Cognitive impairment of vascular genesis: the value of the defeat of the frontal lobes and their connections

Full Text

Актуальность изучения цереброваскулярных заболеваний, как острых, так и хронических, в настоящее время сомнений не вызывает [1-3]. Когнитивные нарушения сосудистого генеза в практической деятельности встречаются часто [4], особенно у пожилых [5, 6]. По данным аутопсии сосудистая деменция выявляется в 1/3 случаев всех деменций [4]. При этом сосудистая деменция, особенно ее субкортикальный вариант, рассматривается как наиболее частая причина деменции в пожилом и старческом возрасте [7, 8]. Сосудистые когнитивные нарушения являются собирательным понятием, включающим различные не только по патогенезу, но и по клинической симптоматике, ее выраженности, терапии и прогнозу состояния [4, 5, 9]. Впрочем, данное утверждение верно и для постинсультной деменции, причем после инсульта неврологический дефект не только связан с имеющимся очагом ишемии [5], но и влияет на головной мозг в целом [10]. Также получены данные, свидетельствующие о риске развития болезни Альцгеймера (БА) у лиц с сосудистыми факторами риска и инсультом в анамнезе [5]. Перенесенный инсульт в 3 раза увеличивает риск возникновения деменции [11]. При этом риск повторного инсульта после первого составляет 26% в течение последующих 5 лет и 39% - в течение 10 лет [12] и в целом в 15 раз превышает аналогичный показатель в общей популяции для лиц соответствующего возраста [13, 14]. Некоторые авторы рассматривают нарушения исполнительных функций как один из ключевых признаков, отличающих сосудистую деменцию от БА [15]. При этом в практической деятельности часто встречается смешанная деменция, обусловленная сочетанием альцгеймеровских и сосудистых изменений [5]. Помимо нарушения исполнительных (более точное название - управленческих/управляющих или регуляторных/регулирующих) функций [9, 16, 17] для сосудистой деменции характерно замедление скорости психомоторных процессов [18]. Выраженные нарушения памяти для субкортикальной сосудистой деменции, особенно для ее начальных этапов, нехарактерны [4]. Исполнительные функции, нарушения которых часто встречаются у больных сосудистой деменцией, осуществляются лобными долями головного мозга [5, 16]. Следует заметить, что нейроны лобных долей гетерогенны по своему строению и специализации, что неудивительно, учитывая отсутствие узкой специализации этих отделов головного мозга и, напротив, участие лобных долей практически во всех проявлениях церебральной деятельности человека [16]. При этом у человека префронтальные отделы коры составляют в среднем 29% от всей коры, у обезьян - от 11,5 до 17%, у собак - 7% и у кошек - 3,5% [16]. И даже у дельфинов, имеющих большой мозг, в основном его размеры определяются не лобными, а теменными отделами [16]. Лобные доли играют ключевую роль в осуществлении высшего контроля и регуляции других когнитивных процессов и обеспечивают комплексные процессы мышления и поведения, направленные, в частности, на достижение поставленной перед индивидуумом задачи [16, 19-21]. Именно с лобными долями связаны процессы торможения и переключения между различными заданиями, параметры рабочей памяти и процессы внимания, осуществление адаптивного поведения индивидуума, сохранность этических норм [16, 20]. Развитие исполнительных функций и их последующие, в старческом возрасте, изменения происходят параллельно анатомическим изменениям лобных долей головного мозга и их связей [21]. Одним из ведущих проявлений нарушений со стороны исполнительных функций является игнорирование/непонимание цели, стоящей перед индивидуумом [21]. Фронто-субкортикальные круги и симптомы их поражения Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что существующие фронто-субкортикальные круги - дорсолатеральный, вентромедиальный и орбитофронтальный - вовлечены в обеспечение когнитивных, эмоциональных и мотивационных процессов [19, 20]. Проекции префронтальной коры связывают ее не только с соименными, но и с контрлатеральными субкортикальными структурами [16]. Дорсолатеральная лобная кора имеет непосредственные связи с дорсолатеральной частью головки хвостатого ядра и обеспечивает собственно исполнительные функции, включая способность к выбору цели, планированию, беглости речи, переключению заданий в невербальной сфере, ингибированию неактуальных в текущий момент действий, рабочей памяти, организации когнитивной деятельности, решению проблем, абстрактному мышлению, а также к контролю за производимыми действиями [20, 21]. Вентромедиальный круг, связанный с возникновением мотиваций, начинается от передних отделов зубчатой извилины и проецируется в nucleus accumbens [20], обеспечивая мониторирование поведения и внесение в него по мере необходимости коррекционных поправок [21]. Поражение структур, входящих в этот круг, часто приводит к апатии, замедленности психомоторных реакций и снижению социальных контактов, что в немалой степени связано с повышенной возбудимостью и импульсивностью [19, 20]. Пути от орбитофронтальной коры идут к вентромедиальным отделам хвостатого ядра, а их поражение часто приводит к социально неприемлемому поведению [20], связанному с неверной оценкой рисков и появлением неадекватных существующей ситуации поведенческих реакций [21]. В отличие от других участков коры развитие орбитофронтальных отделов происходит относительно медленно и заканчивается лишь в подростковом возрасте, примерно к 18 годам [16]. Считается, что в основе нормального развития орбитофронтальной коры лежит отношение родителей к ребенку в течение первых месяцев жизни [16]. Наличие стрессовых для ребенка ситуаций в этот период приводит к нарушению формирования префронтальной коры и последующей, во взрослой жизни, его социальной дезадаптации [16]. В целом функционирование вентромедиальных отделов лобных долей остается предметом дискуссий [22]. Однако следует заметить, что помимо прочего именно эти отделы ответственны за так называемый феномен предугадывания [22]. Поэтому вполне понятен тот спектр поведенческих расстройств, которые могут отмечаться у больных с сосудистым поражением лобных долей: у одних пациентов в клинической картине заболевания доминирует апатия, у других - расторможенность, пуэрильность, у третьих - может быть сочетание одного и другого [16, 23]. При этом существующие «лобные» тесты не всегда способны выявлять имеющийся дефект, ориентироваться лучше на собственно клинические данные (поведение больного в обычных и необычных/новых для него условиях) [19]. Следует заметить, что не все авторы придают исключительное значение поражению лобных отделов головного мозга при сосудистой деменции [4]. Помимо упомянутых связей лобная кора тесно связана и с другими корковыми отделами, а также субкортикальными ядрами и структурами ствола головного мозга [16, 20]. Таким образом, несмотря на несомненную значимость лобных отделов в осуществлении исполнительных функций, другие отделы головного мозга также участвуют в их функционировании, в частности теменные и височные отделы [4, 21, 23]. Так, например, у пациентов с поражением височных отделов клинические нарушения могут напоминать так называемый лобный синдром [23], а атрофия и лейкоареоз (даже небольшой по размеру) медиальных височных отделов могут приводить к клинической картине деменции [4]. Весьма важным представляется сохранность/способность получения префронтальными отделами афферентной информации от других отделов головного мозга [16, 21]. Поэтому для осуществления исполнительных функций необходимы не только функционирование фронто-субкортикальных связей, о чем говорилось выше, но и сохранность связей передних отделов с задними отделами головного мозга [21]. При этом следует заметить, что любое действие требует планирования и организации - только в зависимости от характера этого действия происходит активация тех или иных отделов лобных долей [23]. Одним из клинических проявлений лобной дисфункции являются положительные рефлексы орального автоматизма (примитивные или аксиальные рефлексы) [19, 24]. Причем они могут выявляться у пациентов с поражением мелких церебральных сосудов, а также даже при относительно изолированной дегенерации лобных долей [24]. Сосудистая деменция характеризуется очаговой неврологической симптоматикой (особенно двигательными нарушениями), включая нарушения ходьбы (нарушения инициации и скорости ходьбы) [4, 9]. Значение «тихих» инфарктов, микрокровоизлияний и лакунарных инсультов Инфаркты в зоне васкуляризации средней мозговой артерии могут приводить к значительному повреждению дорсолатеральной лобной коры, при этом они редко ограничиваются лишь лобной локализацией [19]. Вследствие нарушения кровотока по лентикулостриарным веточкам, отходящим от средней мозговой артерии, происходит также формирование инфаркта в области хвостатого ядра, внутренней капсулы, бледного шара [19]. Страдают связи хвостатого ядра с корковыми отделами. Все это приводит к тому, что небольшой по размерам инфаркт может приводить к выраженному клиническому дефекту. Следует заметить, что при инсультах полушарной локализации в ипсилатеральном таламусе отмечается снижение метаболизма, что, вероятно, связано с валлеровской дегенерацией [25], а так называемые «тихие» инфаркты приводят к снижению перфузии различных отделов коры («нищенская перфузия») [26]. «Тихие» инфаркты [4, 27]: • в практической деятельности встречаются гораздо чаще, чем клинически явные инсульты; • связаны с поражением мелких сосудов, их частота увеличивается при старении; • не сопровождаются ни парезом, ни гемигипестезией, ни афазией; • нередко приводят к когнитивным нарушениям, включая деменцию. Возникновение «тихих» инфарктов связано с поражением мелких сосудов, их частота увеличивается при старении, и особенно часто они выявляются у пациентов с сосудистой деменцией, депрессией и даже с БА [3]. Следует учитывать и повышенную уязвимость определенных зон головного мозга к ишемии. К таким зонам относится и гиппокамп [28]. Клинически у этих больных могут отмечаться транзиторные ишемические атаки, а лакуны выявляются либо при нейровизуализационном исследовании, либо на аутопсии. Возникновение же ишемического очага в области гиппокампа после глобального эпизода падения церебральной перфузии, например вследствие кардиологических нарушений, может приводить к клинике, напоминающей клинику БА [28]. Следует подчеркнуть отличия лакунарного инсульта, имеющего хорошо известные клинические проявления (чисто моторный инсульт, чисто сенсорный инсульт и т.д.) и факторы риска от лакунарных синдромов, не связанных с лакунарными инсультами, составляющих около 17% случаев. Среди причин последних следует подчеркнуть значимость небольших внутричерепных кровоизлияний, спонтанных субдуральных гематом и нелакунарных церебральных инфарктов. Имея сходную клиническую картину, они отличаются по нейровизуализационным характеристикам, а также по факторам риска. В частности, у этой категории больных чаще отмечается фибрилляция предсердий. Клиническая значимость небольших внутримозговых кровоизлияний связана с риском развития обширных кровоизлияний, когнитивными нарушениями и потенциальной опасностью использования препаратов дезагрегирующего действия [29, 30]. Эти микрокровоизлияния встречаются чаще у пожилых больных, преимущественно они локализованы в области базальных ганглиев и таламуса (их возникновение связывают с артериальной гипертензией - АГ) и крайне редко - в области коры (считается, что в их основе лежит церебральная амилоидная ангиопатия) [29, 30]. Среди причин возникновения церебральных микрокровоизлияний следует упомянуть АГ и церебральную амилоидную ангиопатию [29, 30]. Использование специальных режимов магнитно-резонансной томографии позволяет выявлять микрокровоизлияния у клинически здоровых лиц пожилого возраста не в 5% случаев, как об этом обычно пишут, а в 36-40% [29, 30]. Подобные изменения нередко выявляются у лиц с аполипротеин Е-генотипом, с лакунарными инфарктами и лейкоареозом [29]. Среди пациентов с ишемическим инсультом они визуализируются в 34% случаев, с геморрагическим - в 60% [30]. Причем, если у пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой подобные изменения выявляются при первоначальном исследовании, то довольно высок риск их увеличения в числе при исследовании повторном [29, 30]. В практическом плане большой интерес представляют лакунарные инсульты, составляющие 1/4 часть от всех ишемических инсультов [31]. Следует заметить, что лакунарные инсульты встречаются чаще у мужчин, а кардиоэмболические - у женщин [10]. Лакунарные инсульты представляют собой небольшие инфаркты от 2 до 20 мм в диаметре, локализованные в глубинных отделах белого вещества полушарий головного мозга, базальных ганглиях, в области моста, являющиеся результатом окклюзии небольших перфорирующих артерий, кровоснабжающих субкортикальные отделы головного мозга [4, 31]. Следует заметить, что в популяции лакуны менее 3 мм в диаметре визуализируются у 20% лиц старше 65 лет [4]. Несмотря на существующее мнение о доброкачественности лакунарных инсультов, у 30% этих больных наступает инвалидизация, а в 25% случаев в течение последующих 5 лет развивается повторный инсульт [31]. Среди общепризнанных сосудистых факторов риска лишь АГ связана с развитием лакунарных инсультов [31]. Следует заметить, что наличие даже одного лакунарного инсульта, особенно сочетающегося с лейкоареозом, может приводить к деменции, что связывают с развивающейся в этих случаях гипоперфузией коры. Однако есть работы, в которых подобной связи отмечено не было [10]. Поражение мелких церебральных артерий и когнитивные нарушения Рассматривая особенности нарушения связей между различными зонами коры головного мозга и между корковыми и субкортикальными структурами, что связано с развитием феномена разобщения, необходимо учитывать имеющиеся закономерности строения сосудистой системы головного мозга не только на макро-, но и на микроваскулярном уровне. Результаты детальных микроскопических исследований свидетельствуют о большей подверженности к повреждениям микрососудов, кровоснабжающих глубинные отделы белого вещества, - по сравнению с микрососудами, кровоснабжающими серое вещество полушарий головного мозга [32]. Причем имеющиеся анатомические закономерности играют неблагоприятную роль как в условиях значительного повышения артериального давления - АД (например, при болезни Бинсвангера), так и в условиях артериальной гипотензии [32]. Следует заметить, что при БА возникновение лейкоареоза, связанного с повреждением мелких сосудов, накладывает определенный отпечаток на клинические особенности заболевания (тазовые расстройства, рефлексы орального автоматизма и др.), однако не может объяснить развитие столь характерных для этого заболевания атрофических изменений серого вещества полушарий головного мозга и не коррелирует с выраженностью глобального когнитивного дефекта [33]. Как отмечалось, лобные доли наиболее подвержены повреждению при заболеваниях мелких церебральных сосудов. Причем вне зависимости от локализации выраженного лейкоареоза его наличие сопровождается у данной категории больных лобным дефектом, связанным с гипометаболизмом, а клинически - нарушениями исполнительных функций [8]. Имеющиеся данные свидетельствуют о более тесной связи когнитивных нарушений преимущественно лобного характера не с инфарктами (даже у больных с инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе), а с диффузными изменениями белого вещества полушарий головного мозга лобной локализации [18]. Кстати, наличие лейкоареоза никак не связано с кальцификацией сонных артерий [34], а вот наличие и длительность АГ связаны как с субкортикальным, так и с перивентрикулярным лейкоареозом [35]. При этом даже эпизодическое повышение АД, в том числе во время сна, приводит к развитию лейкоареоза и церебральной атрофии [36]. Патоморфологической основой лейкоареоза являются потеря миелина и аксонов, микроинфаркты, астроглиоз, ангионекроз, расширение периваскулярных пространств - при относительной сохранности субкортикальных U-волокон [37]. При этом наличие выраженного лейкоареоза нередко сопровождается атрофией мозолистого тела, при цереброваскулярной недостаточности оба эти параметра коррелируют со степенью когнитивных расстройств [38, 39]. Также для сосудистой деменции характерна и церебральная атрофия, включая атрофию гиппокампа, но выраженность ее меньше, чем это бывает при БА, - при сходной степени когнитивного дефекта [38]. Считается, что в основе генеза церебральной атрофии при сосудистой деменции лежат гипоперфузия и гипометаболизм вследствие поражения сосудов [38]. Высказывается мнение, что патогенез сосудистой субкортикальной деменции и додементных стадий цереброваскулярной недостаточности определяется не столько объемом или числом лакунарных инфарктов, сколько выраженностью лейкоареоза и наличием зон повышенной интенсивности сигнала в области базальных ганглиев [18]. При этом в основе возникновения клинических нарушений лежит разобщение лобной коры от стриатума, таламуса и, возможно, медиальных отделов височных долей [18]. Артериальная гипертензия и когнитивные нарушения Сосудистые когнитивные нарушения рассматриваются как в принципе предотвратимое состояние [4]. Одной из основных причин развития сосудистого лобного дефекта является повышенное АД, причем не диастолическое, а систолическое [40]. Однако есть и данные, не подтверждающие эту точку зрения: повышенное диастолическое АД у пациентов, не получающих гипотензивную терапию, сопровождается атрофией гиппокампа, структуры, тесно связанной с мнестическими процессами [41]. Наличие атрофии гиппокампа и амигдалы характерно для больных, у которых выявляются диффузные изменения белого вещества полушарий головного мозга. Любопытно заметить, что у пациентов, получающих гипотензивные препараты, низкое диастолическое АД сопровождается более выраженной атрофией гиппокампа и амигдалы [41]. Более 1/4 случаев деменции у пожилых обусловлено неадекватной коррекцией АГ в среднем возрасте [42]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что коррекция сосудистых факторов риска позволяет уменьшить риск развития деменции у пожилых [35, 43, 44], при этом особое внимание уделяется коррекции АГ и профилактике развития лейкоареоза и церебральных инфарктов [45]. Следует заметить, что коррекция повышенного АД приводит к снижению риска развития инсульта - и не влияет на риск развития инфаркта миокарда [46]. Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о превентивной в плане развития когнитивных нарушений и деменции роли гипотензивной терапии [35, 42, 46], причем в среднем возрасте коррекция повышенного АД рассматривается как эффективный метод предотвращения развития деменции у пожилых, а вот у пожилых - на фоне присущего этой категории больных снижения АД - гипотензивной терапии большого значения не придается [17]. То же, кстати, относится и к гиперхолестеринемии [17]. Как метод профилактики деменции рассматриваются лишь b-адреноблокаторы, гипотензивные препараты других групп подобного эффекта не продемонстрировали [42], хотя и не все разделяют эту точку зрения [17, 44]. Следует заметить, что некоторые гипотензивные препараты, в частности антагонисты кальциевых каналов, сами по себе обладают антидементным действием [47], при этом снижение повышенного АД не сопровождается церебральной гипоперфузией [48]. В то же время есть работы, в которых показана связь низкого (особенно диастолического) давления с возникновением когнитивного дефекта [49]. Важно заметить, что использование центральных ингибиторов ацетилхолинэстеразы эффективно не только при БА, но и при некоторых вариантах (болезнь Бинсвангера, ЦАДАСИЛ - cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, артериопатия церебральная аутосомно-доминантная с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией) сосудистой деменции [5, 38] и приводит к увеличению регионарного мозгового кровотока, о чем свидетельствуют результаты методов функциональной нейровизуализации [43]. Однако есть данные, не подтверждающие наличие положительного эффекта от этой группы препаратов при сосудистой деменции [5]. Лобные доли и их связи вовлекаются в патологический процесс и при БА, однако происходит это все же на поздних стадиях заболевания [19]. Значительное вовлечение лобных долей характерно для фронтотемпоральной деменции, включая деменцию при боковом амиотрофическом склерозе [19]. Когнитивный резерв и нейропластичность В настоящее время широко распространено мнение, что информация в головном мозге сохраняется в виде измененной структуры и нейрохимии синапсов и/или в виде формирования новых синапсов и изменения синапсов существующих [50]. Таким образом, именно пластичность синапсов обеспечивает процессы обучения и памяти [50]. Поэтому неудивительно, что значительная потеря синапсов при старении и этиологически различных заболеваниях может клинически выражаться развитием нейропсихиатрических синдромов [50]. Таким образом, синапсы являются важной целью лечения, направленного на замедление прогрессирования когнитивных и поведенческих расстройств. Большое, если не ведущее значение в развитии деменции имеют степень когнитивного резерва, выраженность способности к пластичности. Биологический смысл пластичности - в восстановлении нарушений и компенсации имеющегося дефекта [51-53]. Особое значение при этом придается синаптической пластичности [50, 53-55]. Во всяком случае, у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями при наличии нейропластического резерва при длительном наблюдении не отмечается развития деменции [56]. Даже несколько лет образования могут увеличивать этот резерв, о чем свидетельствуют результаты клинико-анатомических исследований [57]. При этом предполагается, что наличие резерва в значительной степени нивелирует неблагоприятное влияние патологических факторов на когнитивную сферу, включая альцгеймеровские изменения и лакунарные инсульты [57].

About the authors

I. V Damulin

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: damulin@mmascience.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files