Atrial fibrillation as a risk factor for ischemic stroke

Full Text

Фибрилляция предсердий (ФП) является самым распространенным нарушением ритма сердца после экстрасистолии, встречаемость которой в общей популяции составляет 1-2%. Риск развития ФП неуклонно растет с возрастом, составляя 25% на протяжении жизни у людей после 40 лет. У пожилых людей ФП встречается с частотой 10-15% [1-5]. Не являясь в большинстве случаев жизнеугрожающим состоянием, ФП может иметь крайне неблагоприятные медицинские и социальные последствия при неверном выборе тактики ведения пациента. Важнейшей проблемой больного при наличии ФП является повышение риска кардиоэмболий и в первую очередь ишемического инсульта (ИИ), риск которого увеличивается в 5-7 раз в сравнении с лицами тех же демографических групп с синусовым ритмом, по данным Фремингемского и других исследований. В наибольшей степени (в 17,6 раза) риск кардиоэмболий повышается, если у пациента имеются ФП и стеноз левого атриовентрикулярного отверстия. В данной статье обсуждается профилактика инсульта при «неклапанной» ФП, т.е. ФП у пациентов без механических протезов сердца или митрального стеноза. Риск развития инсульта не зависит от формы ФП у больного (пароксизмальная, постоянная или персистирующая). В течение жизни 30-35% пациентов с нелеченой ФП переносят инсульт [6-10]. Инсульт занимает одно из ведущих мест в структуре смертности и инвалидизации в большинстве развитых стран мира. По патогенетическому механизму развития по классификации TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) выделяют следующие варианты ИИ: атеротромботический, кардиоэмболический, лакунарный, ишемический, связанный с редкими причинами (например, васкулопатиями), и ишемический неизвестного происхождения. ФП - основная причина развития кардиоэмболического ИИ, но необходимо отметить, что 25% инсультов при ФП имеют атеротромботическую природу, что, по-видимому, связано с сосудистой коморбидностью и системностью таких заболеваний, как атеросклероз и артериальная гипертензия (АГ), а также с установленной повышенной активностью свертывающей системы крови у пациентов с ФП [11, 12]. До 40% ИИ имеет кардиоэмболический вариант развития, когда источником тромбоэмбола в мозговой артерии становятся полости сердца. У больных с ФП тромб в основном образуется в левом предсердии (ЛП), при этом более 90% тромбов локализуется в его ушке. Анатомические особенности ушка ЛП - узкая конусовидная форма, неровность внутренней поверхности, обусловленная наличием гребенчатых мышц и мышечных трабекул, - способствуют замедлению тока крови и склонности к тромбообразованию в его полости. При ФП кровоток в предсердиях замедляется также вследствие их дилатации и отсутствия полноценной систолы [13-15]. Кроме того, при ФП активируется система свертывания крови, повышается агрегационная способность клеток крови, наблюдается дисфункция эндотелия. По данным метаанализа N.Wu и соавт. (2015 г.), наличие у пациента ФП достоверно ассоциируется с повышением уровней циркулирующих тромбоцитарного фактора 4, b-тромбоглобулина, Р-селектина, D-димера, фибриногена, фактора Виллебранда и некоторых других маркеров тромбообразования [12]. Антагонисты витамина К: особенности клинического применения Закономерно для снижения риска развития инсульта у пациентов с ФП назначаются препараты, обладающие антитромботическим действием. Было показано, что наиболее эффективными в отношении профилактики тромбоэмболических осложнений при ФП являются антикоагулянты. Это, по-видимому, связано с тем, что ключевое значение для тромбообразования в ушке ЛП имеет гуморальное звено гемостаза. Препараты, влияющие на тромбоцитарное звено гемостаза, недостаточно эффективно снижают риск развития инсультов при ФП. Так, по данным метаанализа R.Hart, ацетилсалициловая кислота (АСК) недостоверно снижает риск развития инсульта по сравнению с плацебо, в то время как варфарин на 64% эффективнее, чем плацебо, и на 38% результативнее, чем АСК [16]. Результаты исследования ACTIVE-W (AF Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events-W) показали, что варфарин значительно эффективнее (на 40%), чем комбинация АСК и клопидогрела [17]. Несмотря на то что терапия варфарином высокоэффективна, ряд особенностей фармакодинамики и фармакокинетики препарата существенно осложняет его практическое применение. На величину эффективной дозы варфарина влияют многие факторы: особенности диеты, сопутствующая лекарственная терапия (статины, амиодарон, противогрибковые и противомикробные препараты), заболевания печени и почек. Кроме того, чувствительность к варфарину зависит от расы и генетических особенностей пациента. Эффективная и безопасная терапия варфарином и другими антагонистами витамина К (АВК) возможна только при индивидуальном подборе дозы препарата и постоянном мониторинге антикоагулянтной активности по показателю международного нормализованного отношения (МНО). У большинства пациентов границы целевого уровня МНО должны находиться в достаточно узком диапазоне - от 2,0 до 3,0. Время нахождения МНО в целевых рамках сильно влияет на эффективность варфарина. Так, в уже упоминавшемся исследовании ACTIVЕ-W варфарин был эффективнее комбинации АСК и клопидогрела только у тех больных, у которых МНО находилось в целевом диапазоне более 65% времени [17]. Поддержание оптимальных значений МНО в амбулаторных условиях является сложной проблемой даже в тех случаях, когда больные, получающие варфарин, находятся под постоянным наблюдением врачей, например, при проведении клинических исследований. Анализируя данные 7 рандомизированных исследований, J.Cleland и соавт. отметили, что у 1/3 лиц с ФП антикоагулянтная активность (по величине протромбинового индекса или МНО) была ниже целевой, а у 5-15% - выше [18]. Аналогичное наблюдение E.Hylek и соавт. показало, что среди пациентов с неклапанной ФП, которые наблюдались в специальных клиниках, значения МНО были субтерапевтическими (<2,0) в 48% случаев и превышали терапевтический уровень - в 18%. Лишь в 34% случаев значения МНО находились в терапевтических пределах (от 2,0 до 3,0) [19]. За пределами терапевтического диапазона у варфарина либо падает эффективность предотвращения тромбоэмболических осложнений, либо повышается риск развития кровотечений, включая внутричерепные. Новые пероральные антикоагулянты Трудности проведения антитромботической терапии варфарином и другими АВК заставили исследователей во многих странах искать альтернативные средства, которые бы обладали стабильной фармакокинетикой и фармакодинамикой и не требовали контроля степени антикоагуляции. В результате этих поисков в реальной клинической практике появилась группа новых пероральных антикоагулянтов (НПОАК), из которых 3 препарата одобрены к применению в нашей стране у больных с ФП для профилактики инсульта: апиксабан, дабигатрана этексилат и ривароксабан. В отличие от АВК, которые блокируют образование нескольких факторов свертывания крови (факторы II, VII, IX и X), НПОАК блокируют активность одного этапа коагуляции. Дабигатрана этиксилат (далее - дабигатран) является прямым ингибитором тромбина, а апиксабан и ривароксабан ингибируют Xа-фактор свертывания крови. В отличие от варфарина НПОАК не требуют подбора дозы и постоянного мониторинга с использованием коагуляционных тестов. У НПОАК отмечается гораздо меньшая степень взаимодействия с пищевыми продуктами и лекарственными препаратами. Клиническая эффективность и безопасность апиксабана, дабигатрана и ривроксабана были изучены в рандомизированных клинических исследованиях, в которых они сравнивались с варфарином: ARISTOTLE, RE-LY, ROCKET-AF [20-22]. Результаты исследования RE-LY, проходившего в 44 странах, в том числе и России, показали, что дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки превосходил варфарин в профилактике инсультов и системных эмболий у пациентов с ФП, при идентичном риске развития кровотечений. Дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки был сопоставим по эффективности с варфарином, однако вызывал меньшее количество геморрагических осложнений [21]. В крупном многоцентровом исследовании ARISTOTLE (18 201 пациент из 39 стран) было продемонстрировано, что апиксабан по сравнению с варфарином статистически значимо снижает риск инсульта и системной эмболии на 21%, риск развития крупных кровотечений - на 31% и риск смерти от всех причин - на 11% [20]. Таким образом, апиксабан продемонстрировал преимущество по сравнению с варфарином одновременно в отношении снижения риска инсульта/системной эмболии, больших кровотечений, внутричерепных кровотечений и смерти от любых причин. Кроме того, действенность и безопасность апиксабана были подтверждены и по отношению к монотерапии АСК в отдельном рандомизированном исследовании AVERROES (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid [ASA] to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment) [23]. В исследование с ривароксабаном (ROCKET-AF) в сравнении с исследованиями других новых антикоагулянтов (RE-LY и ARISTOTLE) включались пациенты более старшего возраста и с более высоким риском развития инсульта (средний балл по шкале CHADS2>3), при этом ривароксабан даже в данной группе пациентов с достаточно высоким риском развития инсультов и системных эмболий продемонстрировал не меньшие, чем варфарин, результативность и безопасность. Еще одним перспективным НПОАК является эдоксабан - прямой ингибитор фактора Xа. Крупное клиническое исследование III фазы ENGAGE AF-TIMI 48 показало, что эдоксабан в дозе 60 мг/сут сопоставим с варфарином по частоте предотвращенных ИИ и других кардиоэмболий, при этом статистически значимо эффективнее в снижении количества геморрагических осложнений и кардиоваскулярной смерти по сравнению с варфарином [24]. В настоящий момент в связи с отсутствием исследований, напрямую сравнивающих НПОАК, говорить о преимуществах одного препарата перед другими не представляется возможным. Показания к антикоагулянтной терапии у больных с фибрилляцией предсердий Постоянная антикоагулянтная терапия (АКТ) пациентов с ФП является краеугольным камнем лечения этого заболевания. Однако, несмотря на доказанную эффективность варфарина и НПОАК, риск развития жизнеугрожающих кровотечений на фоне их приема остается значимым [25]. Решение о назначении АКТ при ФП должно быть принято врачом в зависимости от соотношения рисков развития инсульта и кровотечений. По результатам систематизированного анализа факторов, предрасполагающих к возникновению ИИ, оказалось, что самыми значимыми из них являются возраст, АГ, ранее перенесенный инсульт/транзиторная ишемическая атака (ТИА), сахарный диабет (СД) и систолическая дисфункция левого желудочка [26, 27]. Идентификация факторов риска развития инсульта привела к разработке разных клинических шкал по оценке вероятности его развития, наиболее простой, удобной и чаще всего применяемой из которых до недавнего времени была шкала CHADS2 [28]. Согласно этой шкале при наличии сердечной недостаточности, АГ, возраста 75 лет и старше, СД пациенту присваивался 1 балл, а за перенесенный ранее инсульт или ТИА добавлялось 2 балла. В 2010 г. шкала CHADS2 была модифицирована, новая шкала получила название CHA2DS2-VASc (табл. 1). В модифицированной шкале все факторы риска были разделены на 2 категории: «большие», «стоимостью» в 2 балла (инсульт/ТИА в анамнезе и возраст 75 лет и старше) и «небольшие клинически значимые», каждый из которых оценивается в 1 балл: сердечная недостаточность, АГ, СД, женский пол, возраст 65-74 года и наличие сосудистого заболевания (например, перенесенный инфаркт миокарда) [29]. Общая сумма баллов по шкале CHA2DS2-VASc определяет необходимость в постоянной АКТ: • 0 баллов - низкий риск; можно не проводить медикаментозную профилактику или назначить АСК; • 1 балл - умеренный риск; можно выбирать между назначением АСК и оральных антикоагулянтов (единственный балл за женский пол не учитывается); • 2 балла и более - высокий риск инсульта, необходим прием антикоагулянтов. Если у пациента с ФП имеется митральный стеноз или механический клапанный протез, АКТ должна быть назначена вне зависимости от числа баллов по шкале риска инсульта. АКТ в этих случаях ограничена назначением АВК, а новые антикоагулянты у таких больных применяться не могут. Следует отметить, что рекомендации ESC (European Society of Cardiology) и повторяющие их Российские рекомендации 2012 г. практически не оставляют места для АСК у пациентов с ФП в качестве средства предупреждения кардиоэмболических осложнений [1-3]. При 0 баллов указывается на то, что отсутствие антитромботической терапии предпочтительнее, а при 1 балле предпочтение отдается антикоагулянтам (в особенности новым). В рекомендациях же ACC/AHA (Аmerican College of Cardiology/American Heart Association) традиционные позиции АСК сохранены, и она может назначаться при наличии 1 балла [4]. До настоящего времени АСК достаточно широко применяется в качестве антитромботической терапии у пациентов с ФП, несмотря на имеющиеся рекомендации об ограничении ее использования. Снижение риска ИИ при применении АСК сопоставимо с эффективностью препарата у лиц с сосудистыми заболеваниями, которые часто сочетаются с ФП. При этом недостаточная эффективность АСК и даже комбинации АСК и клопидогрела в профилактике инсульта при ФП сопровождается сходным с терапией антикоагулянтами риском развития кровотечений, особенно для пожилых людей. Именно поэтому ниша антитромбоцитартных препаратов сегодня ограничена случаями непереносимости всех режимов пероральной АКТ. Согласно обновленным отечественным и зарубежным рекомендациям показания к назначению пероральных антикоагулянтов больным с ФП существенно расширились в последнее время и определяются не формой ФП (пароксизмальная, персистирующая или постоянная), а риском по шкале CHA2DS2-VASc. Однако закономерным следствием системной гипокоагуляции является проблема риска сопутствующих кровотечений. В каждом конкретном случае необходимо оценить соотношение риска инсульта и риска серьезного кровотечения, особенно внутричерепного. Риск кровотечений также оценивается в соответствии с клиническими шкалами, наиболее широко используемой из которых является шкала HAS-BLED (табл. 2) [30]. Если у пациента по шкале HAS-BLED число баллов 3 и более, его относят к группе высокого риска развития кровотечений, однако этот факт не должен рассматриваться как повод для однозначного отказа от терапии антикоагулянтами. В первую очередь следует задуматься о возможностях воздействия на потенциально обратимые факторы, составляющие уровень риска (например, коррекция уровня артериального давления - АД, уточнение необходимости назначения АСК или нестероидных противовоспалительных препаратов - НПВП). Если у пациента, находящегося на АКТ, развивается кровотечение, первоочередная задача - найти и по возможности устранить его источник. В случае большого кровотечения бывает необходимо восстановить гемодинамическую стабильность, проводя инфузионную, а иногда и инотропную терапию. Вопрос об отмене препарата или экстренном ингибировании его фармакологической активности должен решаться в индивидуальном порядке, так как препараты с прокоагулянтной активностью могут повысить риск тромботических осложнений. При возникновении большого кровотечения на фоне приема варфарина в зависимости от МНО и экстренности ситуации в качестве антидота может быть назначен витамин К1 (в России не зарегистрирован); предшественник же витамина К (Викасол), имеющийся в России, действие свое развивает очень медленно и потому в качестве антидота использован быть не может; свежезамороженная плазма (требуется большой объем плазмы - 15 мл на 1 кг массы тела, что опасно в плане перегрузки объемом и длительно по времени введения); или концентрат факторов протромбинового комплекса, являющийся наиболее предпочтительным выбором (ограничением является высокая стоимость препарата). Если кровотечение возникло на фоне приема дабигатрана, препаратом выбора является концентрат факторов протромбинового комплекса, возможно введение активированного фактора VII. При тяжелом и угрожающем жизни кровотечении дабигатран можно также удалить путем гемофильтрации или гемодиализа. Ривароксабан и апиксабан в значительной степени связываются с белками плазмы, поэтому не могут быть удалены с помощью диализа. В настоящее время официально зарегистрированных антидотов для НПОАК нет. Для ингибиторов Xа-фактора (апиксабана и ривароксабана) разрабатывается специфический антидот - r-антидот, или андексанет a, прошедший II фазу клинических испытаний и получивший в Управлении по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA - Food and Drug Administration) статус препарата с ускоренной процедурой регистрации. Проводится исследование III фазы RE-VERSE антидота для дабигатрана, представляющего собой моноклональное антитело идаруцизумаб. Данный препарат также имеет особый статус FDA [31]. Необходимо отметить, что, несмотря на отсутствие на сегодняшний день официально одобренного антидота, преимуществом НПОАК перед варфарином в случае развития кровотечений являются меньший период полувыведения и отсутствие кумулятивного эффекта. Многолетний опыт клинического применения варфарина свидетельствует о значительном риске кровотечений на фоне его применения, составляющих от 9 до 26,5% в год, больших кровотечений - от 0,3 до 4,2 в год. Риск кровотечений наиболее высок в первые 3 мес после начала применения АВК, причем особенно опасен 1-й месяц от начала подбора дозы [32, 33]. По данным крупных клинических исследований, все НПОАК имеют преимущества перед варфарином в отношении снижения частоты внутричерепных кровотечений, но одновременно дабигатрана этиксилат в дозе 150 мг 2 раза в сутки и ривароксабан повышают относительный риск кровотечений из желудочно-кишечного тракта [20-22]. Имплантация окклюдеров ушка левого предсердия Проблема системной гипокоагуляции и риск кровотечений стимулируют поиск новых подходов уменьшения риска ИИ больных с ФП. Одним из перспективных направлений стало создание устройств, способных малоинвазивно изолировать полость ушка ЛП от системного кровотока. Уже существует множество таких устройств, однако клинически исследовано только три: PLAATO System, Watchman Device и Amplatzer cardiac plug [34, 35]. Было показано, что при успешном проведении операции с неосложненным течением постоперационного периода риск ИИ значительно снижается, однако процедура имплантации окклюзирующего устройства в ушко ЛП сопряжена с высоким риском интра- и послеоперационных осложнений. Новизна метода и небольшой период наблюдения за пациентами пока не позволяют определить точное место окклюзирующих устройств в профилактике инсульта при ФП. Необходимо создание большей по объему доказательной базы для уточнения места данного метода в профилактике ИИ, которое пока определено группой лиц с противопоказаниями к длительной АКТ [1]. Интегральной шкалы, позволяющей оптимально соотнести пользу от назначения АКТ больному и риск кровотечений, в настоящий момент не существует. По-видимому, это является одной из причин низкой приверженности врачей соблюдению клинических рекомендаций по назначению АКТ больным с ФП в реальной клинической практике в Российской Федерации [36]. В ряде случаев врачи и пациенты отдают предпочтение назначению АВК или АСК, которые, на первый взгляд, представляются экономически более целесообразными. Однако результаты пилотных фармакоэкономических исследований показывают, что НПОАК в итоге обеспечивают увеличение средней продолжительности жизни пациентов с ФП, сокращают затраты на лечение сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с АСК и варфарином, значительно сокращают затраты на мониторинг МНО и визиты к врачу по сравнению с варфарином [37]. Возможно, доказательства экономической целесообразности повысят приверженность врачей соблюдению клинических рекомендаций по назначению АКТ пациентам с ФП в реальной клинической практике в РФ. Таким образом, постоянная АКТ является краеугольным камнем терапии пациентов с ФП для улучшения прогноза и предотвращения риска ИИ. При выборе в пользу назначения варфарина и других АВК эффективность и безопасность терапии будут достаточными только при условии пребывания МНО в терапевтическом диапазоне достаточное время (70% и более). Этот аспект является особенно важным в условиях российской клинической практики, когда, согласно оценочным данным, около 25% пациентов с ФП не имеют возможности получать надлежащий контроль МНО [38]. Применение НПОАК не требует постоянного контроля степени антикоагуляции. В отношении снижения риска инсульта у пациентов с ФП эффективность дабигатрана в дозе 150 мг 2 раза в сутки и апиксабана оказалась выше, чем у варфарина, а эффективность дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки и ривароксабана сопоставима с эффективностью варфарина. Апиксабан, дабигатран и ривароксабан следует применять наряду с варфарином для профилактики инсульта у больных с ФП, при отсутствии пороков или искусственных клапанов сердца и тяжелой почечной недостаточности. При назначении терапии АВК или НПОАК должен быть определен риск геморрагических осложнений. Пациента необходимо информировать о достоинствах и недостатках каждого варианта терапии, должны быть учтены реальные возможности безопасного поддержания стабильного уровня антикоагуляции и предпочтения пациента.

About the authors

M. Yu Gilyarov

N.I.Pirogov City clinical hospital №1 of the Department of Health of Moscow; I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119049, Russian Federation, Moscow, Leninskii pr-t, d. 8

E. V Konstantinova

N.I.Pirogov City clinical hospital №1 of the Department of Health of Moscow; N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: katekons@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files