Moksifloksatsin – ne tol'ko «respiratornyy» ftorkhinolon: effektivnost' pri respiratornykh i abdominal'nykh infektsiyakh

Full Text

Моксифлоксацин относится к группе новых фторхинолонов с повышенной антипневмококковой активностью, которые также ранее называли «респираторными», как бы подчеркивая этим область их преимущественного применения в медицине. Моксифлоксацин применяется в России с 2000 г. для лечения внебольничных респираторных инфекций – острого синусита, обострения хронического бронхита (ХБ) и внебольничной пневмонии. К настоящему времени новые фторхинолоны, в частности моксифлоксацин, зарекомендовали себя как высокоэффективные средства лечения респираторных инфекций в амбулаторной практике и в стационаре. Наряду с высокой природной активностью против респираторных патогенов (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Legionella pneumophila) моксифлоксацин характеризуется широким спектром действия и активен против многих грамотрицательных бактерий, в частности семейства энтеробактерий, которые являются ведущими возбудителями абдоминальных инфекций. Кроме того, моксифлоксацин является единственным среди фторхинолонов, проявляющим высокую активность в отношении анаэробных микроорганизмов. Указанные антимикробные свойства дают определенные перспективы применения моксифлоксацина при лечении абдоминальных инфекций. Если значение моксифлоксацина при внебольничных респираторных инфекциях в настоящее время четко определено и препарат рассматривается как одно из наиболее надежных средств лечения, то место моксифлоксацина при абдоминальных инфекциях требует детального обсуждения. Внебольничные инфекции дыхательных путей Эффективность моксифлоксацина доказана при разных внебольничных респираторных инфекциях, однако наибольшее значение препарат имеет при двух заболеваниях – обострении ХБ и внебольничной пневмонии тяжелого течения. К наиболее важным возбудителям внебольничных инфекций нижних дыхательных путей относятся пневмококк, гемофильная палочка, золотистый стафилококк и атипичные микроорганизмы – Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae. При тяжелом течении внебольничной пневмонии следует учитывать возможную этиологическую роль легионеллы. Среди препаратов последнего поколения фторхинолонов наибольшей активностью против грамположительных бактерий (пневмококков и стафилококков) обладает моксифлоксацин (табл. 1). Моксифлоксацин превосходит ципрофлоксацин и другие ранние фторхинолоны по действию на пневмококки, стрептококки, стафилококки, хламидии и не уступает по активности против грамотрицательных бактерий. Левофлоксацин уступает моксифлоксацину по активности в отношении грамположительных бактерий. Активность гатифлоксацина и спарфлоксацина практически не отличается от активности моксифлоксацина, однако последний существенно превосходит первые два по фармакодинамическим показателям в отношении S. pneumoniae [5, 6]. Клинически важно, что моксифлоксацин сохраняет активность против пневмококков, характеризующихся устойчивостью к другим антибиотикам, в частности пенициллинам, цефалоспоринам и макролидам [7]. На сегодняшний день моксифлоксацин наряду с левофлоксацином является единственным антибактериальным препаратом, обладающим высокой активностью против всех возбудителей (в том числе полирезистентных) тяжелой внебольничной пневмонии (табл. 2), поэтому его применение в режиме монотерапии теоретически обоснованно. Антибактериальная терапия тяжелой внебольничной пневмонии должна быть строго программируемой, так как неадекватное лечение на I этапе существенно ухудшает прогноз больных. Выбор режима антибактериальной терапии на I этапе основан на эмпирическом подходе до уточнения этиологии заболевания, так как задержка с назначением антибиотиков уже на 8 ч приводит к достоверному увеличению летальности [8]. Режим эмпирической антибактериальной терапии на I этапе должен охватывать наиболее частых возбудителей тяжелой внебольничной пневмонии – S. pneumoniae, S. aureus, Enterobacteriaceae (b-лактамы или фторхинолоны), а также L. pneumophila и других атипичных возбудителей (макролиды или фторхинолоны). В зарубежных и отечественных рекомендациях начальный режим антибактериальной терапии подразумевает назначение парентерального цефалоспорина III поколения или амоксициллина/клавуланата в сочетании с парентеральным макролидным антибиотиком [9–11]. В настоящее время возможно проведение монотерапии: в контролируемых клинических исследованиях показано, что моксифлоксацин не уступает по эффективности стандартной комбинации b-лактама с макролидом при тяжелой внебольничной пневмонии [12–13]. Более того, в некоторых исследованиях показано преимущество моксифлоксацина по сравнению с комбинированной терапией тяжелой внебольничной пневмонии. В исследовании R.Finch и соавт. [14] клиническая эффективность моксифлоксацина в режиме монотерапии (внутривенно 400 мг/сут, затем внутрь 400 мг/сут) была выше по сравнению с комбинированной терапией амоксициллином/клавуланатом и кларитромицином – 93 и 85% соответственно. Бактериологическая эффективность моксифлоксацина также была выше. С практической точки зрения очень важно, что сроки выздоровления пациентов при применении моксифлоксацина были короче. Фармакоэкономический анализ показал преимущество моксифлоксацина по сравнению с комбинированной терапией: общие затраты на лечение одного случая тяжелой внебольничной пневмонии моксифлоксацином были меньше на 266 евро в Германии и 381 евро во Франции [15]. Обострение хронического бронхита Для лечения обострений ХБ обычно рекомендуются 3 группы антибактериальных препаратов: •b-лактамы – амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, пероральные цефалоспорины II поколения (цефуроксима аксетил); •макролиды – кларитромицин или азитромицин; •фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин). Многочисленные контролируемые исследования обычно демонстрируют одинаковую клиническую эффективность различных антибиотиков при обострении ХБ, хотя сравниваемые препараты могут существенно различаться по уровню активности в отношении наиболее типичных возбудителей заболевания. В частности, макролидные антибиотики, широко применяемые при ХБ, характеризуются очень слабой активностью против гемофильной палочки (ответственной за половину всех случаев обострения ХБ) и существенно уступают по этому показателю b-лактамам и фторхинолонам. Исследования последних лет позволили установить отчетливую связь между бактериологическим успехом лечения обострения ХБ и долговременным прогнозом хронической обструктивной болезни легких. Эрадикация возбудителя при ХБ является наиболее важным фактором благоприятного долговременного прогноза [16]. Установлено, что эрадикация H. influenzae из бронхиального секрета при обострении заболевания способствует замедлению прогрессирования структурных изменений в бронхах, восстановлению активности факторов местной защиты легких, удлинению сроков ремиссии заболевания [17, 18]. В некоторых исследованиях установлены различия в бактериологической эффективности антибиотиков при обострении ХБ. Например, в работе C.Abate и соавт. было показано, что клиническая эффективность моксифлоксацина и азитромицина при инфекционном обострении ХБ была одинаковой, однако лечение моксифлоксацином сопровождалось существенно более высоким уровнем эрадикации H. influenzae и H. parainfluenzae (97 и 88%) по сравнению с азитромицином (83 и 62%) [19]. В исследовании MOSAIC [20] сравнивали эффективность моксифлоксацина и других антибиотиков (амоксициллин/цефуроксима аксетил/кларитромицин) у больных с инфекционным обострением ХБ. Было показано достоверное преимущество моксифлоксацина в эрадикации возбудителей и длительности периода ремиссии после лечения. Сходные результаты были получены и в нашем исследовании: моксифлоксацин по сравнению с макролидными антибиотиками (кларитромицин и азитромицин) приводил к более быстрому выздоровлению больных с обострением ХБ и более длительному периоду ремиссии [21]. В недавно опубликованном метаанализе сравнительной эффективности лечения обострения ХБ моксифлоксацином и другими антибиотиками было показано, что моксифлоксацин достоверно более эффективен, чем амоксициллин/клавуланат, у пациентов старше 60 лет, достоверно превосходит кларитромицин у больных, получающих глюкокортикоиды, а также достоверно эффективнее других антибиотиков у пациентов с частыми обострениями бронхита и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями [22]. Приведенные данные позволяют рассматривать моксифлоксацин как один из наиболее надежных и эффективных режимов антибактериальной терапии внебольничных инфекций нижних дыхательных путей. Интраабдоминальные инфекции Вторичный перитонит как наиболее частая форма абдоминальных инфекций относится к заболеваниям полимикробной этиологии. В этиологической структуре перитонита, возникшего вне стационара как осложнение острых деструктивных заболеваний (аппендицит, холецистит) или перфораций кишки вследствие травмы или других причин, доминируют различные микроорганизмы, входящие в состав нормальной микрофлоры кишечника: кишечная палочка и другие родственные грамотрицательные бактерии (Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp.), стрептококки, энтерококки, анаэробы (Bacteroides spp., Clostridium spp.). Ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) много лет применяются при лечении осложненных абдоминальных инфекций, однако обычно не рассматриваются как средства выбора из-за невысокой природной активности против грамположительных возбудителей перитонита, прежде всего Enterococcus faecalis и Streptococcus spp., и отсутствия клинически значимой антианаэробной активности. В этой связи ранние фторхинолоны при лечении перитонита обычно комбинируют с метронидазолом или линкозамидами. Моксифлоксацин обладает более высокой природной активностью против грамположительных бактерий и является единственным среди фторхинолонов, проявляющим высокую активность в отношении различных анаэробных микроорганизмов. На основании проведенных ранее микробиологических и фармакокинетических исследований получены теоретические предпосылки и обоснования для использования моксифлоксацина при интраабдоминальных инфекциях. Активность моксифлоксацина в отношении 900 аэробных и анаэробных микроорганизмов, выделенных у больных с абдоминальными инфекциями, изучена в работе C.Edmiston и соавт. [23]. К моксифлоксацину были чувствительны 90,8% штаммов аэробных и 97,1% анаэробных микроорганизмов. В отношении грамположительных бактерий моксифлоксацин превосходил ципрофлоксацин и левофлоксацин, в отношении грамотрицательных бактерий – пиперациллин/тазобактам, в отношении анаэробов – клиндамицин. Большинство штаммов возбудителей интраабдоминальных инфекций (E. faecalis, Streptococcus spp., Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae) были чувствительны к моксифлоксацину (90, 100, 100, 100 и 100% штаммов соответственно). Наиболее значимые анаэробные возбудители (Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens) были в 96,9 и 100% чувствительны к моксифлоксацину. Чувствительность 1284 клинических штаммов B. fragilis group, выделенных в 37 лабораториях 19 стран Европы, была изучена к 7 антибиотикам [24]. К моксифлоксацину был чувствителен 91% выделенных штаммов, значения МПК50 и МПК90 составили 0,5 и 4 для B. fragilis. Устойчивыми к моксифлоксацину были только 5% штаммов анаэробов, выделенных из брюшной полости, и 13% штаммов, выделенных из крови. Изучение антимикробной активности 6 антибиотиков в отношении анаэробных микроорганизмов, выделенных у больных с осложненными интраабдоминальными инфекциями, показало, что моксифлоксацин имеет сходные значения МПК50 и МПК90 с метронидазолом, амоксициллином/клавуланатом и пиперациллином/тазобактамом; по этим показателям моксифлоксацин превосходил левофлоксацин и клиндамицин [25]. Результаты исследования антимикробной активности in vitro показали возможность применения моксифлоксацина в режиме монотерапии для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций, в том числе госпитальных. Пенетрация моксифлоксацина в перитонеальный экссудат после однократной инфузии в дозе 400 мг изучена у пациентов с интраабдоминальными инфекциями [26]. Максимальные концентрации моксифлоксацина в крови достигались в среднем через 1 ч и составили 2,27–5 мг/л (в среднем 3,61 мг/л), а в экссудате – через 2 ч и составили 1,62–8,65 мг/л (3,64 мг/л). Через 24 ч средние концентрации моксифлоксацина в крови и экссудате были 0,36 и 0,69 мг/л. Коэффициент пенетрации в перитонеальный экссудат через 2 и 24 ч составил 1,45 и 1,91. Результаты исследования показали, что моксифлоксацин хорошо проникает в брюшную полость, где в течение всего интервала дозирования создаются концентрации, превышающие значения МПК для основных возбудителей абдоминальных инфекций. В другой работе было показано, что концентрации моксифлоксацина в содержимом внутрибрюшного абсцесса превышали сывороточные в интервале 12–24 ч после введения в дозе 400 мг, при этом коэффициент пенетрации через 24 ч составил 1,66 [27]. У 22 пациентов изучена тканевая пенетрация моксифлоксацина после внутривенного применения и приема внутрь в дозе 400 мг (первая доза за 22 ч и вторая доза за 2 ч до операции), применявшегося в качестве предоперационной профилактики [28]. Наиболее высокие концентрации моксифлоксацина достигались в слизистой оболочке желудка (10,9 мг/кг), слизистой оболочке толстой кишки (7,8 мг/кг после внутривенного введения и 6,6 мг/кг после приема внутрь) и тонкой кишки (5,4 мг/кг). Коэффициент пенетрации моксифлоксацина в эти ткани составил 9,7, 6,8, 5,8 и 2,0 соответственно. Результаты фармакокинетических и фармакодинамических исследований убедительно обосновали возможность применения моксифлоксацина при интраабдоминальных инфекциях. В 2000–2003 гг. в медицинских центрах США, Канады и Израиля проведено рандомизированное двойное слепое исследование эффективности моксифлоксацина в сравнении с пиперациллином/тазобактамом при лечении осложненных интраабдоминальных инфекций [29]. На основании результатов этого исследования Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA) в 2005 г. одобрило моксифлоксацин для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций. В исследование включали пациентов старше 18 лет с документированной интраабдоминальной инфекцией (внебольничной или госпитальной), требовавшей лапаротомии или чрескожной аспирации, и признаками системной воспалительной реакции. Наиболее частыми заболеваниями были аппендицит с перфорацией, перфорации желудка или двенадцатиперстной кишки, травматические перфорации тонкой или толстой кишки, послеоперационный перитонит или абсцессы. Пациенты, включенные в исследование, были рандомизированы в 1 из 2 групп лечения: 1) моксифлоксацин внутривенно 400 мг 1 раз в сутки с последующим переходом на прием внутрь моксифлоксацина в той же дозе; 2) пиперациллин/тазобактам внутривенно 3,375 г каждые 6 ч с последующим переходом на прием внутрь амоксициллина/клавуланата в дозе 800/114 мг каждые 12 ч. В исследование были включены 656 пациентов, из них у 183 в группе моксифлоксацина и у 196 в группе пиперациллина/тазобактама проведена оценка эффективности. Сравниваемые группы пациентов не различались по тяжести состояния и другим показателям. Клиническая эффективность двух режимов терапии была одинаковой (табл. 3). Не выявлено различий в результатах лечения в зависимости от возраста пациентов и уровня APACHE II, хотя имелась тенденция к более выраженному клиническому эффекту на фоне моксифлоксацина у пациентов старшей возрастной группы и более тяжелых больных. Лечение моксифлоксацином сопровождалось достоверно более высокой эффективностью в группе пациентов с госпитальными инфекциями – 82 и 55% соответственно. Бактериологическая эффективность лечения также в среднем не различалась между группами, однако в подгруппе пациентов с госпитальными инфекциями на фоне моксифлоксацина также достоверно чаще достигалось бактериологическое излечение (83 и 55%) по сравнению с группой пиперациллина/тазобактама. Переносимость обоих режимов терапии была одинаковой. Клиническое исследование В 2005 г. нами проведено пилотное клиническое открытое несравнительное исследование эффективности моксифлоксацина в ступенчатом режиме (внутривенно и внутрь) при вторичных перитонитах [30]. В исследование включались пациенты обоего пола в возрасте старше 18 лет с документированным диагнозом вторичного перитонита вследствие острого деструктивного аппендицита, холецистита, травматической перфорации кишки или острой кишечной непроходимости. В исследование были включены 22 пациента (средний возраст 56 лет, средний APACHE II 8,0±2,2 балла, полиорганная недостаточность у 6 пациентов), из них у 21 проведена оценка клинической эффективности лечения. Все пациенты получали моксифлоксацин в дозе 400 мг/сут, сначала внутривенно, а после стабилизации состояния больного – перорально. У большинства больных на фоне терапии моксифлоксацином был достигнут быстрый клинический эффект, который характеризовался практически полным исчезновением основных симптомов перитонита уже к 3–5-му дню лечения. Лечение было расценено как эффективное у 20 из 22 пациентов, получавших моксифлоксацин (91%), положительный бактериологический эффект отмечен у 17 из 18 (94,4%) пациентов. Общая длительность лечения моксифлоксацином составила от 7 до 12 дней (в среднем 8,5±1,5), из них длительность внутривенной терапии была от 3 до 7 дней (в среднем 3,9±0,9). Проведенные клинические исследования документировали высокую клиническую эффективность моксифлоксацина при осложненных интраабдоминальных инфекциях, как внебольничных, так и госпитальных, и возможность применения препарата в режиме монотерапии. Заключение В заключение следует подчеркнуть, что моксифлоксацин, являясь одним из наиболее эффективных препаратов для лечения внебольничных респираторных инфекций, оправданно применяется при хирургических инфекциях: наряду с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей доказана высокая эффективность препарата в режиме монотерапии при осложненных интраабдоминальных инфекциях. Также рекомендуется применение моксифлоксацина при инфекционных воспалительных заболеваниях органов малого таза. Высокая эффективность препарата продемонстрирована в двух крупных рандомизированных двойных слепых исследованиях. Применение моксифлоксацина (400 мг/сут) в режиме монотерапии не уступает по клинической и бактериологической эффективности стандартным комбинированным режимам терапии: офлоксацин + метронидазол [31] и ципрофлоксацин + доксициклин + метронидазол [32]. Согласно Европейским рекомендациям 2012 г., моксифлоксацин – единственный препарат, рекомендованный для монотерапии воспалительных заболеваний органов малого таза [33].

About the authors

M. P Suvorova

References

Supplementary files