Mukolitiki v klinicheskoy praktike

Abstract

При бронхообструктивных заболеваниях определяется гипертрофия желез, продуцирующих слизь. Доказано, что в норме на 10 эпителиальных клеток приходится 1 бокаловидная, а у больных с бронхиальной астмой это соотношение достигает 1:5. С повышением вязкости скорость движения секрета замедляется и может приостановиться. Вязкий бронхиальный секрет может полностью перекрыть просвет бронхов, что приводит к нарушению вентиляционно-перфузионных взаимоотношений. Таким образом, направления фармакотерапии должны быть комплексными: увлажнение слизистой оболочки бронхов, фибринои муколизис, стимуляция откашливания. В зависимости от фармакодинамики симптоматические препараты делятся на противокашлевые, муколитические и отхаркивающие средства.

Full Text

Заболевания верхних и нижних дыхательных путей, согласно статистическим данным, составляют 1/3 всех амбулаторных обращений к врачам общей практики. Одним из ведущих симптомов заболеваний органов дыхания является кашель. Кашель – это рефлекторная защитная реакция, направленная на удаление из дыхательных путей трахеобронхиального секрета и инородных тел в результате раздражения рефлексогенных зон. К причинам появления кашля относятся не только заболевания бронхолегочной системы, но и верхних дыхательных путей, сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта. Процесс образования бронхиального секрета, его продвижение в проксимальном направлении является одной из защитных функций организма. Бронхиальный секрет не только механически защищает эпителий от микробов, но и обладает бактериостатическими свойствами. Суточный объем бронхиального секрета составляет от 10 до 100–150 мл. Здоровый человек не ощущает избытка слизи, что не вызывает рефлекторной кашлевой реакции. Это связано с существованием мукоцилиарного клиренса. Слизистая оболочка стенок бронхов покрыта многорядным призматическим мерцательным эпителием, в состав которого входят реснитчатые, бокаловидные, базальные и промежуточные клетки. Благодаря скоординированной деятельности мерцательных ресничек эпителиальных или реснитчатых клеток возможно выведение бронхиального секрета. Такой механизм определяет достаточно высокую скорость продвижения слизи – в среднем 4–10 мм/мин. Однако у пациентов с бронхиальной астмой выявлено снижение мукоцилиарного клиренса на 10–55%. При изучении химической структуры трахеобронхиального секрета установлено, что молекулы гликопротеинов связаны между собой дисульфидными и водородными связями. При бронхообструктивных заболеваниях определяется гипертрофия желез, продуцирующих слизь. Доказано, что в норме на 10 эпителиальных клеток приходится 1 бокаловидная, а у больных с бронхиальной астмой это соотношение достигает 1:5. С повышением вязкости скорость движения секрета замедляется и может приостановиться. Вязкий бронхиальный секрет может полностью перекрыть просвет бронхов, что приводит к нарушению вентиляционно-перфузионных взаимоотношений. Таким образом, направления фармакотерапии должны быть комплексными: увлажнение слизистой оболочки бронхов, фибринои муколизис, стимуляция откашливания. В зависимости от фармакодинамики симптоматические препараты делятся на противокашлевые, муколитические и отхаркивающие средства. Муколитические препараты влияют на физические и химические свойства мокроты, разжижают ее. Муколитики делят на три группы. 1. Протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза и др.). Механизм действия этих препаратов основан на разрушении пептидных связей гликопротеидов и, соответственно, уменьшении вязкости и эластичности мокроты, что облегчает ее отделение. Они эффективны при слизистой и гнойной мокроте, также оказывают противовоспалительное действие. В настоящее время протеолитические ферменты применяются редко в связи с возможностью развития кровохарканья и аллергических реакций. 2. Производные цистеина (ацетилцистеин – АЦЦ, карбоцистеин) обладают свойством разрывать дисульфидные связи белков геля мокроты, что приводит к деполяризации гликопротеидов и уменьшению вязкости слизи. Оказывают очень сильное и быстрое действие. Кроме того, известны не менее важные антиоксидантные и противовоспалительные свойства данной группы препаратов, на которых мы остановимся далее. 3. Мукорегуляторы являются производными визицина (амброксол). Механизм действия многофакторный: препарат действует как секретомоторик, активируя движение ресничек и восстанавливая мукоцилиарный транспорт. Кроме того, он стимулирует образование трехеобронхиального секрета пониженной вязкости за счет изменения химизма его мукополисахаридов. Очень важным свойством препарата является усиление продукции сурфактанта и торможение его распада. Отхаркивающие средства в подавляющем большинстве случаев представлены препаратами растительного происхождения, поэтому их применение у лиц с аллергическими заболеваниями ограничено. Однако, часто противокашлевые фитопрепараты с обволакивающим и отхаркивающим эффектом по своей эффективности незначительно превосходят эффект плацебо. Существует еще группа препаратов, подавляющих кашлевой рефлекс, – противокашлевые средства. Показанием к их применению является сухой, приводящий к рвоте, «мучительный» кашель, например при ларингите, гриппе или сухом плеврите. Болеее подробно мы остановимся на группе производных цистеина на примере препарата АЦЦ. АЦЦ является производным природной аминокислоты цистеина (N-ацетил-L-цистеин). N-ацетил-L-цистеин является производным L-цистеина, относится к группе тиолов и известен нам с 1963 г. Cодержащиеся в его молекуле сульфгидрильные группы разрывают дисульфидные связи мукополисахаридов мокроты, оказывая прямое муколитическое действие. К разжижению мокроты приводит и стимуляция деятельности мукозных клеток, секрет которых способен лизировать фибрин, кровяные сгустки и гной. АЦЦ проявляет муколитическую активность в отношении любого вида мокроты – слизистой, слизисто-гнойной, гнойной. АЦЦ также обладает мукорегуляторной активностью за счет увеличения секреции бокаловидными клетками менее вязких сиаломуцинов. Основные показания к применению АЦЦ 1. Нарушение отхождения мокроты АЦЦ применяется для лечения острой и хронической патологии бронхолегочной системы, сопровождающейся повышенным образованием вязкой мокроты и ухудшением отхаркивания: • острого и хронического бронхита; • хронического обструктивного бронхита, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ); • эмфиземы легких; • бронхоэктатической болезни и вторичных бронхоэктазов; • бронхиальной астмы; • пневмонии; • бронхиолита; • ателектаза вследствие закупорки бронхов слизистой пробкой; • муковисцидоза (в составе комбинированной терапии); • трахеита вследствие бактериальной и/или вирусной инфекции. В исследовании BRONCUS (2003 г.) изучалась эффективность длительного применения АЦЦ у пациентов с ХОБЛ. Выявлена положительная динамика в показателях функция внешнего дыхания по сравнению с плацебо, отмечено уменьшение числа вирусных заболеваний, кашля и вязкости мокроты. Нормализация мукоцилиарного транспорта приводила к уменьшению микробной колонизации без применения антибиотиков. Препарат эффективен при инфекционно-аллергической бронхиальной астме, осложненной бактериальным, особенно гнойным, бронхитом или нагноившимися бронхоэктазами. Однако в этих случаях следует проявлять осторожность в связи с возможностью усиления бронхоспазма. Профилактически целесообразно одновременно принимать бронхолитические препараты. 2. Послеоперационная практика АЦЦ применяется для удаления вязкого секрета из дыхательных путей при посттравматических и послеоперационных состояниях. АЦЦ через небулайзер приводит к облегчению выделения мокроты и улучшению оксигенации у пациентов после торакотомии. 3. Эндоскопические методы обследования Применяется также при подготовке к бронхоскопии, бронхографии, аспирационному дренированию. Применяется интратрахеально для промывания бронхиального дерева при лечебных бронхоскопиях (5–10% раствор и через небулайзер в дозе 300 мг 2–3 раза в сутки). 4. Заболевания ЛОР-органов Препарат широко используется при катаральном и гнойном синусите, гайморите. При отитах облегчает отхождение секрета. Закапывают в наружный слуховой проход и носовые ходы по 150–300 мг на одну процедуру. Используют для промывания абсцессов, носовых ходов, гайморовых пазух, среднего уха, обработки свищей, операционного поля при операциях на полости носа и сосцевидном отростке. 5. Антидот При отравлениях парацетамолом АЦЦ используется как антидот (внутрь и внутривенно по соответствующим рекомендациям схемам). Легко проникая внутрь клетки, АЦЦ дезацетилируется, освобождая L-цистеин – аминокислоту, необходимую для синтеза глутатиона, который является важнейшим фактором внутриклеточной защиты от экзогенных и эндогенных окислительных токсинов и различных цитотоксических веществ. Эта особенность АЦЦ позволяет эффективно применять последний при острых отравлениях парацетамолом и другими токсическими веществами (альдегидами, фенолами и др.). 6. Педиатрическая практика У детей, особенно раннего возраста, кашель обусловлен повышенной вязкостью бронхиального секрета, нарушением мукоцилиарного клиренса и низкой активностью клеток мерцательного эпителия. Целью терапии кашля у детей становится разжижение мокроты, снижение ее адгезивности и хорошая эвакуация из просвета бронхов и трахеи. С подобными задачами прекрасно справляется такой препарат, как АЦЦ, поэтому он широко используется в педиатрической практике. То, что АЦЦ проявляет муколитический эффект в отношении любого вида мокроты, в том числе и гнойной, делает его препаратом выбора при бактериальных инфекциях респираторного тракта, когда необходимо достаточно быстро помочь эвакуации гнойной мокроты из дыхательных путей и предотвратить распространение инфекции. Клинический опыт включения ацетилцистеина в схему лечения при антибиотикотерапии заболеваний органов дыхания у детей продемонстрировал значительное ускорение купирования симптомов заболевания: лихорадки, хрипов, кашля (Biscatti G. et al. Minerva Pediatr 1972; 24: 1075–84). Из побочных эффектов возможны местно-раздражающее действие, тошнота, в единичных случаях – усиление обструкции дыхательных путей у пациентов с гиперреактивностью бронхов, сонливость, аллергические реакции. Противопоказаниями к применению АЦЦ являются гиперчувствительность, беременность, кормление грудью, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, варикозное расширение вен пищевода, кровохарканье, легочное кровотечение, фенилкетонурия, заболевания надпочечников, почечная недостаточность. Способы применения Внутрь АЦЦ рекомендуется применять после приема пищи. Пакетик или таблетку растворить в 1/2 стакана воды, сока или холодного чая, и выпить раствор. Дополнительный прием жидкости усиливает муколитический эффект препарата. Взрослым и детям старше 14 лет можно применять АЦЦ в дозе 400–600 мг/сут. Детям от 6 до 14 лет рекомендуется применять АЦЦ по 200 мг 2 раза в дозе 300–400 мг/сут, детям от 2 до 6 лет – 200–300 мг/сут. Новорожденным начиная с 10-го дня жизни и детям моложе 2 лет рекомендуется применять АЦЦ в дозе 50 мг 2–3 раза в день до 100–150 мг/сут (в дозе 0,01 мг/кг массы тела). Для лечения новорожденных препарат применяется только по жизненно важным показаниям под строгим врачебным контролем. При острых неосложненных заболеваниях АЦЦ применяется не более 5–7 дней. Продолжительность лечения при длительных заболеваниях определяется отдельно. Лечение хронических заболеваний проводится длительное время или курсами по нескольку месяцев. Внутримышечно взрослым назначают по 300 мг 1 раз в сутки, детям – по 150 мг в сутки. Ингаляции В виде ингаляций АЦЦ назначают по 300 мг/сут. Не рекомендуется добавлять в раствор другие вещества и лекарственные средства. Для внутрибронхиальных инстилляций применяют по 300 мг/сут препарата. В случае выраженного секретолитического действия секрет отсасывают, а частоту ингаляций и суточную дозу препарата уменьшают. Местно, наружно Для местного применения (закапывание в наружный слуховой проход) – от 150 до 300 мг на процедуру. Антиоксидантная активность ацетилцистеина Препарат и его аналоги широко используются врачами общетерапевтической практики как эффективные муколитики с 1960-х годов, но только в 1989 г. O.Auroma и соавт. обнаружили его неспецифическую активность, направленную на нейтрализацию различных свободнорадикальных групп. Далее было установлено, что ацетилцистеин является мощным антиоксидантом, оказывающим как прямое, так и непрямое действие. Прямая антиоксидантная активность обусловлена способностью свободных тиоловых групп АЦЦ взаимодействовать с активными формами кислородных метаболитов, ответственными за развитие острого и хронического воспаления. Непрямая антиоксидантная активность препарата связана с тем, что он является предшественником глутатиона. Глутатион – трипептид, который состоит из глутаминовой кислоты, цистеина и глицина. Он является основным фактором защиты от внешних и внутренних токсических воздействий, нейтрализуя их за счет сульфгидрильной группы цистеина. Таким образом, ацетилцистеин обладает способностью активно улучшать процессы детоксикации организма. АЦЦ предохраняет a1-антитрипсин (фермент, ингибирующий эластазы) от потери активности, которая может наступить в результате воздействия на него HOCL – мощного окислительного вещества, вырабатываемого энзимом миелопероксидазы активных фагоцитов. Следует отметить, что препараты на основе АЦЦ являются единственными из муколитических препаратов, сочетающими в себе свойства муколитика и антиоксиданта. В экспериментах in vitro и in vivo препарат оказался одинаково эффективен. Например, он противодействовал изменениям, вызванным табачным дымом: снижению уровня глутатиона в легких, повреждению нейтрофилов, фибробластов, макрофагов, гиперплазии секреторных клеток. У курящего человека без признаков хронического бронхита прием АЦЦ в дозе 600 мг/сут сопровождался улучшением клеточного состава бронхоальвеолярного лаважа и фагоцитарной активности макрофагов, а также уменьшением уровней маркеров воспаления (эозинофильного катионного протеина, лактоферрина и антихимотрипсина). У пациентов с ХОБЛ АЦЦ улучшал структуру эритроцитов и снижал уровень пероксида водорода, таким образом, противодействуя повреждению клеток крови. Расширение возможностей примененияАЦЦ в медицинской практике Существуют данные, что АЙЙ в монотерапии улучшает функцию почек при хронических почечных заболеваниях. У пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью прием АЦЦ перед проведением коронароангиографии предотвращает развитие нарушения функции почек. Ранее установлено, что АЦЦ может помешать развитию нефротоксических эффектов при компьютерной томографии у больных с нарушением функции почек. В проведенное д-ром Jay Kay и его коллегами (Grantham Hospital, Гонконг) исследование вошли 200 больных с умеренным нарушением функции почек, рандомизированно получавших АЦЦ либо плацебо до и после селективной коронароангиографии. В группе АЦЦ вероятность повышения сывороточного креатинина (более чем на 25%) в течение 2 дней после введения контраста была ниже на 68%, чем в группе плацебо. Кроме того, при приеме препарата средние уровни креатинина сыворотки были достоверно ниже (p=0,006). Также улучшались показатели клиренса по креатинину по сравнению с исходными. Положительный эффект препарата сохранялся в течение как минимум 1 нед после введения контраста. Прием АЦЦ не сопровождался какими-либо побочными эффектами. Как считают авторы, назначение АЦЦ является эффективным и безопасным методом профилактики почечной дисфунции у больных с нефропатологией, которым проводится коронарография. Результаты многоцентрового исследования, проведенного в 2002 г., показали эффективность назначения высоких доз АЦЦ в сочетании с азатиоприном и преднизолоном при лечении идиопатического фиброзирующего альвеолита по сравнению с группой пациентов, получавших стандартную терапию. Интересные данные получены при использовании АЦЦ для лечения блеомицининдуцированного интерстициального фиброза легких у мышей. Противовоспалительный эффект был реализован за счет снижения ранних провоспалительных цитокинов, а также АЦЦ тормозил повышение уровня оксида азота, что в свою очередь приводило к уменьшению отложения коллагена в легочной ткани. В Европе проводятся исследования по медикаментозной профилактике рака с использованием АЦЦ в комплексной терапии. Ацетилцистеин снижает ототоксический эффект гентамицина Лечение аминогликозидными антибиотиками сопровождается тяжелыми побочными эффектами, включая обратимый нефротоксический и постоянный ототоксический. Вероятно, в обоих случаях в качестве немаловажного способствующего фактора выступает оксидативный стресс. Израильские исследователи изучали возможный протективный эффект антиоксиданта N-АЦЦпри индуцированной гентамицином потере слуха у гемодиализных больных. Данное исследование включало 53 гемодиализных больных, получавших гентамицин по поводу бактериемии, связанной с диализным катетером. Они были рандомизированы на две группы – получавшие гентамицин в сочетании с N-АЦЦ или только гентамицин. Аудиометрию каждому больному выполняли 3 раза: исходно и через 1 и 6 нед после окончания терапии гентамицином. Завершили протокол исследования 40 больных, средняя длительность лечения составила около 15 дней. В контрольной группе по сравнению с группой больных, получавших дополнительно N-АЦЦ, через 1 и 6 нед после окончания антибактериальной терапии наблюдалось значимо больше больных, у которых был выявлен ототоксический эффект. Кроме того, значимо больше больных контрольной группы отметили билатеральное поражение. Наибольший отопротективный эффект N-АЦЦ наблюдался на высоких частотах. Результаты данного исследования позволяют предположить, что терапия N-ацетилцистеином может уменьшать ототоксический эффект гентамицина у гемодиализных больных. АЦЦ – это сочетание хороших секретолитических возможностей и уникальной антиоксидантой активности, поэтому его применение в комплексной терапии позволяет существенно повысить эффективность лечения заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, а уникальные антиоксидантные способности расширяют возможности для применения данного препарата при других заболеваниях.