Klinicheskaya effektivnost' amlodipina u bol'nykh s serdechno-sosudistymi zabolevaniyami

Full Text

В настоящее время, несмотря на высокую интенсивность клинических исследований и огромное количество полученных фактов, способствующих повышению эффективности лечения, заболевания сердечно-сосудистой системы продолжают доминировать среди причин смертности населения. К наиболее часто встречающимся сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) относят артериальную гипертензию (АГ), ишемическую болезнь сердца (ИБС), причем встречаются они почти в 50% случаев одновременно у одного и того же больного. В лечении ССЗ применяются многие классы лекарственных средств, среди которых выделяются антагонисты кальция (АК), – этот класс препаратов с успехом используется при лечении пациентов с АГ и ИБС [1]. АК – большая группа препаратов, основным свойством которых является способность обратимо ингибировать ток кальция через медленные кальциевые каналы. Эти препараты используются в кардиологии с конца 1970-х годов и к настоящему времени приобрели столь большую популярность, что в большинстве развитых стран занимают лидирующее место по частоте назначения среди препаратов, использующихся для лечения ССЗ. Это обусловлено, с одной стороны, высокой клинической эффективностью АК, с другой – относительно небольшим количеством противопоказаний к их назначению и сравнительно небольшим числом вызываемых ими побочных эффектов. Среди АК особое место занимает амлодипин, представитель III поколения, обладающий наиболее продолжительным действием, как антигипертензивным, так и антиишемическим, и успешно прошедший всестороненнее изучение во многих клинических исследованиях. Амлодипин, избирательно блокируя ток ионов кальция через медленные каналы гладкомышечных клеток сосудов, уменьшает сосудистое периферическое сопротивление при отсутствии влияния на сократимость сердца. Снижение артериального давления (АД) не сопровождается рефлекторной тахикардией за счет медленного развития гипотензивного эффекта, при этом не происходит увеличения выброса катехоламинов. Амлодипин не влияет на проводимость синусового узла и внутрисердечную проводимость. Получены экспериментальные и клинические данные о его благотворном влиянии на агрегацию тромбоцитов и возможности замедлять темп развития атеросклероза. Классификация АК По химической структуре различают: – дигидропиридиновые АК (нифедипин, амлодипин, никардипин, фелодипин, лацидипин и др.); – производные бензотиазепина (дилтиазем); – фенилалкиламины (верапамил); табл. 1, 2. Особенности действия амлодипина определяются его фармакокинетическими параметрами. Он быстро и полно всасывается в желудочно-кишечном тракте, значительно связывается с белком (до 98%). Максимальная концентрация препарата в крови отмечается через 6–12 ч, период полувыведения составляет 35–50 ч, при этом постоянная концентрация в крови достигается на 7–8-й день приема. Длительность действия амлодипина обусловлена его медленным высвобождением из связи с рецепторами. Его биотрансформация до неактивных метаболитов происходит в печени. Выводится препарат с мочой (около 10% в неизменном виде и около 60% в виде неактивных метаболитов) и фекалиями. При нарушенной функции печени время выведения амлодипина увеличивается, что характерно и для других АК дигидропиридинового ряда. Препарат хорошо переносится, вызывая небольшое количество побочных эффектов. Применяется в комбинации с другими антиангинальными и антигипертензивными препаратами (АГП) [1–3]. При приеме амлодипина не происходит нарушения толерантности к глюкозе, поэтому препарат может применяться у больных сахарным диабетом, а также бронхиальной астмой и подагрой. Эффективность амлодипина при лечении АГ В настоящее время АК являются одним из основных классов лекарственных препаратов, использующихся для лечения АГ. Снижение АД под действием амлодипина происходит вследствие периферической вазодилатации, которая является результатом блокирования медленных кальциевых каналов и снижения уровня внутриклеточного кальция гладкомышечных клеток сосудов. Влияние амлодипина в 80 раз более выражено в отношении гладкомышечных клеток сосудов в сравнении с сократительным миокардом, таким образом, снижение АД под действием амлодипина происходит вследствие периферической вазодилатации. В ходе сравнительных исследований (ALLHAT, TOMHS, VALUE) амлодипин продемонстрировал гипотензивный эффект, равный антигипертензивной активности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина II, диуретиков и b-адреноблокаторов (БАБ). Амлодипин обладает выраженным гипотензивным действием в отношении как систолического (САД), так и диастолического АД (ДАД). Однако, по данным разных авторов, степень снижения АД различается. Так, в исследовании L.Horwitz и соавт. [4] при применении 5–10 мг амлодипина в течение 10 нед снижение САД составило 13,1 мм рт. ст., ДАД – 12,2 мм рт. ст., а в исследовании G.Habeler и соавт. [5] при применении такой же дозы амлодипина в течение 27 мес САД понизилось на 30,5 мм рт. ст., а снижение ДАД составило 20,7 мм рт. ст. Амлодипин обладает длительным гипотензивным действием за счет большого периода полувыведения (35–50 ч), что позволяет ему контролировать АД равномерно в течение суток. Это приводит к сравнительно большей эффективности препарата в отношении контроля раннего утреннего подъема АД вне зависимости от времени приема (утром или вечером 1 раз в сутки) [1, 3, 6]. В исследовании F.Leenen и соавт. при перерыве в лечении АД сохранялось в пределах нормальных цифр даже на 2-е сутки отмены препарата. Максимальный гипотензивный эффект при терапии 5 мг амлодипина наступает лишь на 6-й неделе применения препарата, что делает нецелесообразным раннее увеличение дозы при неполном контроле уровня АД. Препарат оказывает дозозависимое действие на уровень АД и характеризуется линейной зависимостью «доза–концентрация» в плазме крови. Так, при исследовании на здоровых волонтерах ДАД снижалось при измерении стоя на 1,1, 4,8 и 8,0 мм рт. ст. при применении 2,5, 5 и 10 мг амлодипина соответственно [7]. Амлодипин в дозах, обычно применяемых для лечения АГ, оказывает весьма благоприятное действие на почечную функцию. Использование амлодипина при почечной недостаточности, таким образом, не противопоказано. При развитии гипотензивного действия амлодипина не происходит изменения частоты сердечных сокращений (ЧСС), что выделяет препарат среди остальных представителей дигидропиридинового ряда, кроме того, препарат хорошо переносится пациентами (табл. 3). Влияние амлодипина на массу миокарда левого желудочка В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании TOMHS проводилось сравнение 5 АГП: диуретика (хлорталидон), БАБ (ацебутолол), АК (амлодипин), ИАПФ (эналаприла малеат), антагониста a-адренорецепторов (доксазозин) и их возможного влияния на массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ). Проведение исследования основывалось на доказанной связи между увеличением размеров ЛЖ и повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Исследование проводилось на 902 пациентах с мягкой АГ в течение более 4 лет. На I ступени пациентам предлагался 1 из 5 АГП (в том числе амлодипин в дозе 5 мг/сут) или плацебо, а затем, на II ступени, при неадекватном контроле АД присоединялся 2-й препарат (хлорталидон в 5 группах пациентов и эналаприл в группе, ранее получавшей хлорталидон). Все препараты назначались 1 раз в сутки утром. Контрольные эхокардиографические исследования проводились исходно, через 3, 12, 24, 36 и 48 мес. За время исследования наблюдалось значительное снижение уровня АД, причем в группах ацебутолола и амлодипина процент изменения терапии был наименьшим, т.е. адекватный контроль АД наблюдался в течение всего 4-летнего периода наблюдения в дозах препаратов, не превышающих исходные. При исследовании динамики изменения ММЛЖ оказалось, что наиболее выраженное снижение наблюдалось в группах амлодипина и хлорталидона по сравнению с группами ацебутолола и плацебо. В ходе всего наблюдения выяснилось, что амлодипин снижает ММЛЖ, что может уменьшать риск развития ССО у пациентов с АГ и гипертрофией ЛЖ (табл. 4, 5). Влияние амлодипина на вегетативную нервную систему и активность ренина плазмы Активация симпатического компонента вегетативной нервной системы является нежелательным побочным эффектом АК дигидропиридинового ряда, обусловленным механизмом их действия (рефлекторная активация). Однако даже продолжительный прием амлодипина в концентрациях, необходимых для устойчивой нормализации САД и ДАД, практически не вызывает изменения концентрации норадреналина, адреналина, ренина и предсердного натрийуретического пептида (ПНП) в плазме крови (табл. 6). Таким образом, особенностью действия амлодипина является отсутствие активации симпатической нервной системы и развития рефлекторной тахикардии [1, 8, 9]. Небольшое и недостоверное повышение уровня альдостерона в плазме крови – эффект, присущий и другим препаратам АК, но подобный эффект амлотопа наблюдается только у пожилых. Иногда также происходит небольшое и недостоверное увеличение гликемии, липиды плазмы крови не изменяются, а концентрация общего холестерина и триглицеридов снижается (табл. 7). М.Susaguri и соавт. [9] исследовали активность ренина плазмы и уровень норадреналина у пациентов с АГ при назначении амлодипина. Исследование проводилось через 1, 4 и 7 сут после начала терапии. В результате в ответ на снижение АД при назначении амлодипина не наблюдалось активации симпатической нервной и ренин-ангиотензиновой систем, уровни норадреналина и ренина плазмы оставались неизменными. Эффективность амлодипина при лечении ИБС Антиангинальный эффект амлодипина определяется его коронаролитическим воздействием, которое максимально у пациентов с выраженным спастическим компонентом коронарной обструкции. Дополнительным благоприятным протективным эффектом амлодипина на состояние миокарда при эпизоде ишемии считается его способность снижать кальциевую перегрузку клеток, являющуюся причиной миокардиального повреждения [8, 10–14]. Амлодипин широко применяется для лечения стабильной стенокардии, достоверно снижая частоту, продолжительность и выраженность эпизодов ишемии. Выгодным отличием амлодипина от более ранних АК считается отсутствие у него влияния на ЧСС, увеличение которой при физической нагрузке является одним из пусковых механизмов ишемии [11–15]. Влияние терапии амлодипином на прогноз у пациентов с ИБС было оценено в исследовании PREVENT. Наблюдалось уменьшение числа госпитализаций, обусловленных дестабилизацией течения стенокардии и хронической сердечной недостаточности – ХСН (61 в группе амлодипина и 88 в группе плацебо). Также при применении амлодипина наблюдалось уменьшение числа операций реваскуляризации миокарда (53 в сравнении с 85 в группе плацебо) вне зависимости от применения БАБ, нитратов или липидснижающей терапии. Частота ангинозных приступов уменьшилась с 85 до 60 [1, 11]. Сравнительная оценка влияния на сердечно-сосудистую летальность блокатора рецепторов ангиотензина валсартана и АК амлодипина проводится в исследовании VALUE. Рандомизированы 14 400 пациентов с АГ и дополнительными факторами риска (гиперхолестеринемия выше 6,5 ммоль/л, креатинин сыворотки выше 1,2 мг/дл, электрокардиографические признаки гипертрофии ЛЖ, сахарный диабет типа 2, ИБС или инсульт в анамнезе). В исследовании ALLHAT, одним из направлений которого является сравнительная оценка влияния амлодипина на частоту развития нефатального инфаркта миокарда (ИМ) и коронарной смерти, проводится сравнение 4 классов АГП: диуретика, АК, a-блокатора и ИАПФ в отношении снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных АГ с гиперхолестеринемией [1]. В исследовании CAPE [12, 13] оценивалось влияние амлодипина на продолжительность и частоту эпизодов ишемии миокарда у пациентов с ИБС. При контрольном 48-часовом мониторировании электрокардиограмм наблюдалось уменьшение количества эпизодов ишемии. При оценке возможного проаритмогенного эффекта препарата у больных со стабильной стенокардией при добавлении амлодипина к традиционной терапии БАБ и нитратами не наблюдалось возрастания эпизодов нарушения ритма. В двойном слепом рандомизированном исследовании CAMELOT 1991 больному с ИБС с ангиографически подтвержденными стенозами в коронарных артериях и ДАД<100 мм рт. ст. назначали амлодипин в дозе 10 мг/сут, эналаприл по 20 мг/сут или плацебо. За 2 года наблюдения в каждой из групп антигипертензивной терапии было отмечено достоверное снижение АД (амлодипин – на 4,8/2,5 мм рт. ст., эналаприл – на 4,9/2,4 мм рт. ст.). ССО были зарегистрированы в 23,1% случаев в группе плацебо, в 16,6% случаев в группе амлодипина и в 20,2% случаев в группе эналаприла. В группе амлодипина риск ССО (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, коронарная реваскуляризация, необходимость госпитализации из-за стенокардии, смертельный или несмертельный инсульт, заболевания периферический артерий) снизился на 31% (р=0,003), а в группе эналаприла – на 15%, но эти различия были статистически недостоверны [1]. Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования CAPARES [1] продемонстрировали высокую эффективность амлодипина в профилактике рестенозов после коронарной ангиопластики (табл. 8). Амлодипин обладает способностью замедлять агрегацию тромбоцитов, что немаловажно для профилактики обострений ИБС. Вместе с тем большое значение имеет тот факт, что агрегационная способность тромбоцитов максимальна в утренние часы, когда количество внезапных смертей и ИМ достигает пикового уровня. С учетом этого применение амлодипина при сочетании АГ и ИБС наиболее оправдано, так как препарат способствует замедлению агрегации тромбоцитов в течение 24 ч (Selwyn и соавт., 1991). В метаанализе R.Kloner и соавт. [14] оценивалась безопасность применения АК. Были включены сравнительные и несравнительные исследования амлодипина и нифедипина GITS. Показано, что у пациентов, получавших амлодипин, общая сердечно-сосудистая летальность, частота развития острого ИМ и прогрессирования ИБС была значительно ниже аналогичных показателей для других АК. Влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза сосудов В ходе исследования PREVENT оценивалось изменение степени атеросклеротического поражения коронарных артерий и толщины интима–медиального слоя сонных артерий на фоне назначения амлодипина. Исследование проводилось на 825 пациентах с наличием подтвержденной с помощью коронарографии ИБС [11]. Пациенты получали амлодипин в дозе 5 мг, которая при хорошей переносимости увеличивалась до 10 мг. В результате исследования не было получено достоверного различия в исследуемых группах – активного лечения и контроля – в отношении прогрессирования атеросклеротического стенозирования коронарных сосудов. Напротив, отмечалось выраженное влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза в сонных артериях, выявляемое с помощью ультрасонографии. При этом в группе амлодипина наблюдалась регрессия интима–медиального слоя на 0,046 мм, а в группе контроля – утолщение на 0,011 мм. В настоящее время доказана корреляция степени утолщения интима–медиального слоя сонных артерий с частотой развития ИМ и мозгового инсульта. Также в исследовании PREVENT показана хорошая переносимость препарата, что отмечалось ранее другими исследователями, при этом частота побочных реакций сопоставима с группой плацебо (79% для амлодипина и 83% для плацебо). Дополнительное назначение ИАПФ в группе амлодипина наблюдалось в 2 раза реже, чем в группе плацебо. В исследовании CAMELOT [1] дополнительно на 274 пациентах изучалось влияние терапии с использованием амлодипина и эналаприла на прогрессирование атеросклероза с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования. Оказалось, что в группе амлодипина прогрессирования атеросклероза не отмечалось, в группе эналаприла наблюдалась тенденция к его прогрессированию (р=0,08), а в группе плацебо – достоверное прогрессирование атеросклероза (р<0,0001). Причем при анализе участников из группы амлодипина с исходно повышенным АД замедление прогрессирования атеросклероза было достоверным (р=0,02). Эффективность амлодипина при лечении ХСН В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PRAISE I [1] проводилась оценка влияния АК амлодипина на состояние пациентов с ХСН. В исследование были включены 1153 пациента с фракцией выброса менее 30% и ХСН ишемического и неишемического генеза. В результате показано снижение общего количества ССО на 9%, снижение риска внезапной смерти на 16% в группе амлодипина в сравнении с плацебо. При этом изменение касалось исключительно пациентов с неишемическим генезом сердечной недостаточности, у которых наблюдалось снижение общего количества ССО на 31% и риска внезапной смерти на 46% при применении амлодипина. В исследовании PRAISE II оценивалась роль амлодипина в терапии ХСН неишемического генеза (дилатационная кардиомиопатия). Показано уменьшение клинических симптомов и уровня норадреналина плазмы при применении амлодипина у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. Ряд авторов связывают такой эффект амлодипина с ингибированием гиперпродукции оксида азота и снижением миокардиального повреждения. Способ применения и дозировки Амлодипин принимают 1 раз в сутки в связи с длительным периодом полувыведения и длительным адекватным контролем АД. При АГ и стенокардии обычная начальная доза препарата составляет 5 мг/сут. Большинству пациентов не требуется увеличение дозы, однако максимальная доза составляет 10 мг/сут. Не следует увеличивать дозу препарата в течение 1-й недели применения при недостаточном контроле уровня АД, так как максимальный эффект препарата развивается позднее. Какой-либо корректировки дозы препарата не требуется при одновременном применении тиазидных диуретиков, БАБ, ИАПФ. Показано благоприятное влияние на уровень АД при одновременном назначении амлодипина с a-блокаторами. В исследовании J.Schwartz [1] проводилась оценка влияния амлодипина на фармакологический профиль дигоксина у здоровых волонтеров. Не показано изменения равновесной концентрации дигоксина, а также АД или ЧСС при совместном применении препаратов. Амлотоп – широкодоступный генерический препарат (производитель Группа компаний STADA). Амлотоп может применяться в качестве монотерапии. При АГ суточная доза препарата составляет 5 мг 1 раз в день, при необходимости и нормальной переносимости препарата эту дозу можно увеличить до максимальной, составляющей 10 мг в день. Амлотоп – единственный амлодипин, у которого на таблетке есть риска, позволяющая удобно дозировать 2,5 мг. Амлотоп зарекомендовал себя как высокоэффективное средство терапии ССЗ. Полная биоэквивалентность Амлотопа оригинальному амлодипину была доказана в исследовании, проведенном на кафедре клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И.Пирогова (зав. каф. – д-р мед. наук, проф. Ю.Б.Белоусов); рис. 1, 2. Амлотоп, как и оригинальный амлодипин, клинически эффективно снижает уровни АД и способствует достижению целевых значений АД [16, 17]. Заключение Антагонист медленных кальциевых каналов L-типа из группы дигидропиридинов амлодипин эффективен в монои комбинированной терапии АГ, терапии ИБС при выраженном коронароспазме, а также применяется в терапии ХСН. Амлодипин является препаратом длительного действия, что нивелирует резкие гемодинамические сдвиги, характерные для начального периода всасывания короткодействующих АК. Другой важной отличительной особенностью амлодипина от других АК дигидропиридинового ряда является отсутствие влияния на ЧСС, что расширяет возможности применения препарата. В многочисленных исследованиях наблюдалась хорошая переносимость амлодипина, причем процент побочных реакций при его использовании существенно не превышал аналогичный показатель в контрольной группе. Препарат Амлотоп можно рекомендовать для более широкого применения в кардиологической практике, что определяется как его высокой клинической эффективностью, так и фармакоэкономическим аспектом лечения.

About the authors

A. A Yalymov

A. M Shchikota

G. G Shekhyan

N. Yu Timofeeva

V. S Zadionchenko

References

Supplementary files