Fiksirovannye kombinatsii ingalyatsionnykh glyukokortikosteroidov/b-adrenomimetikov dlitel'nogo deystviya: realii 2011 g

Full Text

К линическое изучение комбинации ингаляционного глюкокортикостероида будесонида с b2-адреномиметиком формотеролом, обладающим быстрым началом действия и 12-часовой продолжительностью эффекта, находит все больше доказательств безопасности и эффективности. Последние 5 лет применение b2-адреномиметиков длительного действия разрешено только совместно с ингаляционными глюкокортикостероидами. Причиной этой точки зрения стали результаты исследования безопасности салметерола «Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial», в котором больные, получавшие этот бронхолитик, особенно афроамериканцы, имели статистически значимо больший риск фатальных и потенциально фатальных эпизодов бронхиальной астмы (БА). В результате лекарства, содержащие салметерол и формотерол, получили от Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США «черную рамку предупреждения». Столь же убедительных данных по формотеролу получено не было. Следует заметить, что в эксперименте формотерол способен вызывать повреждения ткани миокарда крысы и это повреждение зависит от дозы. Будесонид оказывал протективное действие в отношении повреждающего действия формотерола. Механизм повреждающего действия формотерола может быть связан со снижением экспрессии SERCA2, которая опосредована GSK-3b [1]. То есть как в отношении контроля над БА, так и предупреждения возможной кардиотоксичности адреномиметика комбинация будесонид/формотерол имеет хорошую доказательную базу. Симбикорт®. Исследования эффективности В отличие от других комбинаций будесонид/формотерол в порошковом ингаляторе Турбухалер® (Симбикорт®) рекомендован GINA (2010 г.), руководствами по БА Европейского респираторного общества Великобритании, Канады, Австралии в качестве базисной терапии и терапии по потребности. В Дании, Финляндии и Норвегии [2] этот вид терапии был изучен на 1835 больных БА и показал, что он не отличался по безопасности от принятой в этих странах терапии согласно рекомендациям GINA, но позволял достичь лучшего контроля при меньшей суточной дозе ингаляционного стероида. В ЮАР ретроспективный анализ более 12 тыс. случаев применения 2–4-й ступени терапии БА показал, что данный способ применения препарата Симбикорт® Турбухалер® был более эффективен, чем фиксированные дозы, особенно на более высоких ступенях лечения [3]. Итальянские исследователи [4] сообщили, что насчитывается 13 контролируемых исследований, которые объединяют 21 095 пациентов, успешно получавших этот вид лечения БА. Результаты исследований согласуются между собой. Тем не менее авторы указали на необходимость продолжения изучения Симбикорта Турбухалера в качестве базисной терапии и терапии по потребности для оценки отдаленных результатов, этнических и экономических аспектов применения этой стратегии в реальной практике. Возможность применения препарата Симбикорт® Турбухалер® в острой ситуации определяется двумя факторами. Во-первых, быстротой наступления бронходилатации после применения формотерола (доказано, что начало эффекта совпадает по времени с сальбутамолом). Вторым фактором являются свойства порошкового ингалятора Турбухалер®, результаты оценки которого опубликованы в 2011 г. исследователями из разных стран. Так, в Австралии изучены электростатические свойства частиц формотерола и лактозы, поступающие из Турбухалера при инспираторных потоках в диапазоне от 30 до 90 л/мин [5]. Электростатическое взаимодействие двух составляющих порошкового препарата, проявляющееся образованием и распадом шаровидных конгломератов, приводит к оптимальной «респирабельной фракции» во время вдоха пациента. Сопоставление дозирующего аэрозольного ингалятора – Ротахалера, Спинхалера и других устройств показало, что Турбухалер® дает наиболее стабильные дозы порошка на выходе из устройства и наиболее высокую легочную депозицию [6]. По мнению японских клиницистов [7], ингаляционная терапия с использованием порошковых ингаляторов в настоящее время вышла на первое место в терапии обструктивной легочной патологии. Эффективность инсуффляции порошка определяется испираторными давлением и потоком, которые способен развить пациент (существуют пограничные значения, ниже которых ингаляция становится менее эффективной). Инспираторный поток при критических значениях инспираторного давления составляет для Дискуса 53,9 л/мин, для Дискхейлера 65,8 л/мин, для Турбухалера с Пульмикортом – 45,9 л/мин, для Турбухалера с Симбикортом – 48,6 л/мин, а для Твистейлера с мометазоном (в России пока отсутствует) – 38 л/мин. Специальное исследование, проведенное на детях, показало, что пациенты старше 5 лет создают инспираторный поток более 30 л/с, при котором Турбухалер® обеспечивает достаточную депозицию частиц в мелкие бронхи [8]. Обучение пациентов Наряду с силой вдоха предельно важно обучение пациентов, поскольку только верная техника обеспечивает лучшую депозицию в легких лекарственных препаратов. Корейские исследователи [9] показали, что порошковые ингаляторы как минимум в 2 раза реже приводят к техническим ошибкам, чем дозированные аэрозольные ингаляторы. Исследователи из Иордании и Австралии [10] сравнили частоту ошибок, которые пациенты совершали при применении Дискуса и Турбухалера. В Иордании технически правильно чаще использовали Дискус, а в Австралии – Турбухалер®. В Финляндии [11] в 18-месячном контролируемом исследовании детей, страдавших БА, в первые 45 дней верно применяли Турбухалер® 94,7% пациентов, а в по| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 11 | 19 следние 45 дней – 92,2%. Однако было выявлено снижение терапевтического сотрудничества по мере достижения контроля над БА, что указывает на необходимость строгого врачебного контроля за лечением пациентов, даже если они хорошо владеют устройством доставки ингалятора. В Великобритании в 6-месячном рандомизированном исследовании эффективности и безопасности применения Симбикорта Турбухалера в качестве базисной терапии и терапии по потребности [12] была показана равная эффективность контроля над БА у пожилых (старше 65 лет) и молодых пациентов. Китайские пульмонологи [13] на основании данных рентгеновской компьютерной томографии высокого разрешения показали, что ингаляции препарата Симбикорт® Søes-Petersen U, Kava T, Dahle R et al. Budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy versus conventional best standard treatment in asthma in an attempted «real life» setting. Clin Respir J 2011; 5 (3): 173–82; doi: 10.1111/j.1752699X.2010.00217.x Bateman ED, Harrison TW, Quirce S et al. Overall asthma control achieved with budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy for patients on different treatment steps. Respir Res 2011; 12: 38. Braido F, Baiardini I, Compalati E et al. Towards the grade of recommendations, assessment, development and evaluation system: methods and results of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy research. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2011 [Epub ahead of print]. Hoe S, Young PM, Traini D. Aerosol tribocharging and its relaТурбухалер® 4,5/160 мкг 2 раза в день в течение года заtion to the deposition of OxisTM Turbuhaler® in the electrical next медляют ремоделирование легких при БА. С точки зрения сравнительной безопасности Симбикорт® Турбухалер® является наиболее изученным препаратом, который применялся в разных дозах и в разных ситуациях. Так, в исследованиях, проведенных компанией AstraZeneca, было 49 906 рандомизированных по формотеролу пациентов, ретроспективный анализ которых не выявил увеличения частоты серьезных нежелательных событий со стороны сердечно-сосудистой системы [14]. Аналогичный уровень безопасности был зафиксирован при метаанализе 45 рандомизированных контролируемых клинических исследований, спонсированных Novartis [15]. На сегодня только Симбикорт® Турбухалер® разрешен в европейских и ряде других стран в качестве базисной терапии и терапии по потребности (до 12 доз!), что нельзя пока сказать про беклометазон/формотерол или флутиказон/ салметерол. Таким образом, применение препарата Симбикорт® Турбухалер® в качестве базисной терапии и терапии по потребности БА, предложенное в первом десятилетии XXI в., с уверенностью продолжило свой путь во втором десятилетии, получив серьезную поддержку доказательной медицины. Оптимальное сочетание эффективных активных ингредиентов с надежным средством доставки стало основанием для включения Симбикорта Турбухалера в формуляры и списки жизненно-важных лекарственных средств.

About the authors

A. A Vizel'

References

Supplementary files