Problema kognitivnogo defitsita u patsientov s metabolicheskim sindromom

Abstract

Создание теории о метаболическом синдроме (МС) является одним из важных событий, определяющих перспективу профилактики развития сахарного диабета типа 2 (СД 2) и сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом. В проспективных исследованиях показано, что риск развития СД 2 у пациентов с МС в 5–9 раз выше, риск инсульта и ишемической болезни сердца (ИБС) – в 3 раза выше по сравнению с пациентами без МС. По определению Международной федерации диабета, МС представляет собой сочетание абдоминального ожирения (АО), артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии [гипертриглицеридемии, увеличения холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и низкого уровня ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), инсулинорезистентности (ИР), гиперинсулинемии], изменения в системе гемостаза и ранних нарушений углеводного обмена. Клиническая значимость этих нарушений заключается в том, что их сочетание в значительной степени ускоряет развитие СД 2 и сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза

Full Text

Создание теории о метаболическом синдроме (МС) является одним из важных событий, определяющих перспективу профилактики развития сахарного диабета типа 2 (СД 2) и сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом. В проспективных исследованиях показано, что риск развития СД 2 у пациентов с МС в 5–9 раз выше, риск инсульта и ишемической болезни сердца (ИБС) – в 3 раза выше по сравнению с пациентами без МС [1, 2]. По определению Международной федерации диабета, МС представляет собой сочетание абдоминального ожирения (АО), артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии [гипертриглицеридемии, увеличения холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и низкого уровня ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), инсулинорезистентности (ИР), гиперинсулинемии], изменения в системе гемостаза и ранних нарушений углеводного обмена. Клиническая значимость этих нарушений заключается в том, что их сочетание в значительной степени ускоряет развитие СД 2 и сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза [3]. Основными целями при коррекции МС являются: воздействие на ИР и гиперинсулинемию, снижение массы тела на 5–10%, восстановление нарушений углеводного и липидного обмена, нормализация артериального давления (АД), что в конечном итоге снижает число сердечно-сосудистых осложнений [4]. На современном этапе в лечении МС используются немедикаментозные и медикаментозные методы. В проспективных исследованиях показано, что изменение образа жизни, включающее диетические ограничения и физическую активность, направленные на уменьшение количества абдоминальной жировой ткани, занимает самое важное место в коррекции МС. Поэтому всем пациентам с избыточной массой тела и/или АО, безусловно, показаны активные мероприятия по снижению массы тела на 5–10%, поскольку даже небольшое уменьшение количества висцерального жира благоприятно сказывается на общем сердечно-сосудистом риске, в том числе способствует профилактике сердечной недостаточности, а также снижает ИР и вероятность развития новых случаев диабета и связанных с ним осложнений. В реальной клинической практике при использовании только немедикаментозных мероприятий не всегда удается достичь желаемого результата и часто возникает необходимость присоединения медикаментозной терапии. Существует несколько групп препаратов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ, агонисты имидазолиновых рецепторов, статины, антигипергликемические препараты), чьи заслуги в терапии МС неоспоримы [5]. Наиболее сложной задачей остается модификация образа жизни пациентов с повышенным кардиоваскулярным риском. Помимо рекомендации по уменьшению калорийности рациона и расширению физической активности, эффективное ведение пациентов с ожирением предполагает поведенческую терапию. Пациентам важно помочь преодолеть возможные препятствия и сформировать долговременную приверженность к новому образу жизни, учитывая сопутствующую патологию. Сложность проведения такой терапии обусловлена не только возможными техническими и материальными проблемами, но и выраженным снижением возможности восприятия новой информации пациентами, что может быть проявлением начальных стадий когнитивных нарушений (КН). КН у лиц с МС В ряде исследований показано, что у пациентов с МС повышен риск развития КН, как преддементных, так и достигающих степени деменции. При этом влияние ИР на когнитивные функции нельзя объяснить лишь пожилым возрастом больных или другими метаболическими процессами, связанными со старением. Исследования показали, что молодые люди с нарушением толерантности к глюкозе хуже выполняли тесты на логическую и ассоциативную память, независимо от уровня глюкозы в крови в момент тестирования. У лиц среднего возраста с нарушением толерантности к глюкозе также отмечено снижение показателей, оценивающих нейродинамические и мнестические процессы, независимо от влияния других факторов в сравнении с возрастной нормой. Аналогичное когнитивное снижение было также отмечено у лиц среднего возраста, страдающих СД 2 [6]. Тем не менее с возрастом КН, связанные с ИР, имеют тенденцию к нарастанию даже в отсутствие СД 2, при этом преимущественно нарушается выполнение тестов на рабочую память, нейродинамические и регуляторные функции, слухоречевую память с немедленным и отсроченным воспроизведением, что в целом указывает на преобладание подкорково-лобного типа нейропсихологических нарушений. Зрительно-пространственные и речевые функции остаются относительно сохранными. Отмечена связь МС с развитием депрессии, что также может вносить вклад в развитие когнитивной дисфункции и согласуется с подкорково-лобным нейропсихологическим профилем. У пациентов с умеренным когнитивным расстройством (УКР), страдающих МС, риск конверсии в деменцию повышается примерно в 2 раза [7]. Механизм развития КН при МС Неблагоприятное влияние на деятельность мозга могут оказывать все основные клинические составляющие МС, прежде всего АГ, ожирение и гипергликемия. При комбинации нескольких факторов риск развития заболевания может существенно увеличиваться. С помощью регрессионного анализа показано, что степень когнитивного снижения в большей степени зависит от ИР, нежели от других компонентов МС. Когнитивный дефицит, наблюдаемый у пациентов с СД 2, также может быть прежде всего отнесен на счет ИР [8]. В клинических исследованиях показана общность механизмов развития когнитивного дефицита при СД и болезни Альцгеймера (БА), больные СД входят в группу риска развития деменции. Известно, что в процессе старения мозга принимают участие те же патогенетические механизмы, что и при развитии диабетических осложнений, ключевым из которых является оксидативный стресс. Выявляемые при нейропсихологическом обследовании изменения у больных СД 2 более стойкие, чем при СД 1. Это чаще всего нарушения вербальной памяти и процесса обработки информации средней степени выраженности, также при СД выявляются нарушения праксиса, гнозиса, речевых и пространственных функций, зрительной и слуховой памяти, а также нарушения межполушарных взаимодействий с дисфункцией правого полушария [9]. ИР и риск развития БА В многочисленных исследованиях показана связь между СД 2, ожирением, АГ и повышением риска БА в пожилом возрасте. Показано, что риск БА у лиц с ИР повышается в 1,3 раза. Недавно опубликованные результаты Роттердамского исследования показали, что риск БА у больных СД непосредственно связан с наличием ИР и уровнем инсулина в крови [8]. Коррекция основных нарушений при МС Изменения на стадии клинических проявлений СД, безусловно, необратимы, поэтому даже раннее начало лечения СД 2 не может привести к полному выздоровлению. В то же время, если начать профилактические мероприятия до дебюта СД 2 – на этапе предиабета и АО, т.е. МС, то можно предотвратить развитие и прогрессирование СД 2 и сопутствующих ему тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. Первым шагом, конечно, является эффективное изменение образа жизни, что подразумевает в первую очередь снижение массы тела на 5–10% у пациентов с ее избыточным значением. Рекомендации включают обязательные немедикаментозные этапы – это соблюдение гипокалорийной диеты и регулярные физические нагрузки, которые должны положительно повлиять на снижение массы тела, ИР, нормализацию АД, липидных нарушений и восстановление углеводного обмена. Большую роль в профилактике развития СД и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с МС играют обучающие программы – Школы для пациентов с ожирением, где подробно рассматриваются аспекты правильного питания и необходимой физической активности. Но такие обучающие программы требуют активного участия пациента в усвоении и использовании нового для них материала, что весьма ограничивает возможности таких программ у пациентов со сниженными когнитивными процессами. Поэтому важным аспектом терапии у таких пациентов будет предупреждение развития деменции, прежде всего – ранняя диагностика первых КН – на стадии УКР. УКР – приобретенные объективные нарушения одной или нескольких когнитивных функций в результате органического поражения головного мозга, не приводящие к утрате пациентом независимости и самостоятельности в повседневной жизни. При УКР отсутствует бытовая, социальная и профессиональная дезадаптация, однако могут отмечаться затруднения при осуществлении сложных видов деятельности и обучении. К сожалению, в реальной клинической практике когнитивные расстройства часто диагностируются поздно. Это связано с недостаточным владением неврологами, терапевтами, кардиологами, эндокринологами и врачами других специальностей методами диагностики когнитивных расстройств, такими, как нейропсихологические тесты [10]. Наличие когнитивного дефицита должно обязательно учитываться при планировании терапии пациентов с МС: лечение в этом случае должно быть максимально упрощено и корригироваться поэтапно, чтобы обеспечить оптимальный результат. Настоящее исследование проведено с целью изучения распространенности когнитивных расстройств и возможности их коррекции у пациентов с МС. Первым этапом было выявление распространенности как МС, так и КН в группе пациентов, проходящих обучение в Школе больного ожирением: 215 пациентов с ожирением в возрасте 35−69 лет прошли скрининговое обследование, включающее выявление основных характеристик МС и оценку общего состояния когнитивной сферы и различных когнитивных функций в отдельности, которые оценивались по следующим методикам: • краткая шкала оценки психического статуса (MMSE); • методика Мини-ког; • Монреальская шкала оценки когнитивных функций, или Мока-тест; • опросник McNair и Kahn. Критерии включения в исследование (определение МС согласно критериям Всероссийского научного общества кардиологов, 2007) [11]: • АО: окружность талии (ОТ)>102 см у мужчин и ОТ>88 см у женщин; • гликемия натощак не менее 6,1 ммоль/л, но менее 7 ммоль/л, и/или гликемия через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы (пероральный глюкозотолерантный тест – ПГТТ) в интервале от 7,8 до 11,0 ммоль/л включительно; • триглицериды (ТГ) не менее 1,7 ммоль/л; • ХС ЛПВП менее 1,0 ммоль/л у мужчин и менее 1,2 ммоль/л у женщин; • ХС ЛПНП менее 3,0 ммоль/л; • АГ: АД не менее 130/85 мм рт. ст.; • баллы по шкале MMSE от 24 до 30; • положительный тест Мини-ког; • не менее 43 баллов по опросникам McNair и Kahn. Критерии исключения: • СД 1; • ИБС; • стенокардия напряжения I–IV функционального класса (согласно классификации Канадской ассоциации кардиологов, 2001); • нестабильная стенокардия; • острый инфаркт миокарда (ИМ); • хроническая сердечная недостаточность, в т.ч. обусловленная перенесенным Q-ИМ; • недостаточность кровообращения 1–3-й степени; • бронхиальная астма и дыхательная недостаточность; • нарушение мозгового кровообращения; • хроническая почечная недостаточность; • тяжелые нарушения функции печени (повышение уровня трансаминаз в крови в 2 раза выше нормы); • заболевания желудочно-кишечного тракта в стадии обострения; • хронический алкоголизм; • онкологические заболевания; • прием контрацептивных препаратов; • вторичная АГ; • беременность и лактация; • участие пациента в любом другом исследовании в течение последних 30 дней перед отбором в данное исследование. Материалы и методы исследования Все пациенты, включенные в исследование, прошли обследование: опрос, включающий вопросы по наследственности, статусу курения, потреблению алкоголя, диетологический опрос, опрос по течению АГ и сопутствующих заболеваний; измерение роста, массы тела, ОТ, окружность бедер (ОБ); расчет индекса массы тела (ИМТ) и ОТ/ОБ; систолическое АД (САД), диастолическое АД (ДАД), частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое; электрокардиография (ЭКГ) в 12 отведениях в покое в положении лежа; количественное определение в крови показателей липидного спектра: общего ХС (ОХС), ТГ и ХС ЛПВП; расчет ХС ЛПНП; количественное определение в крови глюкозы натощак и через 2 ч после нагрузки; содержание аланинаминотрасферазы (АЛТ), аспартатаминотранферазы (АСТ) в крови. Статистическая обработка результатов Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0, разработанных для Microsoft Windows. Данные представлены в виде средних арифметических значений и ошибок среднего. Достоверность различий оценивалась по методу вариационной статистики с использованием критерия Крускола–Уолиса для независимых выборок и критерия Уилкоксона для парных случаев непараметрических распределений. Различия считались достоверными при значениях p<0,05. Результаты первого этапа исследования и их обсуждение В результате проведенного первичного обследования 215 пациентов с ожирением полный МС был выявлен у 65 человек, остальные 150 пациентов имели 1 или 2 признака МС. Жалобы на снижение памяти или умственной работоспособности предъявляли 204 (95%) пациента. С помощью объективных нейропсихологических тестов выявлены следующие нарушения: у 7 (3%) пациентов без МС результат по тесту MMSE составил не менее 24 баллов, что свидетельствует о наличии выраженных КН, у 45 (21%) пациентов без МС результат по тесту MMSE составил 25–27 баллов, были ошибки в тесте Мини-ког, что соответствует развитию УКР. По результатам нейропсихологических тестов у 98 пациентов без МС никаких КН не выявлено. У всех пациентов с МС были выявлены КН разной степени (рис. 1). Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по артериальной гипертензии (ВОЗ/МОАГ, 1999), 46 больных МС, включенных в исследование, имели гипертоническую болезнь I стадии, риск 3 (высокий), тогда как 19 пациентов имели гипертоническую болезнь II стадии, риск 3 (высокий). Из 65 пациентов с МС, включенных в исследование, антигипертензивную терапию несистематически (от случая к случаю или при плохом самочувствии) принимали 54 (84%) больных, 5 (7%) пациентов постоянно принимали назначенную антигипертензивную терапию и 6 (9%) пациентов не получали никакой терапии. Из гипотензивных препаратов, принимаемых пациентами, 55% составляли ИАПФ, 23,3% – b-блокаторы, 8,3% – диуретики и 3,3% – комбинированные препараты. В зависимости от преимущественного повышения того или иного компонента липидного спектра у пациентов, включенных в исследование, выявлено: гиперлипидемия типа IIb (по ВОЗ) – у 51 (82%) пациента, гиперлипидемия типа IV (по ВОЗ) – у 14 (18%) пациентов. Гиполипидемическую терапию не получал ни один из пациентов, включенных в исследование. По результатам проведенного опроса выявлено, что наследственный анамнез был отягощен: ИБС (27 случаев), гипертонической болезнью (36 случаев) и СД 2 (48 случаев). Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Из обследованных пациентов с МС жалобы на снижение памяти или умственной работоспособности предъявляли 54 (84%) пациента, 38 пациентов предъявляли жалобы на шум в голове или другие аналогичные. С помощью объективных нейропсихологических тестов выявлены следующие нарушения: у 8 (11%) пациентов c МС результат по тесту MMSE составил не более 24 баллов, что свидетельствует о наличии выраженных КН. У остальных 58 (89,0%) пациентов результат по тесту MMSE составил 25–27 баллов, были ошибки в тесте Мини-ког. В результате УКР были выявлены в 89% случаев у пациентов с МС, у 11% пациентов с МС они достигали значительной выраженности (менее 25 баллов по MMSE). Таким образом, после проведенного первичного скринингового обследования в исследование были включены 65 пациентов (7 мужчин и 58 женщин), средний возраст – 54,8±1,2 года с МС, включающим нарушение толерантности к глюкозе в сочетании или без нарушенной гликемии натощак или СД 2, АГ, атерогенную дислипидемию, а также УКР. В результате проведения 1-й части настоящего исследования убедительно показано, что применение простых, малозатратных по времени нейропсихологических тестов позволило выявить как умеренные, так и выраженные КН у пациентов с МС, влияющих на проведение основных лечебно-профилактических мероприятий. В ведении пациентов с УКР профилактика деменции является важной задачей, так же, как и уменьшение выраженности уже имеющихся КН. Кроме этого, мишенью профилактических мероприятий должны быть потенциально корригируемые факторы риска деменции (табл. 2). Следует отметить, что сердечно-сосудистые заболевания являются значимыми факторами риска развития деменции, их лечение также уменьшает данный риск. Наличие когнитивного дефицита должно учитываться при планировании терапии: лечение в этом случае должно быть максимально упрощено и корригироваться поэтапно, чтобы обеспечить оптимальный результат. При уже развившемся когнитивном дефиците в программы лечения должны включаться средства, усиливающие когнитивные функции, в частности у пациентов с умеренными КН одним из препаратов выбора является пирибедил (Проноран). Поскольку пирибедил (Проноран) уменьшает выраженность УКР и сопровождающих его аффективных расстройств, связанных с начальными стадиями сосудистой энцефалопатии, представляется возможным изучение его применения у пациентов с МС в терапевтической практике в составе комплексной терапии. Влияние терапии пирибедилом (Проноран) у пациентов с МС и УКР Целью 2-й части нашего исследования являлось изучение клинической эффективности и переносимости препарата пирибедил (Проноран 50–100 мг, Сервье, Франция) у пациентов с МС и УКР в терапевтической практике. Дизайн исследования представлен на рис. 2. Протокол исследования I этап. Все пациенты, включенные в исследование, прошли обследование: опрос по русифицированной версии опросника ARIC (Atherosclerosis Riskin Communitiesstudy, 1992), включающей вопросы по наследственности, статусу курения, потреблению алкоголя, диетологический опрос, опрос по течению АГ и сопутствующих заболеваний; измерение роста, массы тела, ОТ, ОБ; расчет ИМТ и ОТ/ОБ; измерение САД, ДАД, ЧСС в покое; ЭКГ в 12 отведениях в покое в положении лежа; количественное определение в крови показателей липидного спектра: ОХС, ТГ и ХС ЛПВП; расчет ХС ЛПНП (W.Friedwald и соавт., 1992); количественное определение в крови глюкозы натощак и через 2 ч после нагрузки (ПГТТ); количественное определение иммунореактивного инсулина; расчет HOMA-IR (D.Matthews, 1985) количественное определение С-реактивного белка, АЛТ, АСТ в крови. После обследования пациенты были рандомизированы на 2 группы. Исходные показатели САД, ДАД, ЧСС, ИМТ, массы тела, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ, концентрации ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, уровень глюкозы натощак и через 2 ч после ПГТТ, уровень иммунореактивного инсулина натощак и показатель НОМА-IR, баллы по оценочным шкалам Мини-ког и MMSE были сопоставимы в 2 группах и не имели достоверных различий. В 1-й группе (n=35) пациентам к прежней терапии был добавлен препарат пирибедил в дозе 50 мг в сутки (Проноран 50 мг, Сервье, Франция), во 2-й группе (n=30) оставлена прежняя терапия. Всем пациентам даны рекомендации по немедикаментозным мероприятиям, направленным на коррекцию имеющихся у них метаболических нарушений. Рекомендации включали основные компоненты изменения образа жизни: отказ от курения, диетические ограничения животных жиров, рафинированных углеводов и соли в пище, увеличение физической активности за счет аэробных нагрузок (пешеходные прогулки на свежем воздухе по 30–45 мин ежедневно). Предшествующая антигипертензивная терапия во всех группах на протяжении всего исследования была сохранена и не изменялась. Перед началом исследования всем пациентам были розданы дневники самочувствия и учета побочных действий проводимой терапии. II этап. Пациенты 1 и 2-й групп обследовались через 4 нед от начала терапии с целью выявления необходимости титрования дозы пирибедила до 100 мг/сут и оценки достигнутых результатов в снижении массы тела, а также тест на усвоение знаний, полученных в Школе ожирения и здорового образа жизни. Всем пациентам проводили антропометрические измерения и тесты на когнитивную дисфункцию I этапа, а также давали повторные рекомендации по изменению образа жизни и питанию с учетом уже достигнутых пациентами результатов. III этап. Через 12 нед от начала исследования проводилось завершающее обследование всех пациентов, включающее все инструментальные, биохимические и нейропсихологические исследования I этапа. Результаты исследования и их обсуждение Лечение пирибедилом (Проноран) сразу же начинают с эффективной дозы – 50 мг/сут. У большинства больных клинический эффект препарата становится очевидным к концу 1-го месяца лечения, однако у части пациентов положительная реакция проявляется в более поздние сроки – на 2 или 3-м месяцах. Соответственно рекомендуемая продолжительность лечения должна быть не менее 3 мес. Однако если к началу 2-го месяца приема препарата эффект отсутствует, дозу препарата рекомендуется повысить до 100 мг/сут. В ходе исследования на промежуточном этапе через 4 нед в 1-й группе терапии эффект применения пирибедила по данным проведенного нейропсихологического обследования был очевиден, поэтому титрование дозы до 100 мг не проводилось. Исследование полностью завершили все 65 пациентов. Динамика маркеров абдоминального и соматического ожирения у пациентов с МС и УКР на фоне терапии пирибедилом и без него Все пациенты прошли обучение в Школе ожирения и здорового образа жизни, им даны рекомендации по немедикаментозным мероприятиям в печатном виде. Рекомендации включали основные компоненты изменения образа жизни: отказ от курения, диетические ограничения животных жиров, рафинированных углеводов и соли в пище, правила расчета калорийности пищевого рациона, выбор «правильных» продуктов, а также комплекс физических упражнений. Контроль рекомендаций осуществлялся через 4 нед и через 12 нед от момента окончания обучения. Всем пациентам в момент визита проводили антропометрические измерения и тесты на когнитивную дисфункцию I этапа, а также давались повторные рекомендации по изменению образа жизни и питанию с учетом уже достигнутых пациентами результатов. Исходно средняя величина массы тела пациентов в 1 и 2-й группах составляла 93,1±2,2 и 91,7±2,3 кг соответственно. По критериям ИМТ пациенты 2 групп соответствовали I–II степеням ожирения: 1-я группа – 34,6±0,5 кг/м2; 2-я – 34,1±0,5 кг/м2, что сочеталось с признаками АО во всех группах; ОТ: 1-я группа – 98,5±1,8 см; 2-я – 98,9±1,9 см; ОТ/ОБ: 1-я группа – 0,88±0,01, 2-я – 0,84±0,01. После проведенного полного цикла обучения в Школе ожирения и здорового образа жизни на фоне терапии пирибедилом или без него произошли изменения в маркерах АО и соматического ожирения (табл. 3). На фоне терапии пирибедилом в дозе 50 мг/сут у пациентов 1-й группы наблюдалось снижение массы тела на 5% и уменьшение значения ИМТ на 2,3%. Отмечалось уменьшение ОТ на 3,9%, ОБ на 4,6% и снижение ОТ/ОБ на 6%, что говорит об улучшении состояния, связанного с правильным распределением жировой ткани и уменьшением АО. Во 2-й группе отмечалась небольшая прибавка массы тела на 1,1% и увеличение значения ИМТ на 1,2% за 3 мес, прошедших с момента рандомизации. Изменения в значениях массы тела и ИМТ сочетались с увеличением ОТ на 3%, ОБ – на 3,4%, ОТ/ОБ – на 3,2%. Все изменения в 2 группах терапии носили достоверный характер при сравнении с исходными данными (p<0,02). Применение пирибедила (Пронорана) при умеренных КН у пациентов с МС Жалобы на снижение памяти или умственной работоспособности предъявляли все пациенты, включенные в исследование, также 54 (83%) пациента жаловались на шум в голове и шум в ушах, головокружение и головную боль – 45 (69%) пациентов. Анализ динамики нейропсихологических показателей у пациентов, прошедших курс лечения Пронораном, свидетельствовал об уменьшении на фоне лечения проявления когнитивных расстройств и улучшении общего состояния. В группе терапии Пронораном пациентами отмечено значительное уменьшение субъективных неврологических симптомов, таких как головная боль, головокружение (у 69%), шум в голове (у 83%), утомляемость (у 94%), улучшение настроения (у 85%). Все участники исследования отметили хорошую переносимость Пронорана. За 12 нед приема препарата отмены и корректировки дозы не потребовалось. С помощью объективных нейропсихологических тестов были выявлены следующие положительные изменения в группе активной терапии Пронораном в дозе 50 мг в сутки: у 28 (80%) пациентов с МС результат по тесту MMSE составил 29–30 баллов, у 7 (20%) пациентов поднялся до 28 баллов, у всех пациентов 1-й группы отсутствовали ошибки в тесте Мини-ког, что свидетельствует об эффективности данной терапии у таких пациентов. Также в данной группе наблюдалось достоверное снижение массы тела пациентов, улучшение параметров АО, показателей липидного и углеводного обмена. Во 2-й группе динамика когнитивных функций у пациентов была следующая: только у 4 пациентов отмечено увеличение баллов по тесту MMSE и результат составил 27 баллов, у 3 пациентов произошло ухудшение состояния и снижение результата по тесту MMSE – менее 24 баллов, что свидетельствует о прогрессировании КН у пациентов с МС в отсутствии необходимой терапии. У остальных 23 (76,6%) пациентов результат по тесту MMSE не изменился и составил 25–26 баллов, были ошибки в тесте Мини-ког. Эти результаты сопровождались отсутствием динамики в жалобах пациентов на головную боль, головокружение, шум в голове. Также отмечена отрицательная динамика показателей массы тела, ИМТ и АО, т.е. продемонстрировано отсутствие результата от занятий в Школе здорового образа жизни и делало эти мероприятия бессмысленными у данных пациентов. Таким образом, применение простых, малозатратных по времени нейропсихологических тестов, выявление пациентов с УКР и коррекция данных состояний препаратом пирибедил (Проноран) в дозе 50 мг/сут дало возможность улучшить результативность проводимых обучающих мероприятий у пациентов с МС. Эффективность пирибедила (Пронорана) у пациентов с УКР показана в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. По данным D.Nagaraja, S.Jayashree (2001 г.), 3-месячный курс лечения пирибедилом (Пронораном) в дозе 50 мг/сут вызвал значительное улучшение когнитивных функций, оцениваемое по шкале MMSE, у 63,3% пациентов с УКР (средняя по группе оценка по MMSE увеличилась на 1,2 балла). В группе лиц, принимавших плацебо, улучшение отмечено лишь в 26,7% случаев [12]. G.Bartoli, E.Wichrowska (1976 г.) показали, что пирибедил (Проноран) в сравнении с плацебо приводит к достоверному уменьшению выраженности нарушений внимания, памяти и аффективных расстройств у пациентов с цереброваскулярной недостаточностью [13]. По данным В.В.Захарова и А.Б.Локшиной (2004 г.), у больных дисциркуляторной энцефалопатией с УКР пирибедил (Проноран) способствовал уменьшению выраженности КН, связанных с лобной дисфункцией, параллельно уменьшая такие субъективные проявления, как головная боль, головокружение, снижение памяти, нарушения сна, утомляемость [14]. Механизм действия пирибедила может быть связан с активацией D2/D3-дофаминовых рецепторов в лимбической системе, лобной коре, зонах стриатума, регулирующих когнитивные процессы. В ряде исследований отмечено, что в основе когнитивной дисфункции при цереброваскулярной патологии может лежать дисфункция дофаминергических систем [15]. Так, при сосудистой деменции снижается захват 18F-флуородопы и численность зон пресинаптического захвата дофамина в хвостатом ядре при том, что численность D2-рецепторов существенно не меняется [16]. Со снижением активности дофаминергических систем мозга особенно тесно связаны снижение активности и концентрации внимания и другие проявления лобной дисфункции, сопровождающиеся вторичным расстройством памяти и аффективными нарушениями [17]. Этот профиль КН характерен и для МС. По мнению G.Alexopoulos (2001 г.), аффективные нарушения, сцепленные с умеренным когнитивным дефектом лобного типа, относительно резистентны к традиционным антидепрессантам и могут лучше купироваться именно агонистами D3-дофаминовых рецепторов, к которым относится и пирибедил [18]. У пациентов с МС это особенно важно, так как традиционные антидепрессанты могут усугублять расстройства, свойственные данному синдрому [19]. Дополнительный механизм действия пирибедила может быть связан с блокадой a2-адренорецепторов, способствующей усилению норадренергической передачи в лимбической системе и лобной коры. Более того, как показывают экспериментальные данные, пирибедил, блокируя a2-адренорецепторы, приводит к усилению высвобождения дофамина и ацетилхолина в лобной коре, а также ацетилхолина в дорсальном гиппокампе, что также может вносить вклад в усиление когнитивных функций [20]. Необходимы дополнительные исследования для оценки долгосрочного применения указанных средств у пациентов с МС. Таким образом, пирибедил (Проноран) уменьшает выраженность УКР и сопровождающих их аффективных расстройств, связанных с начальными стадиями развития энцефалопатии. Более того, применение пирибедила (Пронорана), повышая мотивацию больных и их приверженность назначенной терапии, может способствовать осуществлению комплексных программ по лечению МС и большей эффективности проводимых мероприятий.