Dvoynaya dezagregantnaya terapiya i opasnost' sosudistykh oslozhneniy pri dosrochnoy ee otmene

Abstract

Комбинация клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой (АСК) – двойная антиагрегантная терапия (ДАТ) – широко используется у больных атеросклерозом для профилактики артериального тромбоза после имплантации внутрисосудистых эндопротезов (стентов) и в постинфарктном периоде. Рекомендуемая годичная продолжительность профилактического курсового лечения антиагрегантами определена на основании статистических данных по выживаемости больных и частоте осложнений после имплантации стента или в постинфарктном периоде. Продолжительность лечения может накладывать свой отпечаток на качество выполнения врачебных рекомендаций из-за снижения внимания к выполнению предписаний, либо за этот период возможны изменения здоровья больного. Сложность оценки результатов лечения антиагрегантами заключается в отсутствии каких-либо ориентиров при определении эффекта терапии, поэтому до настоящего времени оценка эффективности проводится по жестким конечным точкам. Лабораторный контроль остается необщепризнанным.

Full Text

Комбинация клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой (АСК) – двойная антиагрегантная терапия (ДАТ) – широко используется у больных атеросклерозом для профилактики артериального тромбоза после имплантации внутрисосудистых эндопротезов (стентов) и в постинфарктном периоде. Рекомендуемая годичная продолжительность профилактического курсового лечения антиагрегантами определена на основании статистических данных по выживаемости больных и частоте осложнений после имплантации стента или в постинфарктном периоде. Продолжительность лечения может накладывать свой отпечаток на качество выполнения врачебных рекомендаций из-за снижения внимания к выполнению предписаний, либо за этот период возможны изменения здоровья больного. Сложность оценки результатов лечения антиагрегантами заключается в отсутствии каких-либо ориентиров при определении эффекта терапии, поэтому до настоящего времени оценка эффективности проводится по жестким конечным точкам. Лабораторный контроль остается необщепризнанным. В последние годы накоплены достаточные свидетельства неблагоприятной прогностической роли повышенной агрегации тромбоцитов, сохраняющейся на фоне лечения клопидогрелом и АСК. Главной предпосылкой для тромбообразования при атеросклерозе является обнажение при растрескивании бляшки субэндотелиальных слоев стенки, содержащих коллагеновые волокна и богатых тканевым фактором структур. Это способствует поддержанию у больных атеросклерозом защитного физиологического механизма активации тромбоцитов, которые призваны закрывать собой любые дефекты эндотелия при его повреждении, т.е. образовывать тромб. Возникновение после эндоваскулярного протезирования коронарного сосуда позднего тромбоза стента (ПТС) часто приводит к развитию инфаркта миокарда (ИМ) с высокой летальностью. Причины недостаточного антиагрегантного эффекта ДАТ, называемого также резистентностью к клопидогрелу, имеют разное происхождение. Причины ее кроются в неполном следовании врачебным рекомендациям, в субоптимальном дозировании препарата (определяется лабораторно), в генетически обусловленных вариантах скорости метаболизма клопидогрела, в текущем воспалении, характерном для атеросклероза, в сопутствующей патологии. Пожилой возраст, сахарный диабет (СД), избыточная масса тела, прием конкурирующих за метаболизм препаратов рассматриваются в качестве факторов, способствующих сохранению высокой остаточной агрегации тромбоцитов. Наличие высокой остаточной агрегации тромбоцитов говорит о сохраняющемся риске тромботических осложнений, особенно при резком прекращении действия антиагрегантов. О числе таких больных в реальной практике можно ориентировочно судить по частоте выявления резистентных к терапии больных. Кроме того, установлено влияние целого ряда факторов, действующих на уровне клетки. Каковы практические последствия этого трудноуловимого феномена? Лечение антиагрегантами представляется внешне простым и не сложным для врача, наблюдающего больного в амбулаторных условиях: дозировка препарата долгое время остается стабильной, современные рекомендации не требуют лабораторного контроля терапии, лечение носит профилактический характер и не сказывается на самочувствии больного, длительность терапии во многом определяется типом примененного стента. Ни врач в жалобах больного, ни больной в своих ощущениях не имеют информации об эффективности лечения, за исключением случаев возникновения побочных эффектов. Эффекты дезагрегантной терапии в отсутствие лабораторного контроля остаются неосязаемы и умозрительны. Недостаточное внимание к этому вопросу приводит к тому, что больные, имеющие высокую остаточную агрегацию тромбоцитов, нередко прекращают прием дезагрегантов. В литературе последних лет накапливаются данные, свидетельствующие об опасности необоснованного прекращения или невозобновления приема ДАТ [1–7]. Длительный характер терапии дезагрегантами порождает условия, при которых такое лечение может быть необоснованно прервано в силу разнообразных причин, причем прекращение может происходить по инициативе как больного, так и врача (табл. 1). Невыполнение больным предписаний врача, и, как следствие, прерывание ДАТ после успешной ангиопластики связывают с недостаточным пониманием пациентом сути заболевания и его лечения, это ассоциируется с недостаточным общеобразовательным уровнем, пожилым возрастом, полипрагмазией по поводу сопутствующей патологии, чаще отмечается среди одиноких, при депрессии; иногда оно может быть обусловлено и недоработками врача, уделившего недостаточно времени больному, не мотивировавшего его в полной мере к лечению [3]. Проблема стоимости лечения как причина его прекращения существует во всех странах и частично решается присутствием на рынке качественных генериков. Так, применение генерика клопидогрела по сравнению с оригинальным препаратом позволяет значительно уменьшить стоимость лечения. В качестве примера такого генерика можно назвать Плагрил производства компании «Д-р Редди’с Лабораторис Лтд.» (Dr. Reddy’s Laboratories Ltd). На кафедре кардиологии ГБОУ ДПО РМАПО г. Москвы в условиях простого слепого исследования сравнивалось влияние двух препаратов клопидогрела – Плагрил («Д-р Редди’с») и Плавикс («Санофи») на агрегацию тромбоцитов. При сравнении полученных результатов достоверных различий в степени подавления агрегации тромбоцитов этими препаратами не было получено, 45±23% и 41±18% соответственно, р>0,05. Подавление агрегации при приеме дезагрегантов до уровня не выше 46% от исходной величины является эффективным и предупреждает развитие сердечно-сосудистых осложнений. Данный уровень был достигнут на терапии как оригинальным препаратом, так и его генериком Плагрилом [8]. Одним из важных факторов риска ПТС являются дефекты проведения антиагрегантной терапии. Анализ случаев ПТС среди больных с имплантированным стентом и данные о частоте повторного ИМ и смерти больных после прекращения лечения клопидогрелом показывают, что чаще всего осложнения возникают в первый месяц после эндоваскулярного вмешательства, затем до полугода наблюдается снижение частоты ПТС с переходом в дальнейшем в пологую кривую. В работе [6] авторы обобщили обнаруженные в мировой литературе описания 161 случая ПТС и показали, что особенно опасно одновременное прекращение приема и АСК, и клопидогрела. В этих случаях до 75% сосудистых катастроф возникает в течение ближайших 10 дней. В случае отмены одного клопидогрела с сохранением приема АСК также возникали случаи ПТС, но только у 6% больных развились осложнения в эти сроки. Отмена клопидогрела, производимая врачом, может быть как обоснованной, например, в случае решения о проведении аортокоронарного шунтирования (АКШ) у больного, получающего ДАТ, так и обусловленной опасениями в связи с развитием мягких побочных эффектов у больного, перенесшего эндоваскулярное лечение. 1. Планируемая отмена клопидогрела в связи с истечением срока профилактического приема после имплантации коронарного стента. В большинстве случаев после имплантации стента в коронарные артерии рекомендуется прием ДАТ на протяжении 1 года с целью профилактики тромбоза стента. Этот срок считается достаточным для завершения эндотелизации стента, покрытого антипролиферативным материалом у большинства больных (стент с лекарственным покрытием – СЛП). Случаи ПТС в более поздние сроки возможны, но возникают лишь спорадически. При использовании голометаллического стента (ГМС), на имеющего антипролиферативного покрытия, сроки приема ДАТ сокращаются, длительность ДАТ может составлять 3 мес, но желательно ее продолжать до 12 мес после вмешательства. При этом следует иметь в виду, что отдаленные исходы при использовании ГМС несколько хуже. При очевидной угрозе кровотечения в отдельных случаях возможно досрочное прерывание приема ДАТ, но минимальный срок ее проведения должен быть не менее 1 мес. Показания для досрочной отмены терапии в эти сроки должны быть четко сформулированы. Ассоциативная связь между прекращением приема тиенопиридинов в течение 1-го месяца после острого коронарного синдрома (ОКС) и смертностью в течение 1 года была подчеркнута в исследовании PREMIER Registry [9]. Среди больных с ИМ в группе прекративших лечение клопидогрелом в течение 1 мес после имплантации СЛП скончались 7,5% против 0,7% среди больных, продолжавших лечение, p<0,0001, относительный риск (ОР)=9,02 (1,3–60,6). Планируемая отмена клопидогрела в более отдаленном периоде также имеет свои особенности. Нужно избегать отмены ДАТ больным с известным исходно трехсосудистым поражением с вовлечением ствола и проксимальных отделов коронарных артерий. Такие больные подлежат хирургической реваскуляризации. В ряде случаев, например, при аллергии на АСК, терапию клопидогрелом следует продолжить, так как нельзя оставлять больного с ишемической болезнью сердца (ИБС) без терапии антиагрегантами. При эндартерэктомии сонных артерий длительность ДАТ должна составлять не менее 1 мес, желательно дольше [10]. После нейрохирургических операций с применением сосудистых эндопротезов срок комбинированной терапии составляет 3 мес. 2. Планируемая отмена клопидогрела в связи с истечением срока профилактического приема после перенесенного ОКС (без имплантации коронарного стента). Как известно, после ОКС с подъемом сегмента ST или без подъема сегмента ST клопидогрел назначается в поддерживающей дозе 75 мг/сут на срок не менее 1 мес (желательно до 1 года). Прекращение приема клопидогрела после ИМ несет риск повторного инфаркта или смерти больного на протяжении 1-го года в 1,8 раза выше, чем среди продолжавших прием, ОР 2,62 против 1,45 [11]. Отмена клопидогрела при подтвержденной ангиографически тяжелой коронарной патологии (проксимальные субтотальные стенозы трех артерий, ствола левой коронарной артерии) не показана. Такие больные подлежат реваскуляризации. Больные с ИБС, перенесшие ОКС, которым была произведена в остром периоде имплантация коронарного стента, получают терапию согласно рекомендациям по ведению больных с имплантированным стентом. В случае непереносимости АСК или осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта терапия после ОКС проводится клопидогрелом длительно, вопрос отмены лежит в другой плоскости. 3. Отмена терапии при развитии серьезных побочных явлений. Досрочное прекращение приема клопидогрела у больных при угрозе кровотечения подразумевает у большинства больных сохранение второго антиагреганта, возобновление терапии в ряде случаев. В случае возникновения кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта ведение больного должно проводиться одновременно эндоскопистом и кардиологом. Прерывание терапии при возникшем кровотечении и ее невозобновление являются основной причиной невыполнения курса ДАТ после ИМ [11]. Необходимо дальнейшее уточнение тактики ведения больных в таких междисциплинарных случаях. Адекватный лабораторный контроль действия антиагрегантов может быть полезен. 4. Отмена терапии при необходимости экстренных экстракардиальных операций. Повышение риска кровотечений при ДАТ по сравнению с монотерапией АСК установлено давно. При поверхностной работе с больным проведение ДАТ может быть прервано по указанию врача другой специальности – стоматолога, хирурга, специалиста другого направления. Амбулаторные вмешательства в отсутствие угрозы большого кровотечения в большинстве случаев не требуют отмены ДАТ, необходимо сохранить хотя бы один из антиагрегантов, обычно АСК. Выполнение плановых хирургических вмешательств после имплантации стента желательно перенести на более поздние сроки. Это особенно важно в случае сопровождающихся кровопотерей оперативных вмешательств на таких органах, как щитовидная железа, простата, операции на тазобедренных суставах, органах малого таза, нейрохирургические операции, операции на задней камере глаза. Ситуация с необходимостью выполнения экстренной операции у больных, получающих ДАТ, представляет сложность в связи с возможностью интра– и послеоперационных кровотечений. Необходимо сопоставление хирургического риска и риска тромбоза стента. Вопрос об отмене ДАТ нередко поднимается на основании опыта работы врача с антагонистами витамина К (непрямые антикоагулянты). Однако риски тромбозов стента при отмене непрямых антикоагулянтов ниже. В то же время отмена антиагрегантов, особенно при наличии стента, установленного на протяжении последнего месяца, опасна из-за возможности развития тромбоза стента. Проведение хирургических вмешательств, не связанных с патологией сердца, у больных после имплантации стента в начальном периоде сопровождалось летальностью свыше 20% [12]. У больных, нуждающихся в хирургическом лечении, проводится сопоставление рисков хирургического вмешательства и рисков развития тромбоза стента. При высоком риске кровотечения и одновременно высоком риске тромбоза стента пероральная ДАТ отменяется полностью; она возобновляется как можно быстрее после операции. При низком риске кровотечения ДАТ может быть сохранена. При умеренном риске кровотечения перед операцией снимают один из антиагрегантов, чаще клопидогрел. Плановые операции в ранние сроки после имплантации стента переносятся. Во многих случаях хирургическое вмешательство может быть выполнено без отмены ДАТ. Сюда можно отнести большинство стоматологических вмешательств, малые операции на коленном суставе, операции на подкожной клетчатке, грыжесечение, удаление катаракты и т.д. Решение о продолжении или перерыве в терапии принимается совместно кардиологом и хирургом. Проблемы, возникающие при стоматологических вмешательствах, могут быть решены с применением местной гемостатической терапии. Хорошо известно, что на фоне ДАТ следует избегать манипуляций и вмешательств, в результате которых может развиться кровотечение в замкнутую полость – нейрохирургические операции, проводниковая анестезия и т.д. После операции, при которой была выполнена отмена ДАТ, следует быстрее восстановить ДАТ, особенно при недавних сроках эндоваскулярного вмешательства. Возможности улучшения хирургической помощи больным, получающим антиагрегантную терапию, в будущем могут возрасти с внедрением обратимых блокаторов пуриновых рецепторов тромбоцитов – тикагрелора, элиногрела. Эти препараты обладают менее продолжительным действием. 5. Отмена терапии перед проведением АКШ. Продолжение ДАТ во время проведения АКШ сопровождается повышением частоты послеоперационных кровотечений, рестернотомии. Поэтому клопидогрел отменяется за 5–7 дней до операции, сохранив при этом прием АСК у лиц высокого риска тромботических событий. Рутинное назначение клопидогрела сразу после АКШ ведет к увеличению кровотечений и показано лишь у больных, которым в течение последнего полугода перед операцией был имплантирован покрытый стент. При необходимости продолжения приема антитромбоцитарной терапии в ближайший ко дню вмешательства срок рекомендуют применение комбинации блокаторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa с гепаринами (так называемая переходная терапия). Очевидно, что именно в этих случаях может быть полезен лабораторный контроль агрегации. Следует учесть, что примерно у 5–10% больных с ИБС, принимающих клопидогрел, при исследовании агрегации тромбоцитов эффект препарата не обнаруживается, что называется «резистентность к клопидогрелу». В этой ситуации может быть полезен лабораторный контроль агрегации тромбоцитов. После операции с применением искусственного кровообращения при необходимости возобновления терапии клопидогрелом следует измерить количество тромбоцитов в крови для исключения тромбоцитопении, отмечающейся иногда после аппарата искусственного кровообращения. Прекращение на 5–7 дней ДАТ полезно и при имплантации пейсмекера, поскольку повышенная кровоточивость может привести к карманной гематоме в полости, где находится устройство [13]. Вопрос о безопасности продолжения или отказа от приема клопидогрела больными с острым ИМ вплоть до дня проведения АКШ продолжает исследоваться [14]. В проведенном метаанализе авторы допускают отказ от периода без приема клопидогрела. 6. Выявление нового заболевания с угрозой кровотечения. Такой поворот событий при длительном лечении всегда существует. Он может быть следствием недостаточного обследования больного перед эндоваскулярным вмешательством, поскольку врач должен выявить возможные источники кровотечения. Такая ситуация особенно неприятна у больных с ИБС, длительно находящихся на ДАТ. При реальной угрозе кровотечения препараты из класса антиагрегантов противопоказаны. Вопрос о сроках отмены ДАТ и дальнейшей тактике должен решаться анализом соотношения рисков тромбоз–кровотечение. 7. Необоснованная отмена терапии клопидогрелом при выявлении мягких побочных явлений. До 15% преждевременных отказов от приема клопидогрела происходит «по совету других докторов» [15]. Чаще всего причиной служат мягкие побочные эффекты. Частота небольших подкожных гематом у больных, получающих ДАТ, может превышать 50%. По мнению итальянских исследователей, без таких минимальных побочных явлений эффективная дезагрегантная терапия невозможна. Проведенное нами ранее исследование показало, что в подавляющем большинстве случаев в основе данного явления лежит вызванное проведением ДАТ угнетение агрегации тромбоцитов и их гипофункциональное состояние [16]. В ряде случаев можно рекомендовать уменьшенные дозы клопидогрела при соблюдении качественного лабораторного контроля. Следует также учитывать, что причины гематом могут быть связаны и с другими физиологическими механизмами гемостаза, не связанными напрямую с состоянием тромбоцитов. Появление петехий также может быть связано с относительной тромбоцитопенией, приемом варфарина, кортикостероидов, с наличием скрытой коагулопатии. Субконъюнктивальные кровоизлияния чаще возникают при использовании непрямых антикоагулянтов, чем после антиагрегантов. Они могут запугать больных, но не несут большой угрозы здоровью. Прекращение терапии по инициативе больного, к сожалению, остается очень частой причиной дефектов антиагрегантной терапии. По данным Люберецкого исследования смертности больных, перенесших острый ИМ (ЛИС), до 75% больных прекращают прием дезагрегантов ранее рекомендуемых сроков отхода от терапии. Для сравнения: в Испании только 17,9% решений о прекращении лечения состоялось по инициативе больного [17]. Самостоятельное прекращение терапии или ее субоптимальные дозировки являются самой частой находкой при выявлении высокой остаточной активности тромбоцитов. Прогноз больных с ИБС, недавно перенесших ИM или эндоваскулярное вмешательство и прервавших лечение антиагрегантами, ухудшается (табл. 2). Соблюдение регламента проведения дезагрегантной терапии является важной задачей на амбулаторном этапе лечения больных с ИБС, получающих клопидогрел. Уменьшение стоимости лечения при назначении качественного генерического клопидогрела способствует повышению приверженности антиагрегантной терапии.