Lerkanidipin – antagonist kal'tsiyaIII pokoleniya: osobennosti klinicheskoy farmakologii i primenenie pri arterial'noy gipertenzii

Full Text

А нтагонисты кальция (АК) используют в кардиологической практике уже более 40 лет. Первый антагонист верапамил был разрешен для клинического применения в Германии в качестве антиангинального препарата в 1963 г. В конце 60-х–начале 70-х годов прошлого века в клиническую практику вошли и другие АК, среди которых наибольшую популярность получили нифедипин и дилтиазем. В дальнейшем было синтезировано несколько десятков химических соединений со свойствами АК. Клиническое применение получили в основном антагонисты кальция L-типа, которые по химической структуре относятся к одной из трех групп: 1) производные фенилалкиламина (верапамил, галлопамил и др.); 2) производные бензотиазепина (дилтиазем, клентиазем); 3) производные 1,4-дигидропиридина (нифедипин, амлодипин и др.) [1–8]. Верапамил, дилтиазем и нифедипин – первые и наиболее известные представители трех основных подгрупп АК L-типа, так называемые препараты-прототипы. Их фармакологические свойства особенно хорошо изучены, поэтому характеристику новых АК принято давать в сравнении с ними. Верапамил, дилтиазем и нифедипин имеют и другое общее наименование – АК I поколения. В многочисленных исследованиях установлена высокая антиангинальная и антигипертензивная эффективность АК I поколения. Однако обнаружены и существенные общие их недостатки – низкая биодоступность из-за интенсивного метаболизма при первом прохождении через печень, недостаточная тканевая селективность и быстрая элиминация, которая обусловливает их непродолжительное клиническое действие, из-за чего препараты необходимо принимать 2–4 раза в сутки. Длительность терапевтических эффектов АК I поколения находится в прямой зависимости от периода их полужизни в плазме крови. Антигипертензивное действие верапамила, дилтиазема и нифедипина, как правило, не только непродолжительно, но и наступает быстро, что приводит к частому развитию побочных эффектов, связанных с вазодилатацией, и активации симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем. Значительную нейрогуморальную активацию вызывают нифедипин и другие короткодействующие АК дигидропиридинового ряда, которые отличаются от верапамила и дилтиазема более выраженной вазодилатацией. Непродолжительность клинического действия, высокая частота побочных эффектов, связанных с вазодилатацией, и нежелательная активация симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем ограничивают использование АК I поколения и в особенности производных 1,4-дигидропиридина. Более того, чрезмерная вазодилатация на максимуме действия препаратов и повышение активности нейрогуморальных систем делают небезопасным длительное применение АК I поколения, в особенности нифедипина, у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и ишемической болезнью сердца (ИБС). Верапамил, дилтиазем, нифедипин и другие антагонисты кальция сразу получили признание как эффективные антиангинальные (антиишемические) средства. Они служат препаратами выбора для лечения вазоспастической стенокардии и широко используются при лечении стабильной стенокардии напряжения. Нифедипин и другие АК дигидропиридинового ряда, по-видимому, не обладают кардиопротективным действием, а короткодействующие формы препаратов могут увеличивать риск развития инфаркта миокарда или смерти от него. Иное дело АГ. Хотя АК, несомненно, являются эффективными антигипертензивными препаратами, до недавнего времени было не ясно, способны ли они предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ. В последнее десятилетие завершен ряд крупных контролируемых исследований (VHAS, NORDIL, INSIGHT, ACTION, PREVENT, CAMELOT, ELSA, ASCOT), в которых убедительно показано, что АК (по крайней мере длительного действия) столь же эффективно предотвращают развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ, как и диуретики и b-адреноблокаторы. Учитывая все это, создатели новых АК стремятся внедрять в клиническую практику препараты, превосходящие АК I поколения если не по тканевой селективности, то хотя бы по продолжительности действия. В идеале АК должен оказывать терапевтическое действие на протяжении 24 ч, чтобы препарат можно было принимать один раз в сутки. Лучше, если его действие продолжается более 24 ч – тогда препарат будет оказывать свое терапевтическое действие в течение нескольких часов в случае пропуска приема очередной дозы. Иными словами, вероятность развития феномена «рикошета» (отмены) будет наименьшей при назначении АК со сверхдлительным действием. Удлинения продолжительности действия лекарственных препаратов можно добиться двумя способами: путем создания лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества и при помощи синтеза химических соединений с медленной элиминацией или длительным связыванием с кальциевыми каналами L-типа [1, 4, 7, 9–17]. T.Toya-Oka и W.Nayler [11] предложили разделять АК L-типа на 3 поколения на основании следующих фармакодинамических и фармакокинетических критериев: продолжительность действия или частота приема доз, определяемые скоростью связывания препарата с рецепторами, периодом полувыведения из плазмы и объемом распределения; частота и выраженность нежелательных побочных эффектов, которые связаны с быстрой вазодилатацией и зависят от времени, необходимого для достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови, соотношения между максимальной и минимальной концентрациями и особенностями связывания с рецепторами; отрицательное инои хронотропное действие и замедление атриовентрикулярной проводимости, которые определяются тканевой селективностью препаратов и могут предрасполагать к развитию сердечной недостаточности, синусовой брадикардии и поперечной блокады сердца; предсказуемость реакции на препарат, которая зависит от его биодоступности, объема распределения и соотношения между максимальной и минимальной концентрациями в плазме крови. Безопасными для длительной терапии считаются лишь АК II и III поколения. АК II поколения отличаются от препаратов-прототипов улучшенным фармакокинетическим профилем и более высокой вазоселективностью. T.Toya-Oka и W.Nayler [11] подразделяют их два подкласса – IIa (формы АК I поколения) и IIb (препараты с иной химической структурой) (табл. 1). Таблица 1. Классификация АК, используемых для лечения АГ* Группа (тканевая селективность) I поколение II поколение III поколение Новые лекарственные формы (IIa) Новые химические соединения (IIb) Дигидропиридины (артерии>сердце) Нифедипин Нифедипин-GITS Исрадипин-SRO Никардипин-ER Нисолдипин-ER Фелодипин-ER Бенидипин Исрадипин Манидипин Никардипин Нилвадипин Нимодипин Нисолдипин Нитрендипин Амлодипин Лацидипин Лерканидипин Манидипин Бензотиазепины (артерии=сердце) Дилтиазем Дилтиазем-SR Клентиазем Фенилалкиламины (артерии<сердце) Верапамил Верапамил-SR Анипамил Галлопамил Примечание. *По T.Toya-Oka и W.Nayler (1996 г.) с добавлением лацидипина, лерканидипина и манидипина. ER, GITS, SR и SRO – условные обозначения ретардных форм АК. АК IIa подкласса оказывают продолжительное терапевтическое действие за счет сочетания длительного времени до достижения максимальной концентрации препарата и длительного периода полувыведения из плазмы крови. Как правило, ретардные формы лучше переносятся, поскольку реже вызывают побочные эффекты, связанные с вазодилатацией (по сравнению с препаратами I поколения) благодаря удлинению времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (т.е. более медленному наступлению максимального действия). АК IIb подкласса характеризуются продолжительным действием и более высокой вазоселективностью. Продолжительность действия обусловлена как длительным временем до достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови, так и длительным периодом полувыведения. Длительность терапевтических эффектов АК I поколения напрямую зависит от периода их полужизни в плазме крови. Более высокая вазоселективность проявляется меньшей выраженностью инои хронотропного действия и меньшим угнетением атриовентрикулярной проводимости. Несмотря на улучшенный фармакокинетический профиль и более высокую тканевую селективность, АК II поколения все же отличаются недостаточной предсказуемостью клинических эффектов, что объясняется их низкой биодоступностью (в пределах 10–40%), значительными колебаниями концентраций в плазме крови в течение «междозового» интервала и внезапным прекращением действия, приводящим к быстрому исчезновению терапевтического эффекта. Большинство АК II поколения не обеспечивает стабильного терапевтического эффекта на протяжении суток, поэтому некоторым пациентам приходится назначать их 2 раза в день. В качестве прототипа АК III поколения T.Toya-Oka и W.Nayler [11] указали на амлодипин, который имеет важные фармакологические особенности: более предсказуемую эффективность благодаря высокой биодоступности (60–80%) и незначительные различия между максимальной и минимальной концентрациями препарата в крови на протяжении суток; высокую тканевую селективность, благодаря которой препарат практически не оказывает влияния на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость; сверхдлительное действие (более 24–36 ч), что делает ненужным создание ретардных форм [11–14]. В 90-е годы прошлого века появилось 3 препарата со сверхдлительным антигипертензивным действием, что позволяет отнести их к АК III поколения – лацидипин, лерканидипин и манидипин [14–22]. Данные препараты отличаются сверхдлительным антигипертензивным действием, однако физикохимические и фармакокинетические механизмы различны у антагонистов III поколения [6, 7, 12–14, 17–22]. Так, амлодипин обладает длительным периодом полужизни в плазме крови (35–52 ч), поэтому длительность его действия, как и АК I поколения, определяется именно его содержанием в плазме (plasma compartment controlled). В сравнении с АК I поколения амлодипин намного медленнее проникает через клеточные мембраны гладкомышечных клеток артерий, и его вымывание также происходит медленно. Этим объясняется его медленное всасывание после приема внутрь и постепенное начало действия. В бислое мембраны амлодипин связывается с кальциевыми каналами L-типа и тормозит их функциональную активность. Лерканидипин по физико-химическим свойствам и фармакокинетике существенно отличается от амлодипина, что объясняется его очень высокой липофильностью, которая значительно превышает таковую у амлодипина и других АК, даже лацидипина. Лерканидипин медленно проникает в липидный бислой клеточных мембран, где накапливается в высоких концентрациях, образуя своего рода депо и взаимодействуя с кальциевыми каналами L-типа. Этим объясняется постепенное начало его антигипертензивного действия. Содержание лерканидипина в клеточных мембранах в 10–15 раз выше, чем амлодипина. Кроме того, он глубоко проникает в бислой мембраны, где образует своего рода депо, и медленно вымывается из липидного бислоя. Благодаря боковой цепи лерканидипин проникает в гидрофобный компонент липидного бислоя клеточной мембраны гладкомышечных клеток. Поэтому связывание его с кальциевыми каналами L-типа, а значит, и его антигипертензивное действие сохраняются в течение длительного времени, хотя из плазмы он элиминируется довольно быстро (период полужизни в плазме крови колеблется от 2 до 5 ч). Следовательно, в отличие от амлодипина длительность действия лерканидипина определяется его содержанием в клеточных мембранах (tissue compartment controlled). Указанные различия физико-химических свойств АК III поколения объясняют их длительное антигипертензивное действие, несмотря на значительные различия в периоде полужизни в плазме крови. Обнаружены и другие различия в физико-химических свойствах АК III поколения. Так, при физиологическом рН происходит почти полная (до 96%) ионизация амлодипина, т.е. в организме молекулы амлодипина несут электрический заряд. Напротив, лацидипин, лерканидипин, а также нифедипин, нимодипин, нисолдипин и нитрендипин при физиологическом рН остаются электрически нейтральными. Следовательно, амлодипин является «заряженным» АК в отличие от лацидипина и лерканидипина, хотя в их молекулах есть заряженная аминогруппа. Лерканидипин представляет собой рацемическую смесь Rи S-энантиомеров. R-энантиомер лерканидипина в 100–200 раз слабее тормозит активность кальциевых каналов L-типа, чем S-изомер. Это указывает на то, что фармакологическая активность лерканидипина преимущественно определяется его S-энантиомером. У амлодипина и лацидипина изомеров нет [15–17, 19, 22–26]. АК III поколения отличаются высокой тканевой селективностью, благодаря которой практически не оказывают влияния на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость [5, 7, 12, 14, 20, 22]. Среди антагонистов кальция III поколения наиболее вазоселективен лерканидипин. В исследованиях in vitro на изолированных тканях сердца и сосуда кролика показано, что индекс вазоселективности лерканидипина составляет 730:1. Для сравнения укажем, что индексы вазоселективности других АК намного меньше и составляют 193:1 у лацидипина, 95:1 у амлодипина, 6:1 у фелодипина и 3:1 у нитрендипина. Иными словами, лерканидипин в 3–4 раза вазоселективнее лацидипина и имеет более чем в 7 раз высокую проводимость [27]. Кроме того, в отличие от других АК лерканидипин оказывает очень незначительное отрицательное инотропное действие. В опытах с изолированным сердцем показано, что отрицательное инотропное действие лерканидипина в 857 раз менее выражено, чем у фелодипина и в 667 раз, чем у нитрендипина [15, 18–20, 26, 28]. Благодаря высокой вазоселективности и минимальному кардиодепрессивному действию лерканидипин можно считать наиболее безопасным АК для лечения АГ или стенокардии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ). В настоящем обзоре рассматриваются особенности клинической фармакологии лерканидипина (компания «Ricordati Research Laboratory», Италия), выпускаемого в России под торговым названием Леркамен, и опыт его использования при АГ. Клиническая фармакология лерканидипина При приеме внутрь лерканидипин быстро и почти полностью всасывается в тонком кишечнике. В течение 1,5–4 ч (в зависимости от дозы) его плазменная концентрация достигает максимума, однако несмотря на это антигипертензивное действие препарата проявляется постепенно. Для максимального его проявления может потребоваться до 2 нед, что объясняется медленным накоплением лерканидипина в мембранах гладкомышечных клеток сосудов. Из-за интенсивного метаболизма в печени при первом прохождении через нее биодоступность лерканидипина у больных АГ составляет 10%. При совместном приеме с пищей, богатой жирами, биодоступность лерканидипина увеличивается примерно в 3 раза, поэтому препарат рекомендуется принимать как минимум за 15 мин до еды [15–17, 26]. Лерканидипин циркулирует в крови в основном в прочной связи с белками плазмы крови (>98%). Объем его распределения составляет 2–2,5 л/кг, что объясняется высокой липофильностью. Период полужизни лерканидипина значительно короче, чем у других АК III поколения, и составляет от 2 до 5 ч. При этом его антигипертензивное действие длится более 24 ч, что объясняется постепенным вымыванием препарата из депо в мембранах гладкомышечных клеток сосудов. Единственный путь элиминации лерканидипина из организма – метаболизм в печени с образованием неактивных метаболитов, выводимых почками. Метаболические превращения лерканидипина в печени происходят при участии цитохромных изоферментов P-450 3A4. Не обнаружено клинических значимых взаимодействий препарата ни с ингибитором цитохромных изоферментов P-450 циметидином, ни с такими субстратами для этих изоферментов, как метопролол или мидазолам. Тем не менее рекомендуется проявлять особую осторожность при назначении лерканидипина совместно с ингибиторами цитохромных изоферментов (например, итраконазолом, эритромицином, флюоксетином), индукторами (дифенином, карбамазепином или рифампицином) или же субстратами для изоферментов P-450 3A4 (амиодароном, астемизолом, диазепамом, терфенадином, хинидином и др.). С противогрибковым препаратом кетоконазолом, который является мощным ингибитором цитохромных изоферментов, лерканидипин комбинировать не рекомендуется. Метопролол уменьшает биодоступность лерканидипина. Сам по себе лерканидипин не оказывает прямого влияния на активность цитохромных изоферментов P-450 3A4, но при совместном назначении он повышает площадь под кривой концентрация–время циклоспорина на 21% и симвастатина – на 56%, что указывает на необходимость дальнейшего изучения возможного влияния лерканидипина на метаболизм других лекарственных препаратов, которые метаболизируются при участии цитохромных изоферментов P-450 3A4. Основные параметры фармакокинетики лерканидипина незначительно изменяются у больных с циррозом печени или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации от 10 до 59 мл/мин), что обеспечивает его безопасное использование у больных пожилого и старческого возраста с дисфункцией печени или почек. Однако применение лерканидипина противопоказано больным с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин) или выраженным нарушением функции печени [15, 17, 18, 26]. Как и другие АК, лерканидипин оказывает сосудорасширяющее действие, в основе которого лежит его способность тормозить активность кальциевых каналов Lтипа в мембранах гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Лерканидипин вызывает дилатацию не только периферических (системных), но и коронарных, мозговых и почечных артерий. В результате при его назначении не только снижается артериальное давление (АД), но и улучшается регионарное кровообращение [15, 26]. Вазодилатирующее действие лерканидипина на периферические артерии более выражено при АГ, чем при нормальном АД. В дозе не менее 10 мг/сут он вызывает достоверное снижение систолического и диастолического АД (САД и ДАД) у больных с АГ. Несмотря на вазодилатацию периферических артерий терапия лерканидипином не сопровождается рефлекторной активацией симпатической нервной системы и редко вызывает развитие периферических отеков (по сравнению с амлодипином, нифедипином–ГИТС или фелодипином-ретард). Частота сердечных сокращений (ЧСС) и плазменные уровни норадреналина при лечении лерканидипином не изменяются. У пациентов с АГ лерканидипин вызывает снижение общего периферического сосудистого сопротивления; систолическая функция ЛЖ при этом не изменяется, а диастолическая улучшается [15–17, 26]. При длительном применении лерканидипин оказывает благоприятное влияние на структурно-функциональные изменения в сосудистой стенке при АГ. В частности, он вызывает обратное развитие гипертрофии мышечного слоя сосудистой стенки, увеличивает просвет резистивных артерий и ослабляет эндотелиальную дисфункцию. Кроме того, лерканидипин благодаря своим антиоксидантным свойствам нейтрализует свободные радикалы, увеличивая доступность оксида азота, обладающего сосудорасширяющим действием. Таким образом, механизм вазодилатирующего действия лерканидипина двоякий – расслабление гладкой мускулатуры сосудов в результате блокады кальциевых каналов Lтипа и повышенной доступности оксида азота, высвобождаемого эндотелиальными клетками [15, 16]. При длительной терапии лерканидипином наибольшее снижение АД наблюдается через 5–7 ч после приема препарата внутрь. Как и другие АК, лерканидипин оказывает выраженное антиишемическое (антиангинальное) действие. Кроме того, он может ослаблять ишемическиреперфузионное повреждение миокарда. В отличие от других АК дигидропиридинового ряда лерканидипин вызывает кардиопротективные эффекты, в основе которых лежит его способность тормозить оксислительный стресс и ослаблять коронаровазоконстрикторное действие эндотелина-1 [15, 29, 30]. Антиишемические эффекты лерканидипина делают его препаратом выбора для лечения АГ у больных ИБС. В отличие от короткодействующих АК дигидропиридинового ряда лерканидипин лишен какоголибо проишемического действия. По данным специального исследования, электрокардиографические признаки возможной ишемии миокарда появились во время лечения лерканидипином у 1,9% больных и исчезли у 4,0%. Для сравнения: при назначении плацебо электрокардиографические признаки возможной ишемии миокарда появились у 2,1% больных и исчезли у 1,4%. Лерканидипин не оказывает существенного влияния на липидный состав крови, однако в экспериментальных исследованиях он предупреждал развитие атеросклероза. Антиатерогенное действие препарата не зависит от его влияния на уровень АД и плазменные концентрации липопротеидов или апопротеинов. Отчасти антиатеросклеротическое действие лерканидипина объясняется его способностью благодаря высокой липофильности легко проникать в клеточные мембраны, которые при атеросклерозе содержат большое количество холестерина. Другой механизм антиатерогенного действия лерканидипина – предотвращение окисления липидов низкой плотности, которое увеличивает их атерогенность [16]. Недавно показано, что у больных АГ и хронической почечной недостаточностью (ХПН), леченных ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторами АТ1-ангиотензиновых рецепторов, лерканидипин снизил не только АД, но и уровни холестерина и триглицеридов. У больных сахарным диабетом (СД) препарат не оказывает неблагоприятного влияния на уровни глюкозы, а по некоторым наблюдениям, вызывает небольшое, но статистически достоверное снижение уровней глюкозы натощак и концентрации гликозилированного гемоглобина и даже уменьшает инсулинорезистентность [15, 16, 26]. Терапевтическое применение лерканидипина Основной областью клинического применения лерканидипина, как и других АК, является длительное лечение АГ, хотя доказана и его эффективность при лечении стабильной стенокардии напряжения. При лечении АГ важное клиническое значение имеют антиангинальный (антиишемический), вазои нефропротективный и, возможно, антиатерогенные фармакологические эффекты препарата. Лерканидипин обладает высокой антигипертензивной эффективностью, связанной с его выраженным сосудорасширяющим действием. В дозе 10 и 20 мг/сут он вызывает значительное и равномерное снижение АД за счет уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления, при этом ЧСС и ударный объем практически не изменяются. Отсутствие клинически значимого кардиодепрессивного действия отличает лерканидипин от верапамила и дилтиазема, применение которых нежелательно при фракции выброса ЛЖ менее 40%, а отсутствие рефлекторной тахикардии – от нифедипина, исрадипина, никардипина, нитрендипина и фелодипина [15–17, 26]. Для лерканидипина, как и для других АК III поколения, характерно постепенное проявление антигипертензивного действия. Максимальный антигипертензивный эффект препарата обнаруживается через 2–4 нед терапии, поэтому начальную дозу лерканидипина (10 мг 1 раз в день) следует удваивать не ранее чем через 2 нед после начала терапии. После 4 нед терапии в дозе 10–20 мг/сут лерканидипин снижает САД в среднем на 10–20 мм рт. ст. и ДАД – на 10–25 мм рт. ст. В длительных исследованиях лерканидипин вызывал значительное снижение ДАД у 50–86% больных, а его нормализацию более чем у 30–63% больных АГ 1-й или 2-й степени. По данным нескольких неконтролируемых исследований, включавших более 20 тыс. больных АГ, после 3–6 мес лечения лерканидипином САД снижается на 19–26 мм рт. ст., а ДАД – на 13–15 мм рт. ст. [15]. Антигипертензивная эффективность препарата увеличивается с повышением дозы с 10 до 20 мг/сут. Как и другие АК дигидропиридинового ряда, лерканидипин особенно эффективен у пожилых больных изолированной систолической гипертензией [30]. В двойном слепом исследовании M.Bargballo и соавт. [31] показали, что у пожилых пациентов с изолированной систолической гипертензией лерканидипин в дозе 10–20 мг/сут снизил САД в среднем на 32,4 и ДАД – на 6,0 мм рт. ст. При назначении плацебо САД снизилось в среднем на 9,6 мм рт. ст., а ДАД практически не изменилось. Через 8 нед терапии различия между группами больных в средних уровнях САД и ДАД были достоверными (р<0,001 в обоих случаях). Лерканидипин при приеме один раз в день обеспечивает значительное и равномерное снижение АД на протяжении суток, и его антигипертензивное действие продолжается более 24 ч; поэтому лерканидипин можно считать препаратом выбора для длительной терапии АГ у больных, которые не хотят или забывают регулярно принимать антигипертензивные препараты [32]. Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного действия лекарственных препаратов в последние годы используют отношение остаточного (конечного) эффекта к наибольшему (пиковому). Считается, что отношение остаточного эффекта к наибольшему (ОЭ/НЭ) для новых антигипертензивных препаратов должно быть не менее 50%. По мнению P.Meredith [33], в идеале величина отношения ОЭ/НЭ должна превышать 60%. Чем ближе величина отношения ОЭ/НЭ к 100%, тем равномернее антигипертензивное действие препарата в течение суток. В плацебо-контролируемых исследованиях показано, что при назначении лерканидипина в дозах 10 и 20 мг/сут средние значения его отношения ОЭ/НЭ для ДАД колеблются от 60 до 82%, превышая в среднем около 80% [32, 34] (табл. 2). Таблица 2. Отношение остаточный/наибольший эффект (ОЭ/НЭ) некоторых АК Международное название ОЭ/НЭ для ДАД, % Диапазон колебаний, % Амлодипин 63 50–10 Верапамил-SR 82 45–100 Дилтиазем-SR 51 20–80 Исрадипин-SRO 44 10–80 Лацидипин 78 40–10 Лерканидипин 80 60–82 Нитрендипин 47 10–80 Нифедипин-CC 60 50–69 Нифедипин-GITS 77 60–94 Фелодипин-ER 38 30–45 Лерканидипин – один из немногих АК длительного действия, у которого ОЭ/НЭ превышает 80% (см. табл. 2). С поправкой на эффект плацебо средние значения отношения ОЭ/НЭ для ДАД у лерканидипина превышают 100% и достигают 125–129% [34]. При длительной терапии лерканидипином наибольшее снижение АД наблюдается через 5–7 ч после приема препарата внутрь. Антигипертензивная эффективность лерканидипина, как и других АК, не зависит от возраста, пола больных, степени ожирения, приема нестероидных противовоспалительных препаратов и курения. По антигипертензивной эффективности лерканидипин сравним с другими АК (амлодипин, лацидипин, нифедипин-ретард, нитрендипин, фелодипин-ретард), а также с диуретиками (гидрохлоротиазид), b-адреноблокаторами (атенолол), ИАПФ (каптоприл, эналаприл и др.) и блокаторами АТ1-ангиотензиновых рецепторов (лозартан, кандесартан, телмисартан). В сравнительных исследованиях показано, что в дозе 10 мг/сут лерканидипин столь же эффективен, как и блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов длительного действия кандесартан (16 мг/сут), и более эффективен, чем ирбесартан (150 мг/сут). В дозе 20 мг/сут лерканидипин по антигипертензивной эффективности сравним с 10 мг/сут амлодипина и 40–60 мг/сут нифедипина-ретард [35–38]. Монотерапия лерканидипином в суточной дозе 10–20 мг эффективна у большинства больных АГ 1-й или 2-й степени. При АГ 3-й степени, а также при резистентной АГ иногда требуются более высокие дозы препарата – до 30–40 мг/сут [36, 37]. При изолированной систолической гипертензии у пожилых больных лерканидипин был несколько эффективнее лацидипина и реже вызывал побочные эффекты [16, 17 38]. Антигипертензивная эффективность лерканидипина значительно усиливается при добавлении b-адреноблокатора атенолола или ИАПФ эналаприла, а при комбировании с ИАПФ существенно снижается риск развития периферических отеков. Это объясняется тем, что ИАПФ расширяют вены и венулы, снижая повышенное капиллярное давление, связанное с расширением артериол под влиянитем лерканидипина [17, 35]. Аддитивность антигипертензивных эффектов лерканидипина и ИАПФ послужила основанием для создания фиксированной комбинации лерканидипина и эналаприла (10 мг + 10 мг). В нескольких крупных исследованиях показано, что лерканидипин является эффективным антигипертензивным препаратом, который хорошо контролирует АД при АГ 1–2-й степени и других заболеваниях или факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В частности, в исследовании ELYPSE, в котором принимали участие 9059 больных АГ, лерканидипин эффективно снижал АД у пациентов с СД, ожирением, гиперхолестеринемией, а также у курильщиков [39]. Аналогичные результаты были получены в 6-недельном наблюдательном исследовании, включавшем 32 345 больных АГ с сопутствующими СД, стенокардией напряжения, сердечной недостаточностью и дислипидемией [40]. Ни ожирение, ни курение, ни возраст не ослабляют антигипертензивной эффективности лерканидипина. Как и другие АК, лерканидипин вызывает обратное развитие гипертрофии миокарда ЛЖ у больных АГ. Более того, в сравнительном исследовании показано, что при одинаковой степени снижения АД лерканидипин в значительно большей степени вызывает обратное развитие гипертрофии ЛЖ, чем блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов лозартан (р<0,001) [41]. Между тем по данным метаанализа, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов считаются антигипертензивными препаратами, вызывающими наибольшую регрессию гипертрофии ЛЖ у больных АГ. Лерканидипин оказывает уникальное для антагонистов кальция дигидропиридинового ряда нефропротективное действие. Как и нифедипин и амлодипин, он расширяет афферентные (приносящие) артерии почечных клубочков. Однако в отличие от других антагонистов кальция дигидропиридинового ряда (за исключением манидипина) лерканидипин расширяет эфферентные (выносящие) артерии, что приводит к снижению внутриклубочкового давления, несмотря на увеличение почечного кровотока. Другие же антагонисты кальция дигидропиридинового ряда, увеличивая почечный кровоток, могут повышать внутриклубочковое давление, что является одним из механизмов повреждения почечных клубочков и, следовательно, развития и прогрессирования почечной недостаточности [16, 17]. Влияние лерканидипина на клубочковую гемодинамику сходно с таковым ИАПФ и блокаторов АТ1ангиотензиновых рецепторов. Это подтверждено результатами крупного рандомизированного исследования DIAL [42], в котором двойным слепым методом сравнивали почечные эффекты лерканидипина и ИАПФ рамиприла у 180 больных СД типа 2 с АГ и персистирующей микроальбуминурией. В течение 9–12 мес больные получали лерканидипин (10– 20 мг/сут) или рамиприл (5–10 мг/сут). Оба препарата вызвали достоверное снижение САД и ДАД. Различий между сравниваемыми группами больных в уровнях достигнутого АД не было. Экскреция альбуминов с мочой, которая коррелирует с величиной внутриклубочкового давления, достоверно и в одинаковой степени уменьшилась при лечении обоими препаратами. В крупном 6-месячном исследовании ZAFRA показано, что у больных АГ и ХПН добавление лерканидипина к терапии ИАПФ или блокаторами АТ1-ангиотензиновых рецепторов позволяет значительно снизить АД, причем в 58% случаев добиться его оптимальных уровней (<130/80 мм рт. ст.). Одновременно под влиянием лерканидипина достоверно уменьшилась протеинурия (в среднем с 3,5 до 2,8 г/сут, р=0,0155), а скорость клубочковой фильтрации достоверно увеличилась (в среднем с 42 до 46 мл/мин, р=0,019). Таким образом, лерканидипин, по-видимому, может замедлять прогрессирование ХПН [43]. По некоторым наблюдениям, лерканидипин способен ослаблять инсулинорезистентность, что делает его антигипертензивным препаратом 1-го ряда для лечении АГ у больных с метаболическим синдромом или СД типа 2 [16]. Анализ данных литературы свидетельствует о том, что у некоторых категорий больных АГ использование лерканидипина, как и других АК дигидропиридинового ряда, может быть более предпочтительне использования антигипертензивных препаратов других классов. К ним относятся: пожилые пациенты с изолированной систолической гипертензией; больные АГ со стенозирующим поражением сонных артерий или с высоким риском развития мозгового инсульта; больные АГ и ИБС; пациенты с АГ и СД или метаболическим синдромом; больные АГ с систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса меньше 40%); больные, принимающие нестероидные противовоспалительные препараты, например в связи с деформирующим остеоартрозом; пациенты с реноваскулярной гипертензией. Лерканидипин благодаря своим уникальным нефропротективным свойствам занимает особое место среди АК дигидропиридинового ряда в лечении диабетической нефропатии и недиабетических заболеваний почек, в том числе у пациентов с ХПН. Переносимость лерканидипина Важное достоинство лерканидипина по сравнению с другими АК дигидропиридинового ряда заключается в его превосходной переносимости. Безопасность и переносимость лерканидипина оценивались почти у 1800 больных в 20 различных плацебо-контролируемых исследованиях. Большинство побочных эффектов препарата были небольшими или умеренными по выраженности и существенно не зависели от дозы, если только лерканидипин не назначали сразу в суточной дозе 20 мг. Побочные эффекты лерканидипина наблюдались в среднем в 12% случаев (против 7% при приеме плацебо). В основном они связаны с вазодилатацией и включают головную боль (2,7%; колебания от 0 до 4%) и отеки лодыжек (1,1%; от 0 до 2%) [15–17]. При длительном применении у больных АГ лерканидипин лучше переносится, чем b-адреноблокатор атенолол, АК нифедипин фелодипин и амлодипин и ИАПФ каптоприл [15–17, 39, 44–46]. C.Borghi и соавт. [44] сообщили о значительном уменьшении частоты и выраженности побочных эффектов у больных АГ, ранее получавших АК, при замене их на лерканидипин. Так, частота отеков лодыжек уменьшилась с 95 до 51%, головной боли – с 38 до 18%, приливов крови – с 35 до 17% и кожной сыпи – с 38 до 18% (р<0,001 во всех случаях). По наблюдениям R.Pedrinelli и соавт. [47], при одинаковой антигипертензивной эффективности прием 20 мг лерканидипина в сутки вызывает меньшее увеличение объема ноги, чем амлодипин в дозе 10 мг/сут. Важное значение имеют результаты исследований, в которых сравнивалась частота побочных эффектов лерканидипина и других АК дигидропиридинового ряда. Так, в исследовании TOLERANCE [46] при одинаковой антигипертензивной эффективности при приеме 20 мг лерканидипина в сутки частота побочных эффектов, в том числе периферических отеков и приливов крови к лицу, наблюдалась достоверно реже, чем при лечении амлодипином или нифедипином-ГИТС. В исследовании ELLE [49] при одинаковой антигипертензивной эффективности 20 мг лерканидипина в сутки у больных АГ 65 лет и старше антигипертензивная эффективность лерканидипина и нифедипина-ГИТС была одинаковой и несколько превышала эффективность лацидипина. Частота побочных эффектов в группе получавших лерканидипин была достоверно ниже, чем у получавших лацидипин и нифедипин-ГИТС. При этом периферические отеки встречались при лечении лерканидипином в 2,5 раза реже, чем при лечении лацидипином, и более чем в 3 раза реже, чем при лечении нефидипином-ГИТС. В исследовании LEAD [47] лерканидипин при одинаковой антигипертензивной эффективности значительно реже вызывал побочные эффекты, чем ретардные формы нифедипина и фелодипина. В исследовании COHORT [48] при одинаковой антигипертензивной эффективности АК III поколения лерканидипин значительно реже вызывал периферические отеки (6 против 14%), причем из-за отеков лерканидипин отменяли в 2,1% случаев, а амлодипин – в 8,5% случаев (р<0,001). Следовательно, лерканидипин лучше переносится, чем другие АК дигидропиридинового ряда III поколения. Таким образом, лерканидипин (Леркамен) наряду с амлодипином, лацидипином и манидипином относится к III поколению АК, которые отличаются длительным антигипертензивным действием при минимальном влиянии на сократительность миокарда и внутрисердечную проводимость. По вазоселективности лерканидипин значительно превосходит амлодипин и лацидипин и поэтому является наиболее безопасным АК у больных с систолической дисфункцией ЛЖ, а также в тех случаях, когда состояние систолической функции ЛЖ по какой-либо причине не определялось. Лерканидипин обладает высокой антигипертензивной эффективностью, снижая САД и особенно ДАД и в равной мере эффективен у больных среднего и пожилого возраста, у мужчин и женщин. Лерканидипин обладает уникальным для АК дигидропиридинового ряда нефропротективным действием, обусловленным его способностью расширять не только афферентные, но и эфферентные артерии почечных клубочков. Препарат отличается превосходной переносимостью при длительном применении. В частности, периферические отеки при лечении лерканидипином возникают значительно реже, чем при лечении амлодипином или ретардными формами нифедипина и фелодипина. Начальная доза препарата в большинстве случаев составляет 10 мг/сут, а при необходимости через 2–4 нед ее можно повысить до 20 мг/сут. При тяжелой или резистентной форме АГ допустимо использование лерканидипина в более высоких дозах – до 30–40 мг/сут.

About the authors

D. V Preobrazhenskiy

N. I Nekrasova

I. D Vyshinskaya

A. Zh Arystanova

References

Supplementary files