Duodenogastroezofageal'nyy reflyuks: klinicheskoe znachenie i podkhody k terapii

Full Text

Введение Согласно современной дефиниции гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) характеризуется спонтанным, регулярно повторяющимся забросом же- лудочного и/или дуоденального содержимого в пище- вод, что приводит к поражению слизистой оболочки его нижнего отдела. В экономически развитых странах доля населения, страдающего ГЭРБ, достигает 20-40% [1]. Перманентная тенденция к росту распространен- ности, существенное влияние на качество жизни боль- ных, а также прямые и косвенные экономические за- траты здравоохранения определяют высокую актуаль- ность проблемы совершенствования терапии пациен- тов, страдающих ГЭРБ. На сегодняшний день антисекреторная терапия по- прежнему является базисной в лечении ГЭРБ. Приме- нение ингибиторов протонной помпы (ИПП) в боль- шинстве случаев оказывается высокоэффективным в купировании симптомов заболевания, заживлении эрозивных повреждений пищевода и предотвращении осложнений. Однако в ряде случаев терапия ИПП ока- зывается безуспешной, и если при использовании двойной дозы ИПП или их комбинации с блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов не удается достичь ре- грессии симптомов ГЭРБ, можно говорить о рефрак- терной форме заболевания [2, 3]. Согласно исследова- ниям M.Vaezi (2004 г.) и J.Richter (2007 г.) у 5-17% паци- ентов с ГЭРБ двойная доза ИПП является недостаточно эффективной [4, 5]. Причины рефрактерной ГЭРБ представляют собой довольно большую группу гетеро- генных факторов, к ним относятся прежде всего фено- мен «ночного кислотного прорыва» и дуоденогастро- эзофагеальный рефлюкс (ДГЭР). Если тактика лечения первого достаточно хорошо разработана, то с ДГЭР все не так очевидно [6, 7]. Значение ДГЭР Исследования природы рефрактерности ГЭРБ и в частности ДГЭР проводятся довольно давно. Понятие «щелочной рефлюкс» было предложено еще в 1978 г. C.Pellegrini [8]. Стоит отметить, что щелочной рефлюкс в чистом виде имеет место только у пациентов с резе- цированным желудком за счет заброса желчи в пище- вод и отсутствия соляной кислоты желудочного сока. При наличии желудка и сохраненной кислотопродук- ции можно говорить лишь о смешанном рефлюксе с преобладанием одного из компонентов [9]. В исследо- вании S.Attwood и соавт. (1989 г.) были приведены до- казательства причинно-следственной связи щелочно- го рефлюкса с развитием эзофагита, пищевода Баррета и аденокарциномы пищевода [10]. В 2003 г. G.Tytgat опубликовал результаты собственного наблюдения, со- гласно которым длительное применение ИПП не при- водило к исчезновению цилиндрической метаплазии в слизистой оболочке пищевода, что позволило предпо- ложить наличие смешанных кислотно-щелочных (за счет желчи) рефлюксов на фоне нарушения сократи- тельной активности верхних отделов желудочно-ки- шечного тракта [11]. Встречающиеся в литературе термины «билиарного» и «щелочного» рефлюкса являются синонимами, одна- ко вернее всего отражает суть происходящего патологического процесса термин ДГЭР. ДГЭР проявляется ре- гургитацией желчи из двенадцатиперстной кишки в желудок, пищевод вплоть до ротовой полости. Стоит отметить, что кислые рефлюксы могут встречаться и в норме, в то время как щелочные рефлюксы всегда яв- ляются патологическими. Принято разделение ДГЭР по «высоте» рефлюкса на дуоденогастральные, дуоде- ногастроэзофагеальные и дуоденогастроэзофаго- оральные [3, 7, 12]. Патогенез Развитию ДГЭР способствует целый комплекс причин: снижение тонуса нижнего пищеводного сфинкте- ра и клиренса пищевода, повреждающие свойства реф- люктата, неспособность слизистой оболочки противо- стоять повреждающему действию рефлюктата и антро- дуоденальная дисмоторика [3, 7]. По данным недавно опубликованного исследования Г.С.Джулай и соавт. (2014 г.), при сочетании ГЭРБ и па- тологии билиарной системы (хронический бескамен- ный холецистит и желчнокаменная болезнь) имеет ме- сто нарушение пропульсивной активности двенадца- типерстной кишки в виде сочетания явлений гастро- стаза и дискинезии двенадцатиперстной кишки с дис- координацией антродуоденальной и дуоденоеюналь- ной пропульсии и развитием дуоденогастрального рефлюкса и ДГЭР [13]. Необходимо отметить, что при- чинно-следственная связь функциональных рас- стройств пилородуоденальной зоны и билиарного тракта еще нуждается в уточнении. На сегодняшний день представляется, что важней- шим компонентом поражения слизистой оболочки пи- щевода при ДГЭР является цитотоксическое действие рефлюктата, в состав которого входят желчные кисло- ты, лизолецитин и панкреатические ферменты (трип- син и панкреатическая фосфолипаза А) [2, 3, 12, 14]. Роль желчных кислот наиболее изучена, и им отдается ведущая роль в патогенезе повреждающего действия. Так, D.Nehra и соавт. (2003 г.) показали, что суммарная концентрация желчных кислот (в основном холевой, таурохолевой и гликохолевой) у пациентов с эрозив- ным эзофагитом составляла 124 ммоль/л, а с пищево- дом Баррета - более 200 ммоль/л. В контрольной груп- пе здоровых добровольцев этот показатель насчиты- вал 14 ммоль/л [15]. При смешанном рефлюксе в присутствии кислоты конъюгированные, тригидроксильные желчные кис- лоты и лизолецитин приобретают особые свойства, усиливается их цитотоксическое действие, что потен- цирует разрушающее действие соляной кислоты по от- ношению к слизистой оболочке пищевода [1, 16]. В то же время неконъюгированные и дигидроксильные желчные кислоты, а также трипсин наиболее токсичны при нейтральном и слабощелочном рН. Назначение ИПП приводит к превалированию неконъюгирован- ных желчных кислот над конъюгированными, а дли- тельная антисекреторная терапия может выступать в роли патогенетического фактора метаплазии и дис- плазии эпителия [1, 2, 12, 16, 17]. Данные механизмы обусловливают более тяжелые проявления эзофагита при ДГЭР, что в свою очередь ве- дет к повышенному риску развития метаплазии пище- | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 8 | 5 водного эпителия, пищевода Баррета и как следствие - аденокарциномы [18]. Кроме того, у некоторых паци- ентов установлена прямая причинно-следственная связь между наличием ДГЭР и катаральным фаринги- том [19], а также пароксизмальным ларингоспазмом [20]. Наблюдения J.Galli и соавт. (2002 г.) позволили предположить роль ДГЭР в развитии рака гортани у больных, перенесших гастрэктомию или операцию Бильрот-2 [21]. Клиническая картина Мнения о клинических особенностях ДГЭР неоднозначны. Как правило, считается, что при ДГЭР по сравнению с «кислым» рефлюксом пациенты реже предъявляют жалобы на изжогу при более частой и вы- раженной регургитации. Внепищеводные проявления ГЭРБ имеют зачастую более тяжелое течение и ослож- ненные формы за счет сочетанного влияния как кисло- ты, так и желчи [2, 17]. При этом отмечено, что ДГЭР за- частую сопутствуют проявления диспепсии. Как прави- ло, это жалобы на боль в эпигастрии, усиливающуюся после еды, тошноту, рвоту желчью [1, 12]. Симптом го- речи во рту, который ранее считался типичным при- знаком билиарной диспепсии, является, по сути, про- явлением «высокого» ДГЭР, причем он может наблю- даться и в отсутствие изжоги, что свидетельствует о превалировании щелочного компонента над кислым [1, 16]. При назначении ИПП возможно усиление этой симптоматики. В ранее упоминавшейся работе Г.С.Джулай и соавт. изучали клинические особенности сочетанного тече- ния ГЭРБ и патологических состояний билиарного тракта. Было установлено, что явления ДГЭР во всех случаях провоцируют изжогу, выступающую основным пищеводным симптомом, которая у 86,7% пациентов сопровождалась отрыжкой и устойчивым горьким привкусом. Эпизоды изжоги, как правило, были более продолжительными, что нередко требовало приема повторных доз антацидных препаратов. Внепищевод- ные симптомы регистрировались у 38,6% пациентов с ДГЭР, в их структуре 62,5% наблюдений были представ- лены рефлюксзависимым бронхообструктивным син- дромом, в 25% - стойким неприятным запахом изо рта, в 12,5% - ощущением жжения в кончике языка. У всех пациентов имелась комбинация симптомов желудоч- ной, кишечной и билиарной диспепсии разной степе- ни выраженности [13]. Диагностика Диагностика ДГЭР представляет определенные трудности. Наиболее широко в клинической практике рас- пространена суточная рН-метрия, которая является международным стандартом диагностики ГЭРБ. Одна- ко при определении желчного рефлюкса возможности метода обладают низкой специфичностью. Так, повы- шение пищеводного рН>7 нередко может быть об- условлено не забросом дуоденального содержимого, а повышенной продукцией слюны или бикарбонатов железами пищевода [1]. Помимо этого необходимо ис- пользовать только стеклянные электроды, соблюдать определенные диетические ограничения, санировать ротовую полость перед исследованием. В случае нали- чия у пациента осложненной формы ГЭРБ, сформиро- вавшихся стриктур пищевода производится их дилата- ция во избежание накопления слюны [1, 3]. Исследования, основанные на прямой аспирации со- держимого пищевода, достаточно противоречивы и неспецифичны, что обусловлено методическими раз- личиями, разной длительностью процедуры, зависи- мостью от приема и качества пищи [15]. Фиброоптическая спектрофотометрия (билиметрия) позволяет судить о наличии желчи в пищеводе или же- лудке посредством определения абсорбционного спектра билирубина. Метод был зарегистрирован в 1993 г. под названием «Bilitec 2000». Суть исследования заключается в том, что при введении в просвет пище- вода фиброоптического зонда световые сигналы отра- жаются от стенок пищевода и фиксируются оптоэлек- тронной системой, которая рассчитывает поглоще- ние излучаемого света на соответствующей длине вол- ны (453 нм). Степень абсорбции прямо пропорцио- нальна концентрации билирубина в просвете органа [1, 22, 23]. В связи с высокой вариабельностью резуль- татов у одного и того же больного в зависимости от количества и состава пищи целесообразно использо- вание стандартизированной диеты, хотя мнения ис- следователей на этот счет расходятся. Учитывая этот фактор, а также определенные технические трудности при выполнении исследования, данная методика не нашла широкого клинического применения [1]. Цен- ность билиметрии возрастает при сочетании ее с рН- метрией, что позволяет оценить профиль забрасывае- мых в пищевод желчных кислот и его корреляцию с уровнем рН [22]. Достаточно широко используется динамическая билисцинтиграфия с меченым меброфенином (Бро- мезида99mTc). Метод позволяет исследовать и изме- рить рефлюкс желчи из двенадцатиперстной кишки в желудок. Как правило, данный параметр оценивается при оценке функционального состояния гепатобили- арной системы, концентрационной и двигательной функции желчного пузыря и не используется отдель- но для оценки ДГЭР [24]. «Золотым стандартом» исследования некислых га- строэзофагеальных рефлюксов является импедансо- метрия пищевода. Методика основана на измерении импедансов между несколькими электродами, распо- ложенными на специальном зонде, вводимом в пище- вод пациента. В настоящее время импедансометрия пищевода обычно выполняется в комплексе с рН-мет- рией (импеданс-рН-метрия), для чего используются рН-электроды, расположенные на этом же зонде. Ме- тод пищеводной импедансометрии известен давно, первые работы были выполнены J.Silny еще в 1990 г., однако широкое распространение в нашей стране он получил относительно недавно [25, 27]. За этот период были не только подтверждены данные о том, что симп- томы ГЭРБ могут вызываться как кислым содержимым желудка, так и забросом в пищевод дуоденального со- держимого; также выявлена связь клинических про- явлений ГЭРБ с прохождением через пищевод газовых болюсов из желудка. До появления импедансометрии пищевода достоверное обнаружение некислых реф- люксов, не говоря уже о газовых болюсах, было факти- чески невозможно [26, 27]. Терапия Понимание характера рефлюктата и патогенетических механизмов ДГЭР принципиально важно для правильного подбора лечения и обусловливает устойчивую мировую тенденцию к индивидуализа- ции терапии ГЭРБ на основе стандартизированных схем лечения. Для профилактики и лечения ДГЭР не- обходимы нормализация антродуоденальной мото- рики, функции желчевыводящей системы и антисек- реторная терапия (кроме случаев гастрэктомии или ахилии). С этой целью в мировой практике исполь- зуются ИПП, препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), антациды, холестирамин, сукральфат и про- кинетики [16, 28-30]. Если необходимость назначения ИПП для клиници- стов достаточно очевидна, то применение других пре- паратов нередко вызывает непонимание. Стоит оста- новиться на этом подробнее. Применение УДХК (Урсосан) обусловлено ее холе- ретическим, холелитическим и цитопротективным эффектом. Под действием урсотера- пии происходит конкурентное за- мещение в общем пуле желчных кислот токсичных гидрофобных желчных кислот на гидрофильную УДХК, что значительно снижает ин- дуцированный гидрофобными желчными кислотами апоптоз эпи- телиоцитов. Так при курсовом прие- ме УДХК в общем пуле желчных кис- лот доля УДХК увеличивается с 5 до 60%. Помимо этого УДХК повышает выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник, а также встраи- вается в фосфолипидный слой кле- точных мембран, делая их более устойчивыми по отношению к по- вреждающим факторам. За счет этих эффектов УДХК снижается повреж- дающее действие рефлюктата на слизистую оболочку пищевода [31, 32]. Кроме того, под влиянием УДХК снижается литогенность желчи, что приводит к улучшению ее эвакуации из желчного пузыря. Тем самым нор- мализуется моторно-эвакуаторная функция желчевыводящей системы, что тесно связано с работой антро- дуоденальной зоны [16, 30-33]. Таким образом, УДХК можно на- звать препаратом выбора, который отвечает принципам многоцелевой патогенетической терапии ДГЭР, обеспечивая цитопротективный, хо- леретический и холелитический эф- фекты, а также обладая высоким уровнем безопасности при длитель- ном приеме. При лечении ДГЭР це- лесообразно назначать УДХК в су- точной дозе 500 мг, по одной капсуле перед завтраком и обедом, что будет способствовать опорожнению желч- ного пузыря в ответ на естественные пищевые стимуляторы и обеспечит качественное участие желчи в про- цессе пищеварения. Тем самым будет предотвращаться выделение желчи в межпищеварительный период, что уменьшает риск возникновения ДГЭР [16]. Антацидные препараты помимо антисекреторной активности обла- дают адсорбирующим и обволаки- вающим действием. При ДГЭР анта- циды назначаются не столько с це- лью нейтрализации свободной со- ляной кислоты желудочного содер- жимого, сколько для адсорбции желчных кислот и повышения устойчивости слизистой оболочки пищевода к воздействию агрессив- ных компонентов рефлюктата [30, 34, 35]. Преимущество этой группы препаратов состоит в быстром до- стижении положительного клини- ческого эффекта, а существование разных лекарственных форм анта- цидов (гель, суспензия, таблетки, жевательные таблетки) позволяет повысить приверженность пациен- тов лечению [3, 16]. Сукральфат относится к гастро- протективным средствам благодаря своему свойству формировать защитную пленку, повышать син- тез простагландинов, снижать ак- тивность пепсина и связывать соли желчных кислот. Необходимо пом- нить, что действие препарата зави- сит от рН среды. Сукральфат, по- падая в кислую среду, растворяется и образует клейкую полимерную пастообразную массу, обладаю- щую щелочными свойствами, ко- торая прочно связывается белками экссудата (альбумином, фибрино- геном) слизистой оболочки. При этом с неизмененной слизистой он практически не взаимодейству- ет. Образуемая пленка защищает пораженные участки слизистой от влияния агрессивных факторов (желчь, пепсин, соляная кислота) в течение 6 ч [30]. Холестирамин относится к группе секвестрантов желчных кислот, обладает комплексообразующим действием и свойствами адсорбента. Он препятствует всасыванию желч- ных кислот и холестерина в кишеч- нике, связывая их с образованием комплексов, выводящихся с каловы- ми массами. Стоит отметить, что в настоящее время в России отсут- ствуют допущенные к применению лекарственные средства, содержа- щие холестирамин, а широкому при- менению препарата в мировой кли- нической практике препятствуют большое количество побочных эф- фектов и наличие альтернативных адсорбирующих средств с лучшим профилем безопасности [36]. Применение прокинетиков в те- рапии ДГЭР обусловлено их воздей- ствием на антродуоденальную координацию и уменьшением ча- стоты спонтанных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера. На сегодняшний день в качестве прокинетиков используются мето- клопрамид, домперидон и итоприда гидрохлорид. Клиницисты все чаще отдают предпочтение последнему препарату в силу его эффективно- сти (за счет двойного механизма действия) и хорошей переносимо- сти [16, 29, 30]. Итоприда гидрохло- рид (Итомед®) в отличие от мето- клопрамида и домперидона активи- зирует высвобождение ацетилхоли- на, в то же время препятствуя его де- градации. Препарат метаболизиру- ется флавинзависимой монооксиге- назой и не взаимодействует с ле- карственными средствами, метабо- лизирующимися ферментами си- стемы цитохрома Р-450 [33, 37, 38]. Это особенно актуально, учитывая необходимость назначения сразу нескольких препаратов при лече- нии рефрактерной ГЭРБ и ДГЭР [37]. Итоприда гидрохлорид при ГЭРБ рекомендовано назначать по 50 мг 3 раза в сутки, за 30 мин до приема пищи [37, 39]. | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 8 | Заключение Таким образом, несмотря на целый ряд применяемых лекарственных препаратов и успехи в понимании многокомпонентного патогенеза заболевания, лече- ние ГЭРБ и, в частности, ДГЭР до сих пор остается не- простой задачей. Комплексный подход позволяет по- высить эффективность терапии, снизить риск разви- тия осложнений, уменьшить выраженность клиниче- ских проявлений и улучшить качество жизни больных. Для этого стандартные схемы лечения дополняют пре- паратами, влияющими на разные звенья патогенеза. При ДГЭР это прежде всего препараты УДХК. Обладая цитопротективными, холеретическими и холелитиче- скими эффектами, УДХК уменьшает повреждающее действие рефлюктата на слизистую оболочку пищево- да. Патогенетически обоснованной является комбина- ция УДХК (Урсосан) с прокинетиками (Итомед®), спо- собствующая нормализации нарушенной моторно- эвакуаторной функции билиарного тракта и улучше- нию антродуоденальной координации.

About the authors

I. V Maev

Yu. S Gulenchenko

D. N Andreev

A. N Kazyulin

D. T Dicheva

References

Supplementary files