для установления этиологии ВП у 37 больных перед началом АБТ выполняли бактериологическое исследование мокроты и посевы крови. С целью идентификации вида возбудителя использовался микробиологический анализатор Sceptor (Becton Dickinson, США). Определение чувствительности выделенных штаммов к антибактериальным препаратам проводилось дискодиффузионным методом в соответствии со стандартами NCCLS. У 31 больного при поступлении до начала лечения, а затем на 2–3-и и 5–7-е сутки иммуноферментным методом с использованием тест-систем производства «Цитокин» (Санкт-Петербург) и «BioSourse» (Europe S.A.) определяли в плазме крови содержание циркулирующих цитокинов – интерлейкина 6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли-a (ФНО-a) и ИЛ-10. Количественное содержание С-реактивного белка (СРБ) оценивали методом нефелометрии с помощью диагностических систем «Оrion Diagnostica Oy» на аппарате Turbox Plus (Финляндия). Экспрессию HLA-DR на моноцитах исследовали методом иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител CD14-PE, HLA-DR-FITC («Catalag», США). Анализ образцов проводился посредством проточной цитометрии на цитометре FacsCan («Becton Dickinson», США). В качестве контроля служили предельно допустимые границы нормальных значений у лиц 18–45 лет (здоровые доноры): для ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10<5 пг/мл; ФНО-a<8 пг/мл; ИЛ-8<10 пг/мл; СРБ<1 мг/дл. Выраженность СВ в исходном состоянии оценивали, измеряя содержание прокальцитонина в плазме крови с помощью полуколичественного теста. Статистическую обработку данных проводили с помощью компьютерной программы Excel для Windows XP, программы BIOSTAT и пакета программ STATISTICA. Описательная статистика выполнялась для всех анализируемых показателей в зависимости от типа переменной (качественный, количественный). О типе распределения в выборке судили по тестам Колмогорова–Смирнова, Лиллиефорса и Шапиро–Уилкса, а также по графическому соответствию, нормальному распределению данных. О достоверности различий показателей сравниваемых групп судили по параметрическому критерию Стьюдента (t-тест) для количественных показателей с нормальным распределением, по непараметрическому критерию Манна–Уитни (U-тест) для количественных показателей с распределением, отличным от нормального, и по критерию z для качественных показателей. При условии однородности дисперсий трех групп для определения достоверности межгрупповых различий рассчитывали р дисперсионного анализа ANOVA-тест, а при неоднородности – Р-тест Крускала–Уоллиса. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. Для всех данных выполнялась полная описательная статистика в виде процента больных в изучаемой популяции, среднего арифметического значения, стандартного отклонения, минимального и максимального значения, медианы значений, 25-й и 75-й перцентилей. Результаты и обсуждение Сравнительную оценку эффективности двух вариантов АБТ проводили по следующим направлениям: 1) динамика содержания в крови ключевых цитокинов, формирующих системное воспаление и его маркеров; 2) скорость регресса синдрома СВР и органной дисфункции; 3) длительность антибактериальной терапии; 4) длительность пребывания в ОРИТ; 5) выживаемость. Пациенты обеих групп, включенных в исследование, в своем исходном состоянии не отличались по его тяжести, оцениваемой по шкалам APACHE II и SOFA, и возрасту (табл. 1). Бактериологическое исследование крови и мокроты при поступлении до начала антибактериальной терапии выполнено у 37 больных. Бактериемия зарегистрирована в 4 случаях: S. pneumoniae – 2 случая, S. warnerii – 1, ассоциация S. pneumoniae и H. influenzae – 1. В мокроте возбудитель пневмонии идентифицирован у 15 пациентов. У 10 из них это был пневмококк, у 2 – пневмококк в сочетании с гемофильной палочкой, у 1 – золотистый стафилококк и у 1 – P. aeruginosa. Принципиальных отличий в группах по этиологической структуре возбудителя не отмечено. В связи с тем что исход пневмонии, осложненной сепсисом, в наибольшей степени определяется течением СВР, при оценке эффективности АБТ мы рассматривали динамику ключевых провоспалительных цитокинов, одного из белков острой фазы и реактивность моноцитов по концентрации HLA-DR (табл. 2). Взгляд на эффективность АБТ ВП, осложненной сепсисом, с позиций системного воспаления продиктован еще и возможностью непосредственного вмешательства азитромицина в данный процесс через продукцию провоспалительных медиаторов, а также способностью моксифлоксацина ограничивать либерацию не только липополисахарида, но и липотейхоевой кислоты – экзотоксина, продуцируемого грампозитивными микроорганизмами [7]. В результате анализа можно констатировать заметный регресс СВР при обоих вариантах АБТ. Это подтверждалось существенным снижением содержания ИЛ-10 и СРБ. Однако при более подробном рассмотрении следует отметить, что содержание ИЛ-6 на фоне терапии моксифлоксацином снижалось существенно быстрее, чем при использовании комбинации цефтриаксона и азитромицина. Так, на 3-й день терапии фторхинолоном концентрация ИЛ-6 была ниже исходной в 9,9 раза и только в 2,4 раза в контрольной группе. Регресс воспалительного ответа сопровождался нормализацией содержания в кровотоке и ИЛ-10. Данную динамику следует рассматривать как весьма благоприятную, поскольку известно, что уровень данного цитокина коррелирует с исходом заболевания [12]. Содержание в крови СРБ снижалось сопоставимыми темпами при обеих схемах АБТ. Затухание системного воспаления сопровождалось восстановлением функционального статуса пациентов и купированием синдрома полиорганной недостаточности. Тем не менее, если ориентироваться на значения шкалы SOFA, выраженность органной дисфункции к 3-му этапу при терапии моксифлоксацином была меньше (p=0,02), так же как и длительность синдрома системной воспалительной реакции – 2,5±1,5 против 1,4±0,8 дня. Судя по содержанию HLA-DR-рецепторов на моноцитах, можно утверждать об отсутствии у больных, включенных в исследование, феномена «иммунного паралича», однако при комбинированном варианте терапии наблюдалось более быстрое повышение лейкоцитарной активности. Это могло быть связано с иммуномоделирующим действием азитромицина [7]. Однако данный эффект не сопровождался какой-либо клинической пользой. Наоборот, установлено более быстрое купирование синдрома СВР при лечении моксифлоксацином, что влияло и на длительность пребывания в ОРИТ: она была статистически значимо меньше, так же как и общая продолжительность АБТ (табл. 3). Несмотря на достаточно высокую исходную тяжесть состояния, наличие синдрома полиорганной дисфункции, летальных исходов в обеих группах не наблюдалось. По всей видимости, отсутствие летальности в наших наблюдениях от тяжелой ВП у военнослужащих срочной службы во многом связано с их молодым возрастом и отсутствием значимой фоновой патологии. В этой связи мы не считаем возможным экстраполировать полученные результаты на всю популяцию больных c ВП. Соответствующие исследования должны быть выполнены. Заключение Монотерапия моксифлоксацином ВП, осложненной сепсисом, у военнослужащих срочной службы позволяет быстрее купировать синдром системного воспаления и сократить пребывание в ОРИТ, чем применение комбинации цефтриаксон/азитромицин.