Osobennosti diagnostiki i lechenie gipogonadizma u muzhchin s serdechno-sosudistymi zabolevaniyami

Abstract

Клинические проявления снижения активности половых гормонов у мужчин, в настоящее время называемого мужским гипогонадизмом, хорошо известны с глубокой древности. Они включают в себя утрату полового влечения и эректильной функции, уменьшение мышечной массы и силы, изменения настроения и характера оволосения. Однако в течение последних 20 лет стали накапливаться сведения о том, что последствия гипогонадизма не ограничиваются изложенными изменениями. В частности, существует целый ряд доказательств существования связи между гипогонадизмом и заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Рассмотрению данного вопроса и посвя-щена настоящая работа.

Full Text

К линические проявления снижения активности половых гормонов у мужчин, в настоящее время называемого мужским гипогонадизмом, хорошо известны с глубокой древности. Они включают в себя утрату полового влечения и эректильной функции, уменьшение мышечной массы и силы, изменения настроения и характера оволосения. Однако в течение последних 20 лет стали накапливаться сведения о том, что последствия гипогонадизма не ограничиваются изложенными изменениями. В частности, существует целый ряд доказательств существования связи между гипогонадизмом и заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Рассмотрению данного вопроса и посвящена настоящая работа. Тестостерон и сердечно-сосудистые заболевания На протяжении длительного времени было принято считать, что тестостерон оказывает неблагоприятное действие на вероятность развития и течение болезней сердечно-сосудистой системы. Эта точка зрения была основана прежде всего на том, что мужчины чаще страдают подобными заболеваниями. Кроме того, известно, что эстрогены, исторически рассматриваемые в качестве антагонистов андрогенов, снижают риск развития сердечно-сосудистых нарушений у женщин. Последнее, в частности, доказывают ростом числа таких заболеваний после менопаузы. В последние годы данная позиция подвергается серьезному пересмотру [1]. Методически верно выполненные исследования не подтвердили взаимосвязи между уровнем тестостерона крови и сердечно-сосудистыми заболеваниями у мужчин. В то же время в некоторых работах даже было показано, что более высокая концентрация гормона может обладать благоприятным эффектом [2]. Лечение препаратами тестостерона также не сопровождается повышением частоты инфарктов миокарда, стенокардии или инсультов, более того, предполагается снижение вероятности этих осложнений [3]. В целом ряде работ показано также, что уровни тестостерона крови у мужчин обратно связаны со смертностью как от сердечно-сосудистых заболеваний, так и всех причин в целом [4]. Метаболический синдром Природа отрицательного влияния снижения уровня тестостерона на развитие сердечно-сосудистых заболеваний окончательно не установлена. Тем не менее существующие данные указывают на то, что неблагоприятное действие гипогонадизма на сердечно-сосудистую систему может осуществляться посредством метаболического синдрома (МС). Последний является хорошо известной комбинацией разных факторов сосудистого риска, в том числе нарушения толерантности к глюкозе, ожирения, артериальной гипертензии и дислипидемии. Риск развития МС у пациентов с гипогонадизмом значительно повышен [5]. Эти данные настолько убедительны, что было даже высказано предположение о целесообразности включения гипогонадизма в число критериев диагностики МС. В то же время продолжается изучение вопросов, непосредственно вытекающих из этих эпидемиологических сведений. Что является причиной и что следствием: компоненты МС приводят к подавлению функции яичек или гипогонадизм способствует их развитию? Каковы механизмы этих взаимосвязей? Однозначного ответа на эти вопросы все еще не получено. Наиболее вероятным является существование двунаправленной связи между гипогонадизмом и МС. Инсулинорезистентность – ведущий патофизиологический механизм развития МС и его осложнений, коррелирует с уровнями тестостерона крови. Пациенты с гипогонадизмом характеризуются более низкой чувствительностью к действию инсулина. Есть основания полагать, что гипогонадизм способствует развитию инсулинорезистентности. В частности, признаки резистентности к инсулину выявлены как в экспериментальной модели гипогонадизма, так и у мужчин с синдромом Кляйнфельтера. Кроме того, развитие изменений, характерных для МС, включая инсулинорезистентность, дислипидемию и ожирение, имеет место на фоне острого гипогонадизма, вызванного медикаментозной терапией. Подобная ситуация имеет место при лечении рака предстательной железы препаратами из группы аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона. Сахарный диабет Значительный интерес также представляет связь между гипогонадизмом и сахарным диабетом (СД) типа 2. Данный вопрос изучают уже достаточно долго, и к настоящему времени накоплен ряд важных сведений, многие из которых актуальны в контексте рассматриваемой проблемы. В частности, мужчины, страдающие СД 2, не только чаще имеют пониженные уровни тестостерона крови [6], но наличие последних у здоровых мужчин является прогностическим фактором развития диабета в будущем. Кроме того, применение препаратов тестостерона больными СД 2 сопровождается снижением выраженности инсулинорезистентности и улучшением контроля над уровнями глюкозы крови [7]. Точный механизм развития подобных благоприятных эффектов тестостерона не установлен, но рассматривается возможность того, что он связан с изменениями конституции, прежде всего в форме снижения объема жировой ткани. Гиперинсулинемия может оказывать подавляющее действие на эндокринную функцию яичек [8]. Кроме того, показано, что подавление секреции инсулина приводит к повышению концентрации белка, связывающего в крови половые гормоны. Это, в свою очередь, вызывает снижение биологической активности тестостерона. Подавление инсулином синтеза данного белка подтверждено в экспериментальных условиях. В целом вопрос о влиянии инсулина на синтез тестостерона все еще далек от своего разрешения. Можно предполагать, что разные отклонения в синтезе инсулина могут, хотя и по-разному, негативно отражаться на биологической активности тестостерона. Существование обратной связи между объемом жировой ткани и уровнями тестостерона крови подтверждено во многих исследованиях. Эта взаимосвязь, повидимому, носит комплексный характер. Жировая ткань (и прежде всего висцеральная часть) секретирует большое количество биологически активных веществ, что позволяет ряду исследователей рассматривать ее как самостоятельный компонент эндокринной системы. Многие из этих веществ играют важную роль в развитии инсулинорезистентности, однако они также могут приводить к возникновению гипогонадизма. В частности, лептин, секреция которого жировой тканью при МС повышена, способен непосредственно подавлять чувствительность клеток Лейдига к лютеинизирующему гормону (ЛГ) в результате взаимодействия со специфическими рецепторами. Другой механизм связи между жировой тканью и тестостероном известен уже довольно давно и заключается в превращении андрогенов в эстрогены в жировых клетках в результате действия фермента ароматазы [9]. Таким образом, жировая ткань способна не только подавлять секрецию тестостерона, но и снижать его активность, повышая при этом концентрацию его естественных антагонистов. Предполагается, впрочем, и существование обратного эффекта. В ряде экспериментальных работ показано, что тестостерон стимулирует липолиз в жировых клетках, угнетает поступление в них липидных молекул из крови, а также подавляет дифференцировку стволовых клеток в адипоциты. Все эти данные указывают на то, что уровень тестостерона крови влияет на жировую ткань. Подтверждением обоснованности предположений такого рода являются результаты клинических исследований, показавших возможность снижения объема жировой ткани у мужчин на фоне лечения препаратами тестостерона, о которых речь пойдет далее. Механизм развития гипогонадизма у больных с ожирением На основании представленных выше данных о связи между жировой тканью и тестостероном предложено несколько теорий, объясняющих развитие гипогонадизма у больных с ожирением (и наоборот). Согласно одной из них (см. рисунок) жировые клетки «превращают» тестостерон в эстрадиол [10], а также синтезируют вещества, подавляющие функцию клеток Лейдига, приводя к развитию гипогонадизма. Это, в свою очередь, подавляет липолиз и стимулирует захват жировыми клетками липидов из крови, что ведет к увеличению объема жировой ткани и дальнейшему усилению метаболизма тестостерона. При этом повышенные уровни эстрогенов, а также адипоцитокинов угнетают гипоталамо-гипофизарную реакцию на снижение концентрации тестостерона. Подобная гипотеза, в частности, объясняет тот факт, что у мужчин с ожирением и гипогонадизмом не отмечается компенсаторного повышения уровней ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Нарушения липидного обмена, проявляющиеся в форме атерогенной дислипидемии, также коррелируют с уровнями тестостерона крови. При этом мужчины с гипогонадизмом имеют склонность к повышению уровня общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, в то время как концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности в этой группе понижена [11]. Эти нарушения могут быть скорректированы путем применения препаратов тестостерона (см. ниже). Показана также связь снижения концентрации тестостерона крови и артериальной гипертензии [12]. Ведущим механизмом развития сердечно-сосудистых заболеваний является эндотелиальная дисфункция. Все описанные сосудистые факторы риска оказывают негативное действие на функциональное состояние эндотелия, что ведет к развитию атеросклероза и его осложнений. В то же время, гипогонадизм может непосредственно вызывать повреждение эндотелия. В эксперименте на крысах Y.Lu и соавт. обнаружили, что кастрация и введение антагонистов 5-α-редуктазы, нарушающих превращение тестостерона в его биологически активную форму дигидротестостерон, сопровождаются выраженными изменениями в эндотелиальных клетках [13]. При микроскопическом исследовании эндотелиальные клетки были сморщенными, их форма измененной, а межклеточные соединения нарушенными. Кроме того, многие эндотелиальные клетки были покрыты эритроцитами. Эти изменения оказывались более выраженными в группе кастрированных животных, и они частично подвергались обратному развитию в результате введения тестостерона. Предполагается также, что тестостерон и другие андрогены стимулируют пролиферацию в костном мозге предшественников эндотелиальных клеток, а также их выход в кровоток и соединение с областями дефектов эндотелия. У молодых мужчин с гипогонадизмом отмечено снижение концентрации предшественников эндотелиальных клеток в крови, при этом заместительная терапия приводила к существенному росту этих показателей [14]. Кроме того, биологически активная форма тестостерона, дигидротестостерон, также стимулирует пролиферацию самих эндотелиальных клеток сосудов. Подобный эффект дигидротестостерона показан в экспериментах с применением аорты быка и сосудов человека. Тестостерон также влияет на выделение эндотелиальными клетками различных параи аутокринных медиаторов, а также цитокинов. В частности, показано, что гипогонадизм сопровождается повышением уровней эндотелина-1, обладающего выраженным вазоконстрикторным действием. Лечение препаратами тестостерона сопровождалось снижением концентрации данного вещества. Тестостерон также подавляет синтез в эндотелии многих цитокинов, оказывающих негативное действие на функцию этих клеток. Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов является важным этапом развития атеросклероза. На этот процесс также оказывает влияние уровень андрогенов крови. Тестостерон и дигидротестостерон обладают антипролиферативным, проапоптическим действием в отношении гладкомышечных клеток сосудов [15], что может давать антиатерогенный эффект. Представленные данные о влиянии уровней андрогенов на развитие МС указывают на то, что наряду с прямым действием на эндотелий тестостерон также может оказывать свое влияние опосредованно через развитие разных сосудистых нарушений. Основным практическим следствием данного факта является теоретическая возможность устранения сосудистых факторов риска и как следствие – предотвращения или замедления развития сердечно-сосудистых нарушений путем коррекции сниженных уровней тестостерона. Подобного эффекта можно достичь путем применения препаратов тестостерона. Препараты тестостерона Длительное время не существовало удобных в применении и эффективных препаратов тестостерона, однако на данный момент стал доступным целый ряд новых высокоэффективных средств, значительно расширивших возможности коррекции уровней тестостерона. Среди этих средств есть разные формы препаратов, включая пероральные (применяются ограниченно), для внутримышечного введения, накожного применеТаблица 1. Основные результаты исследований влияния гормонзаместительной терапии препаратами тестостерона на компоненты МС Авторы Число пациентов Результат и комментарии Rebuffe-Scrive и соавт. 11 Снижение отношения талия/бедра Tenover и соавт. 13 Увеличение безжировой массы тела Marin и соавт. 17 Снижение поступления триглицеридов в жировую ткань, повышение чувствительности к инсулину Snyder и соавт. 108 Снижение объема жировой ткани, повышение безжировой массы тела Wang и соавт. 227 Снижение объема жировой ткани, повышение безжировой массы тела Kenny и соавт. 67 Снижение объема жировой ткани, повышение безжировой массы тела Simon и соавт. 6 Повышение чувствительности к инсулину Wittert и соавт. 76 Снижение объема жировой ткани, повышение безжировой массы тела Boyanov и соавт. 24 Больные СД 2. Снижение массы тела, объема жировой ткани, повышение чувствительности к инсулину Kapoor и соавт. 24 Больные СД 2. Снижение окружности талии, соотношения талия/бедра, повышение чувствительности к инсулину Zitzmann и соавт. 60 Снижение уровня липопротеидов низкой плотности и повышенного артериального давления Naharci и соавт. 24 Уменьшение объема жировой ткани и повышение чувствительности к инсулину Saad и соавт. 55 Больные МС. Уменьшение окружности талии Agledahl и соавт. 26 Снижение объема жировой ткани, повышение безжировой массы тела Allan и соавт. 60 Снижение объема забрюшинной жировой ткани ния, а также имплантируемые гранулы, содержащие тестостерон. Широкое применение в современной клинической практике получили препараты тестостерона для внутримышечного введения. В большинстве случаев они позволяют достичь максимальной концентрации тестостерона в плазме крови в течение 72 ч после введения. В течение последующих 10–21 дня уровень тестостерона прогрессивно снижается. Наиболее часто применяют масляные растворы тестостерона энантата и ципионата, которые вводят в дозах от 200 до 400 мг каждые 3–4 нед. Существенным недостатком подобных препаратов является наличие при их применении значительных колебаний уровня тестостерона крови. При этом в первые дни после введения уровень тестостерона часто значительно превышает, а в последние – уступает физиологическим значениям. С целью преодоления этих недостатков, а также для достижения более удобного режима назначения был создан тестостерона ундеканоат для внутримышечного введения (Небидо, Bayer AG, Германия). Данный препарат имеет уникальные фармакокинетические характеристики – при его применении стабильный уровень тестостерона в пределах физиологических значений достигается в течение 3 дней после введения и сохраняется около 12 нед [16]. В связи с этим интервал между внутримышечными инъекциями тестостерона ундеканоата (10–14 нед или 4 раза в год) почти в 5 раз превышает таковой для тестостерона энантата или ципионата (2–3 нед или 17–26 инъекций в год). Подобная особенность делает данный препарат более удобным для проведения длительной заместительной терапии. Одна ампула препарата содержит 1000 мг тестостерона ундеканоата в 4 мл касторового масла. Содержимое ампулы следует вводить очень медленно (в течение примерно 60 с) глубоко в ягодичную область. После введения тестостерона ундеканоат постепенно выделяется в кровь, где расщепляется эстеразами сыворотки с образованием тестостерона. Интервал между первой и второй инъекцией должен составлять не менее 6 нед, между последующими – 12 нед. Практический опыт показывает, что Небидо может применяться с интервалом от 8 до 16 нед в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. При применении тестостерона ундеканоата рекомендуется измерять уровень тестостерона плазмы 1 раз в год. Среди препаратов тестостерона для накожного применения выделяют пластыри и гели. Первые пластыри, содержащие тестостерон, были предложены в начале 1990-х годов и предназначались для аппликации на кожу мошонки. Помимо неудобств, связанных с фиксацией, применение подобных пластырей сопровождается повышенными уровнями дигидротестостерона крови, что объясняется восстановлением вводимого тестостерона 5-α-редуктазой, содержащейся в коже мошонки. Этого недостатка лишены пластыри для применения вне мошонки, однако они часто (≈32% случаев) вызывают раздражение кожи, а у 12% пациентов развивается аллергический дерматит. Содержащие тестостерон гели реже вызывают раздражение кожи и позволяют добиться адекватных уровней гормона в крови. Предложена также форма для аппликации на слизистую щеки. В настоящее время продолжается разработка препаратов тестостерона, имплантируемых подкожно в форме гранул и микрокапсул. Характеризуясь значительной длительностью действия (до 6 мес) эти препараты также имеют существенные недостатки, основным из которых является необходимость проведения хирургических вмешательств при установке и удалении. Побочные эффекты терапии препаратами тестостерона Тестостеронзаместительная терапия, как и любая другая форма лечения, сопряжена с определенным риском развития побочных эффектов и осложнений, определяющих противопоказания к назначению препаратов тестостерона, а также объем наблюдения за пациентами в период подобного лечения. Традиционным опасением, связанным с применением препаратов тестостерона, является возможность повышения риска развития и/или прогрессирования рака предстательной железы. В этой связи до начала, а также периодически во время проведения заместительной терапии необходимо выполнять пальцевое ректальное и исследование уровня простатического специфического антигена крови. Необходимо отметить, что накапливается Таблица 2. Основные результаты исследований влияния лечения препаратами тестостерона на течение стенокардии напряжения и переносимость физических нагрузок Авторы Число пациентов Результат Hamm и соавт. 7 Снижение частоты болевых эпизодов Jaffe и соавт. 50 Снижение сегмента ST Wu и соавт. 62 Симптоматическое улучшение Rosano и соавт. 14 Увеличение времени до подъема сегмента ST на 1 мм Webb и соавт. 14 Увеличение времени до подъема сегмента ST на 1 мм English и соавт. 46 Увеличение времени до подъема сегмента ST на 1 мм Malkin и соавт. 10 Увеличение времени до подъема сегмента ST на 1 мм все больше данных о том, что нормализация уровня тестостерона не сопровождается сколь-нибудь заметным негативным действием на течение рака предстательной железы [17]. Кроме того, всем мужчинам до начала лечения, а также каждые 3-6 мес в течение первого года терапии и далее ежегодно необходимо проводить исследование уровня гематокрита. Это связано с тем, что тестостерон стимулирует эритропоэз и у некоторых больных увеличение количества эритроцитов теоретически может сопровождаться повышением вязкости крови. Следует отметить, что одним из исторически бытовавших предубеждений, ограничивавших применение препаратов тестостерона, являлись опасения возможного негативного влияния на сердечно-сосудистую систему. Однако, как мы уже указывали выше, лучшее понимание истинной природы взаимосвязи между уровнями тестостерона крови и сосудистыми факторами риска создало предпосылки к изучению возможности коррекции последних в результате заместительной терапии препаратами тестостерона. Основные результаты исследований влияния препаратов тестостерона на различные элементы МС представлены в табл. 1. Наиболее подробно изучено действие препаратов тестостерона на избыточную жировую ткань. В целом ряде исследований показано, что заместительная терапия тестостероном ведет к увеличению мышечной и снижению жировой массы. Следует отметить, что уменьшение жировой массы происходит в значительной мере за счет наиболее важной, с клинической точки зрения, абдоминальной ее части. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании, проведенном Snyder и соавт., 108 мужчин в возрасте старше 65 лет [18], страдавших гипогонадизмом, получали лечение препаратом тестостерона или плацебо в течение 36 мес. По окончании исследования в группе, получавшей тестостерон, было отмечено снижение массы жировой ткани в среднем на 3 кг и повышение безжировой массы тела на 1,9 кг. Среди принимавших плацебо достоверных изменений отмечено не было. Возможность снижения выраженности или предотвращения развития ожирения и других компонентов МС в результате введения экзогенного тестостерона подтверждена и в исследованиях на животных. Применение препаратов тестостерона может также приводить к нормализации уровня артериального давления. Возможность подобного действия показана в исследованиях у мужчин, страдающих ожирением и СД 2. При этом отмечено, что восстановление нормальных уровней тестостерона крови в результате заместительной терапии у больных с инсулинорезистентностью сопровождается нормализацией уровней глюкозы крови (см. табл. 1) [19]. Влияние лечения препаратами тестостерона на липидный статус считается неоднозначным. Было показано, что подобное лечение может приводить к снижению концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности, что является потенциально неблагоприятным эффектом. Анализ разных фракций этой формы липопротеидов показал, что применение тестостерона преимущественно снижает концентрацию 3с формы, имеющей наименьшее значение для антиатерогенных свойств данного типа липопротеидов. При этом уровни других фракций, являющихся значительно более важными, даже повышались. В то же время концентрация холестерина липопротеидов низкой плотности, обладающего выраженной атерогенной активностью, на фоне лечения тестостероном, по данным большинства проведенных исследований, снижалась. Также было отмечено снижение и уровней общего холестерина. В исследовании Zitzmann и соавт. было изучено влияние лечения тестостероном на уровень липидов крови, а также артериальное давление у 66 мужчин с гипогонадизмом. Проведенное лечение привело к достоверному снижению уровня липопротеидов низкой плотности, а также систолического и диастолического артериального давления. Концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности за период лечения выросла [20]. Нами уже говорилось, что гипогонадизм способен оказывать негативное влияние на эндотелий, способствуя развитию эндотелиальной дисфункции. Последняя наряду с гипогонадизмом является ведущим патогенетическим механизмом развития эректильной дисфункции и сердечно-сосудистых осложнений у мужчин, страдающих МС. Эти сведения в сочетании с приведенными выше данными о благоприятных эффектах применения препаратов тестостерона на сердечно-сосудистую систему указывают на то, что подобное лечение может также корректировать эндотелиальную дисфункцию. Данный вопрос к настоящему времени изучен недостаточно подробно, однако есть отдельные сведения, позволяющие предполагать, что обсуждаемые эффекты действительно имеют место. В частности, продемонстрировано благоприятное действие лечения препаратами тестостерона на отдельные нарушения, играющие важную роль в развитии эндотелиальной дисфункции. Фармакотерапия, приводившая к нормализации уровней тестостерона крови, сопровождалась также снижением концентраций провоспалительных цитокинов [21] и эндотелина-1, а также повышением концентрации эндотелиальных клеток-предшественников [22]. Хотя эти результаты являются весьма многообещающими, данный вопрос нуждается в дальнейшем изучении. Препараты тестостерона способны оказывать и непосредственное благоприятное действие на сердечнососудистую систему. Показано, что тестостерон вызывает расширение коронарных артерий. Подобный эффект продемонстрирован как в экспериментальных, так и клинических условиях [23]. Предполагается, что это связано с активацией калиевых каналов. Возможное клиническое значение этих данных продемонстрировано в рандомизированном дважды слепом исследовании действия тестостерона на результаты теста Патогенетические механизмы, связывающие ожирение и гипогонадизм. с физической нагрузкой у мужчин со стабильной стенокардией напряжения. В группе, получавшей тестостерон, отмечено повышение переносимости физической нагрузки, которое оценивали по изменениям электрокардиограммы. Степень улучшения была большей у пациентов, исходно имевших более тяжелые гормональные нарушения [24]. Существование подобного эффекта подтверждено и в ряде других работ (табл. 2). Интересно, что впервые благоприятное действие тестостерона на стенокардию напряжения было описано более 60 лет назад. Таким образом, гипогонадизм является важным патогенетическим элементом развития МС и сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин. Связь между снижением уровня тестостерона и сосудистыми факторами риска, прежде всего ожирением и инсулинорезистентностью, является двунаправленной, т.е. обе группы нарушений взаимно усугубляют друг друга, формируя порочный круг. Одним из перспективных способов коррекции подобных нарушений является применение препаратов тестостерона, доступных в настоящее время в удобной для клинического применения форме. Все эти препараты оказывают свое действие одинаковым способом и содержат одно и то же действующее вещество, однако пути «доставки» его в системный кровоток и через него к тканям и органам различны. Выбирая наиболее подходящий для каждого конкретного случая препарат, следует учитывать многие факторы, включая индивидуальные предпочтения пациента. Одной из наиболее удобных фармакологических форм тестостерона является препарат Небидо.