Fenotipirovanie bronkhial'noy astmy s elementami endotipirovaniya: perspektivy razvitiya napravleniya

Full Text

С овременный этап изучения бронхиальной астмы (БА) ознаменован появлением нового направления – фенотипирования заболевания и связанного с ним эндотипирования [1]. Научный и клинический интерес к этой области обусловлен высоким процентом пациентов с глюкокортикостероидной (ГКС) резистентностью, постепенным формированием комплексного подхода к понятию «тяжелая БА» и появлением препаратов прицельного (таргетного) действия с четко обозначенной патогенетической обоснованностью [2]. Справедливо отметить, что фенотипы выделяются не только при тяжелых формах БА, но высокая медико-социальная значимость проблемы именно у данной категории пациентов делает ее решение наиболее актуальным. В настоящее время сложно утверждать, что мы вплотную подошли к созданию новой классификации БА с более персонализированным подходом к лечению, но создание алгоритмов назначения терапии невозможно без формирования четко очерченных показаний, что, в свою очередь, невозможно без определения клинических фенотипов и лежащих в их основе патофизиологических и воспалительных механизмов [3]. Определение По данным ведущего эксперта по проблеме фенотипирования БА S.Wensel, определение клинического фенотипа БА включает в себя: клинические и анамнестические характеристики, которые позволяют распределить пациентов по подгруппам (фенотипировать) с учетом общих, статистически усредненных функциональных показателей и тригерных факторов [3]. Клинический подход в фенотипировании позволяет обеспечить индивидуальный подход к ведению пациентов на этапах динамического наблюдения, выбора терапии и прогнозирования возможного противовоспалительного ответа [4]. Основные характеристики и сопутствующие состояния, которые учитываются при разделении на клинические фенотипы, представлены ниже. Факторы, учитывающиеся при клиническом фенотипировании: пол, возрастные особенности, расовая принадлежность; время дебюта заболевания; наличие или отсутствие атопии; гормональный статус (физиологические перестройки и сопутствующие заболевания эндокринной системы); статус курения; индекс массы тела; профессиональные вредности: сопутствующие состояния (ринит, гастроэзофагальный рефлюкс, непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов – НПВП и ацетилсалициловой кислоты – АСК, пищевая аллергия): ответ на ингаляционные ГКС – ИГКС, антилейкотриеновые препараты и т.д. Клиническое фенотипирование не предусматривает описание этиологических и патофизиологических механизмов и их взаимосвязей. Эта задача стоит перед еще одним подразделом – эндотипированием БА. Эндотип БА представляет собой многофакторную систему свойств, которая включает патологические (воспаление и ремоделирование), физиологические, а также генетические аспекты заболевания. В идеале эндотип в моноили сочетанном варианте должен характеризовать патогенетические механизмы, лежащие в основе формирования определенного клинического фенотипа [5]. Биологическое эндотипирование полностью основывается на выявлении доминирующего подтипа воспаления и его биологических маркерах (индикаторах), которые присутствуют либо в моноварианте, либо дополняют друг друга [6]. Наличие одного из подтипов не исключает его сосуществования с другим, а также синергичного их взаимодействия, однако в их основе лежат разные патогенетические механизмы. Контроль уровня биомаркеров предлагает новые возможности выделения типа воспаления в дыхательных путях, оценки его интенсивности и может помочь отследить эффект от проводимого лечения [7]. В наши дни растет интерес к простым неинвазивным методам, дающим возможность многократного их проведения с отсутствием противопоказаний и ограничений, что особенно важно при тяжелых формах заболевания, а также у детей и в амбулаторной практике [8, 9]. Типы воспаления По типу воспаления при тяжелой БА на современном этапе выделяют следующие эндотипы: эозинофильный, нейтрофильный, смешанный и агранулоцитар| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 11 | 55 О б с т р у к т и в н ы е з а б о л е в а н и я Взаимосвязь основных клинических фенотипов БА с эндотипами, разделенных на подгруппы с Th2и не-Th2-обусловленными патогенетическими механизмами (адаптировано из S.Wenzel [5]). адекватной терапии ИГКС. Данные факторы могут включать вирусно-бактериальные инфекции, грибковые инвазии, курение, ожирение, ряд эндокринных нарушений и смещение иммунного ответа по Th1и Тh2 Тяжесть течения БА Тh2 Продолжительность аллергии Аллергическая астма Астма физического усилия Поздний дебют, эозинофильная не-Тh2 Поздний дебют (женщины) АСК-БА Ранний возраст Средний возраст Время дебюта Астма и ожирение Астма и курение, нейтрофильная Резидентные клетки (агранулоцитарный) не-Th2 Более 45 лет Th17-обусловленным механизмам. Важно, что нейтрофилы являются первыми клетками, которые мигрируют в очаг воспаления после воздействия аллергена, а вот уже степень их активации зависит от индивидуальных особенностей иммунного ответа [20]. Проблемы Современные исследования по разным видам эндотипирования (биологическое, генетическое) преимущественно фокусируются на выявлении взаимосвязей между совокупностью клинических фенотипов с эндотипами, т.е. предпринимаются попытки объяснить и изучить механизмы, специфичные для определенного клинического фенотипа. Однако проблема в том, что разные патогенетические механизмы могут стать причиной схожих клинических проявлений. Гетерогенность БА проявляется разными клиническими фенотипами заболевания, основу которых составляют по крайней мере два эндотипа БА (с выраженным Тh2-воспалительным ответом и отсутствием значимого Тh2-воспаления) [4, 5]. Основываясь на поный (когда выделяются только резидентные клетки) [10]. Наиболее изученным при БА является эозинофильный эндотип, так как долгое время именно наличие эозинофильной инфильтрации отождествляли с воспалительным процессом при БА. Активация этих клеток в очаге воспаления приводит к выбросу агрессивных медиаторов, которые служат биологическими маркерами воспалительного процесса [11, 12]. Эозинофильный эндотип ассоциируется с атопической формой БА. Доминирование данного типа воспаления косвенно связывают с положительным ответом на ИГКСтерапию при БА [13, 14]. Значение нейтрофильного воспаления при БА активно изучается в настоящее время, но оставляет больше вопросов, чем ответов [15]. Именно выраженная нейтрофильная инфильтрация, по мнению некоторых экспертов, является индикатором тяжелого течения заболевания [16]. Нейтрофилы дыхательных путей в активированном состоянии продуцируют ряд медиаторов и хемокинов. Нейтрофильный эндотип воспаления ассоциируется с такими продуктами активных нейтрофилов, как нейтрофильная эластаза, a1-антитрипсин, интерлейкин (ИЛ)-8, ИЛ-17 и т.д. Для таких пациентов характерна низкая эффективность ИГКС [11]. Рядом авторов подчеркивается роль неадекватной процессам воспаления ИГКС-терапии, которая отчасти и способствует нейтрофильной инфильтрации [11]. Значение нейтрофильного воспаления при БА активно изучается в настоящее время и оставляет больше вопросов, чем ответов. Говоря о стабильности биологических фенотипов, необходимо понять, сохраняются ли постоянными воспалительные характеристики на протяжении длительного времени или видоизменяются с течением времени. На сегодняшний день существует несколько концепций. Считается, что именно при тяжелом течении заболевания можно предполагать стабильную картину воспалительного процесса [17]. С другой стороны, результаты недавно проведенного исследования подчеркивают, что у пациентов с доказанным преобладанием воспалительных клеток клиническое течение характеризуется выраженными постоянными обструктивными нарушениями, высокой частотой обострений, низким ответом на традиционную терапию [18, 19]. Особняком стоит нейтрофильный эндотип, который может встречаться при любой степени тяжести и проявляться как при старте заболевания и сохраняться длительно, так и быть исходом воздействия ряда факторов, а также проявляться на фоне неследних литературных данных, условно БА можно разделить на две подгруппы с преобладанием воспалительного процесса, вызванного как Тh2-обусловленными механизмами, так и не-Th2-обусловленными – и их пересечениями. Взаимосвязь основных клинических фенотипов и разделение их по предполагаемым эндотипам представлены на рисунке. Th2-ассоциированная БА Механизмы, лежащие в основе Th2-иммунного ответа, безусловно, являются основными в развитии воспалительного процесса при атопической БА, тесно связаны с аллергическим компонентом, но не могут охарактеризовать и объяснить все патологические изменения многофакторного заболевания, которым является БА [21]. Клинически у пациентов данной подгруппы выявляется сенсибилизация к неинфекционным аэроаллергенам, чаще полисенсибилизация к нескольким группам аллергенов, доминирующий эозинофильный компонент воспаления, удовлетворительный ответ на ингаляционную терапию топическими ГКС. Стоит отметить, что по статистически подтвержденным данным, подтип БА с Th2-опосредованными механизмами является доминирующим, но, как показали недавние исследования, ввиду появления новых научных данных процентное соотношение встречаемости Th2и Th1механизмов уравновешивается. Th2-БА включает как пациентов с ранним дебютом заболевания, так с поздним, с разной степенью тяжести течения. Статистически подтверждено, что ранний дебют БА ассоциируется с более легким течением заболевания, но со временем иммунный процесс может усложняться, что может вовлекать ряд дополнительных патогенетических механизмов и, соответственно, приводить к утяжелению течения заболевания. Отдельно рассматривается подгруппа пациентов с неатопической БА, обусловленной непереносимостью АСК и НПВП, с преобладанием эозинофильного компонента воспаления и имеющих исходно тяжелые проявления заболевания. Не-Th2-ассоциированная БА Данный эндотип включает субпопуляцию пациентов, чаще с поздним дебютом, сопутствующим ожирением, курящих. Данные клинические фенотипы преимущественно характеризуются присоединением нейтрофильного компонента воспаления либо исходно выявляется только моновариант. 56 | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 11 | www.consilium-medicum.com | О б с т р у к т и в н ы е з а б о л е в а н и я Наряду с Th1–Th2 недавно была описана еще одна субпопуляция СD4+-эффекторных клеток – Th17, названная согласно одноименному цитокину, продуцируемому данными клетками Ил-17А и F. Было показано, что не только Th2и Th1-лимфоциты, но и другие подклассы Т-хелперов, таких как Th17-клетки, играют роль в патогенезе БА [21]. Th17-субпопуляция клеток в основном принимает участие в патогенезе тех форм БА, в которых доминирует нейтрофильный подтип воспаления над эозинофильным. Перспективы Какие же надежды возлагаются на фенотипирование и эндотипирование БА и приведет ли это в перспективе к созданию новой классификации этого заболевания? Ввиду многоликости БА развиваются разные направления фенотипирования, такие как генетическое, биологическое и клиническое. Это позволит обеспечить дифференцированный подход к лечению и разработку индивидуальных схем терапии. Выделение фенотипов приводит к пониманию сути заболевания и дает информацию, необходимую для его лечения. Недавно стартовал европейский проект Unbiased Biomarkers for the Prediction of Respiratory Disease Outcome (U-BIOPRED) [22] в рамках инновационной медицинской программы Innovative Medicines Initiative (IMI) [23]. Задачей проекта является дальнейшее внедрение результатов высокотехнологичных исследований по изучению биологических маркеров и клинических данных для развития такого направления, как фенотипирование БА во взрослой и педиатрической практике [23]. В разговоре об эпидемиологических исследованиях прицельное выделение подгрупп может быть информативным на этапах оценки распространенности, смертности, использования медицинских ресурсов, связанных с БА, а также поможет изучить вклад того или иного подтипа в изменения изучаемых показателей. Формирование критериев включения/исключения в фарминдустриальных исследованиях может привести к разработке эффективных алгоритмов назначения лекарственных препаратов и таким образом позволит добиться максимального терапевтического эффекта и исключить назначения препаратов не по показаниям. Ожидаемые плюсы от внедрения такого дифференцированного подхода отчасти связаны со стремительным развитием и разработкой таргетной терапии при БА, а соответственно, получением потенциально наивысшего результата при ее назначении у подгрупп пациентов с прогностическими критериями хорошего ответа и снижением риска побочных эффектов. Таким образом, продолжение поиска взаимосвязей между клиническими фенотипами, генотипом и механизмами заболевания поможет провести более четкое выделение подгрупп с общими характеристиками и будет способствовать правильному подбору лекарственных средств в зависимости от варианта такого многоликого заболевания, как БА.

About the authors

D. S Fomina

O. S Drobik

L. A Goryachkina

References

Supplementary files