The efficacy of αa-lipoic acid in diabetic polyneuropathy

Full Text

Введение Сахарный диабет (СД) может привести к развитию целого спектра неврологических осложнений, самым распространенным из которых является дистальная симметричная сенсомоторная диабетическая полинейропатия (ДПН). По данным литературы, средняя распространенность ДПН составляет ~30% и заболеваемость - ~2% в год [59, 71]. ДПН сопровождается развитием сенсорного дефицита разной степени тяжести, что в значительной мере увеличивает риск травмы и развития синдрома диабетической стопы [43, 59]. Кроме того, в ряде случаев ДПН сопровождается развитием выраженной нейропатической боли, что существенно ухудшает качество жизни пациентов [24, 49, 59]. Данное осложнение может возникнуть у 20% больных СД [24, 59, 62]. Более того, нейропатическая боль является независимым предиктором повышенной смертности при СД [19, 23]. Еще одним серьезным проявлением ДПН является кардиальная автономная нейропатия (КАН) [55], приводящая не только к нарушению вариабельности сердечного ритма и развитию постуральной гипотензии, но и к тяжелым аритмиям и внезапной смерти [55, 64, 65]. Ранняя диагностика ДПН и КАН имеет первостепенное значение [59, 62]. Диагностика ДПН основана на клиническом обследовании, в редких случаях требуется исследование нервной проводимости или более сложные исследования [59, 62]. Диагностика КАН основывается на исследовании классических сердечно-сосудистых вегетативных рефлексов [22], в то время как более сложные методики продолжают служить научно-исследовательскими инструментами [55]. Адекватный контроль гликемии сопровождается снижением риска развития ДПН в случае с пациентами с СД типа 1, но у пациентов с СД типа 2 данный эффект выражен в меньшей степени [15]. В данной статье обобщены накопленные данные по применению a-липоевой кислоты (АЛК) при ДПН. Общие данные Патогенетическая терапия ДПН невозможна без четкого представления о механизмах развития данного осложнения. Более того, необходимо признать, что в настоящее время наши знания о патогенезе ДПН достаточно ограничены и, соответственно, ограничен и существующий выбор препаратов с потенциальной патогенетической активностью [13, 62, 74]. Помимо АЛК в качестве средств патогенетической терапии исследовались ингибиторы альдозоредуктазы, g-линоленовая кислота, витамин Е, ингибитор протеинкиназы С рубоксистаурин; фактор роста нервов и другие факторы роста, влияющие на регенерацию нервов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, C-пептид и бенфотиамин [9, 13, 14, 52, 61, 62, 74]. В настоящее время существуют экспериментальные доказательства того, что, окисляясь, холестерин липопротеинов низкой плотности оказывает нейротоксическое действие [63], и гиперлипидемия является важным фактором риска для развития ДПН [44, 46, 60]. Доказано, что гиполипидемическая терапия может способствовать улучшению функции нерва [6, 20, 46]. Существующие данные свидетельствуют о возможном потенциальном влиянии фенофибрата на развитие ДПН и риск ампутаций у больных СД [43, 46]. Несмотря на множество потенциальных терапевтических стратегий, результаты исследований большинства субстанций показали их низкую или субоптимальную эффективность или неадекватный профиль безопасности. Наиболее исследованным вариантом патогенетической терапии является АЛК. АЛК представляет собой средней длины цепь из жирных кислот. Биосинтез происходит за счет расщепления линолевой кислоты [7]. Молекулярная формула АЛК - C8H14O2S2, молекулярная масса - 206,32556 [7]. АЛК существует в виде двух стереоизомеров: R(+)-АЛК и S(-)-АЛК [8]. В природе R(+)-АЛК встречается в таких растениях, как шпинат и брокколи, а также в сердце, печени, почках животных и является коэнзимом оксоглутаратдегидрогеназы [8, 17]. В этом виде она задерживает и/или уменьшает процессы тканевого окисления [7]. Медицинские препараты содержат рацемическую смесь двух стереоизомеров [7, 17]. После введения препарата R(+)-стереоизомер быстрее и полнее всасывается, чем S(-)-стереоизомер [7, 17]. Более того, R(+)-стереоизомер более активен, поэтому некоторые исследователи высказывают мнение о необходимости применения более высоких концентраций R(+)-стереоизомера в коммерческих препаратах. Тем не менее эффективность R(+)-АЛК не была изучена в клинических исследованиях при ДПН. Существуют доказательства того, что АЛК оказывает благотворное воздействие на сосудистую дисфункцию, окислительный стресс и утилизацию глюкозы при СД, являющиеся основными звеньями патогенеза ДПН [13, 74]. В ряде работ продемонстрировано, что АЛК улучшает микроциркуляцию, в частности сокращает время достижения капиллярного пикового кровотока после артериальной окклюзии [26, 27]. Использование в качестве оценки метода окклюзионной венозной плетизмографии показало, что АЛК улучшает NO-опосредованную вазодилатацию при СД [29]. Также существуют данные о влиянии АЛК на реологические функции [30]. Помимо этого есть данные о влиянии на эндотелиальную дисфункцию и улучшении реологических параметров на фоне терапии АЛК [54]. Кроме того, было показано уменьшение концентрации маркеров оксидативного стресса, например гидроперекисей липидов в плазме [5, 12]. Терапия АЛК приводит к снижению NF-kB-связывающей активности мононуклеарных клеток крови [31, 32], вероятно, это происходит вторично за счет уменьшения выраженности оксидативного стресса. В ходе ряда исследований показано увеличение периферической утилизации глюкозы и чувствительности к инсулину после перорального и внутривенного введения АЛК [21, 34, 35]. У пациентов с СД типа 2 и ДПН дополнительно отмечена стимуляция выработки аденозинтрифосфата мышцами за счет улучшения функционирования митохондрий [10]. Экспериментальные исследования показывают, что АЛК восстанавливает уровень глутатиона, предотвращает перекисное окисление липидов, повышает активность антиоксидантных ферментов (например, супероксиддисмутазы и каталаз в периферических нервах), увеличивает кровоток, утилизацию глюкозы в сочетании с увеличением скорости нервной проводимости [41, 42, 56]. Кроме того, она корректирует дефицит нейропептидов (например, нейропептид Y и вещества Р) в спинном мозге [25] и подавляет активацию NF-kB в периферических нервах [11]. Также АЛК оказывает нейропротективное действие за счет уменьшения выраженности реперфузионного поражения [40], увеличения аденозинтрифосфата [18], уменьшения перекисного окисления липидов [42] и уменьшения гипералгезии [16]. Проведен ряд исследований по лечению эректильной дисфункции при СД, в частности, был показан положительный эффект в релаксации пещеристого тела у животных с СД [33, 36]. Недавнее открытое 12-недельное исследование показало, что лечение АЛК может улучшить эректильную функцию, а также оказать положительное действие на уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) и липидов в сыворотке крови [39]. Биодоступность АЛК составляет 30% [17, 57, 58]. Она всасывается в тонком кишечнике и поступает в печень через портальную систему, где частично метаболизируется (S-метилирование и b-оксидация) и поступает в системный кровоток [17, 57]. АЛК способна проникать через гематоэнцефалический барьер и накапливаться в межклеточном и внутриклеточном пространстве [8, 17]. Хотя пациенты с хронической болезнью почек демонстрируют пониженный почечный клиренс АЛК и ее метаболитов, общий клиренс АЛК плохо коррелирует с клиренсом креатинина [58], так как значительная часть АЛК экскретируется с желчью с последующим превращением в неактивные метаболиты [57]. Клиническая эффективность при ДПН Терапевтическая эффективность АЛК при ДПН была исследована в нескольких рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях (данные класса Ib) [45]. В большинстве исследований [48, 51, 66, 69, 72] АЛК вводили перорально, внутривенное назначение исследовали в 3 рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) [4, 67, 68]. Назначение АЛК в течение 3-5 нед сопровождается значительным уменьшением выраженности симптомов ДПН (боль, жжение, парестезии, онемение) и клинических признаков (ахиллов рефлекс, вибрационная, температурная и болевая чувствительность, мышечная сила) [4, 51, 66-68]. В ретроспективном анализе отдельных пациентов, участвующих в исследовании ALADIN II (AlphaLipoic Acid in Diabetic Neuropathy) [48], было показано, что назначение АЛК в дозе 600 и 1200 мг в день перорально в течение 2 лет сопровождалось значительным улучшением проводимости по моторным и сенсорным нервам. В исследовании DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie) было показано улучшение вариабельности сердечного ритма после 4 мес лечения АЛК 800 мг/сут перорально, что определило место АЛК в лечении пациентов с КАН [72]. Исследование NATHAN I (Neurological Assessment of Thioctic Acid) [69] - самое длительное плацебо-контролируемое клиническое исследование по пероральной терапии ДПН, опубликованное на сегодняшний день. В данной работе оценивали эффективность и безопасность 4-летнего приема АЛК в дозе 600 мг в день. Первичной конечной точкой была комбинированная шкала NIS-LL (Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs), дополненная 7 нейрофизиологическими тестами [69]. Вторичные критерии оценки включали NIS, NIS-LL, нервную проводимость и количественные сенсорные тесты. В исследовании не выявлено достоверных различий между группами по первичному критерию оценки (р=0,105) [69]. Тем не менее на фоне терапии АЛК достигнуто значительное улучшение по сравнению с исходными значениями в сравнении с плацебо по шкале NIS (р=0,028), NIS-LL (р=0,05) и субшкале NIS-LL - мышечная сила (р=0,045) [69]. Более того, именно в группе АЛК отмечено большее число пациентов с клинически значимым улучшением и меньшее число больных с прогрессией ДПН по шкалам NIS (р=0,013) и NIS-LL (р=0,025) [69]. Общая оценка переносимости и частота прекращения лечения не отличались между группами. Серьезные нежелательные явления были более частыми в группе АЛК (38,1%), чем в группе плацебо (28,0%) [69]. С другой стороны, пролонгация интервала QTc до 60 мс значительно чаще отмечалась в группе плацебо (5,0% против 1,4%; р=0,0497), более того, смертность была выше именно в группе плацебо [6 (2,7%) против 3 (1,3%)]. Авторы пришли к выводу, что длительная терапия АЛК безопасна и, несмотря на отсутствие достоверной динамики первичного критерия оценки, отмечаются клинически значимое улучшение и профилактика прогрессии нейропатического дефицита [69]. История применения АЛК достаточно обширна. АЛК широко назначают во многих странах, в частности в Германии, данные постмаркетинговых наблюдений свидетельствуют о благоприятном профиле безопасности препарата и низкой частоте серьезных нежелательных явлений [47]. В настоящее время опубликован ряд метаанализов клинических исследований применения АЛК при ДПН. Первый метаанализ оценивал эффективность внутривенного назначения АЛК в дозе 600 мг в день в течение 3 нед (без лечения по выходным) при симптомной ДПН в 4 схожих РКИ [70]. В метаанализ вошли 1258 пациентов (АЛК: n=716; плацебо: n=542). По результатам метаанализа АЛК эффективнее, чем плацебо, снижала выраженность симптомов ДПН по шкале TSS (Total Symptom Score) на 24,1% (95% доверительный интервал - ДИ 13,5-33,4%) и на 16,0% (ДИ 5,7-25,2%) - по шкале NIS-LL [70]. Частота ответа на терапию была достоверно выше на АЛК (52,7% против 36,9%, р<0,05). Следует отметить, что АЛК наращивает эффективность в течение всего курса применения, но достоверная разница с плацебо появлялась начиная с 8-го дня терапии, что в настоящее время определяет длительность внутривенной терапии при клиническом применении препаратов АЛК [70]. Частота нежелательных явлений на фоне терапии АЛК была сравнима с плацебо. Результаты этого метаанализа показали, что лечение АЛК 600 мг в день внутривенно в течение 3 нед является безопасным и значительно улучшает симптомы нейропатии и нейропатический дефицит (данные класса Ia) [70]. Еще 3 последних метаанализа [37, 38, 28] подтвердили эти данные. В 1-й метаанализ [37] вошли 5 РКИ с 1160 участниками. В 4 из этих РКИ терапия АЛК сопровождалась значительным улучшением нейропатической симптоматики и неврологического дефицита. Был сделан вывод, что АЛК в дозе 600 мг в день внутривенно в течение 3 нед эффективна для лечения ДПН и хорошо переносится [37]. Второй метаанализ [38] является системным обзором 4 РКИ с использованием в качестве конечной точки TSS. Было показано, что АЛК эффективнее плацебо на -2,26 по шкале TSS (95% ДИ -3,12--1,41) [38]. Соответствующие различия для перорального применения АЛК (2 РКИ) составили -1,78 (ДИ -2,45--1,10) и -2,81 (ДИ -4,16--1,46) для внутривенного введения (2 РКИ). Важно отметить, что внутривенная терапия АЛК в дозе 600 мг в день в течение 3 нед сопровождалась существенно большим клинически значимым снижением нейропатической боли, при пероральном назначении значимое улучшение появлялось после 3-5 нед (600 мг в день) и было выражено в меньшей степени [38]. В последний систематический обзор [28] было включено 15 китайских РКИ с использованием 300-600 мг АЛК в день в течение 2-4 нед. В результате продемонстрировано, что кратковременная внутривенная терапия АЛК эффективна в отношении влияния на различные показатели нервной проводимости [28]. Отношение шансов эффективности для АЛК составило 4,03 (ДИ 2,73-5,94) [28]. Следует признать, что АЛК характеризуется хорошим профилем безопасности [4, 47, 70, 74]. Наиболее частыми побочными эффектами являются расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, вздутие, дискомфорт и понос) и реакции в месте инъекции (для внутривенного препарата) - зуд, крапивница, дерматит [4, 47, 70, 74]. Достаточно редко встречаются головокружение и неспецифические психиатрические жалобы, особенно тревога и расстройство сна [4, 47, 70, 74]. В очень редких случаях - повышение уровня печеночных ферментов и гипогликемии и, крайне редко, незначительное снижение уровня тиреоидных гормонов и ларингоспазм [4, 47, 70, 74]. Таким образом, АЛК является эффективным и безопасным средством лечения ДПН, что подтверждено результатами нескольких двойных слепых РКИ (данные класса Ib). Кроме того, 4 метаанализа подтвердили эти наблюдения на самом высоком уровне доказательности (доказательства класса Ia). Однако остается достаточно много практических вопросов клинического применения АЛК. Важно отметить, что АЛК имеет несколько дополнительных преимуществ по сравнению с другими антиноцицептивными препаратами, которые в настоящее время лицензированы и используются для симптоматической терапии нейропатической боли: 1) лучше переносится; 2) более быстрое начало действия; 3) сочетание антиноцицептивной активности с патогенетическим действием (уменьшение сенсорного дефицита, улучшение нервной проводимости). В повседневной клинической практике АЛК наиболее часто назначается в нескольких случаях [2, 45]: • Во-первых, для лечения пациентов с нейропатической симптоматикой, особенно тех, у кого имеются такие симптомы, как парестезии и онемение в дополнение к боли, или тех, у кого имеются сопутствующие заболевания и применение других анальгетиков невозможно [13, 73]. Такие сопутствующие заболевания включают ожирение, хроническую почечную недостаточность, тяжелую печеночную патологию, ишемическую болезнь сердца и варианты вегетативной дисфункции [13, 73]. • Во-вторых, АЛК может быть назначена у пациентов с симптомной нейропатией в сочетании с легким или умеренным сенсорным дефицитом. В данной ситуации регресс ДПН в виде улучшения клинических проявлений и, вероятно, уменьшения нейропатического дефицита более вероятен, чем при тяжелой ДПН с выраженным сенсорным дефицитом [13, 69, 74]. АЛК предпочтительнее классических анальгетиков, которые лишь способны облегчить симптоматику без регресса неврологического дефицита и более токсичны [13, 50]. Ретроспективное исследование из Германии показало, что переход от длительного лечения АЛК на габапентин при болевой ДПН сопровождается значительно более высокой частотой побочных эффектов, амбулаторных визитов и увеличением ежедневных расходов на лечение [50]. • В-третьих, АЛК может быть предпочтительна у пациентов с СД, которые имеют кардиальную вегетативную нейропатию. Тем не менее в настоящее время остается много вопросов, в частности: когда следует начинать терапию АЛК, какова оптимальная длительность терапии и сравнительная эффективность АЛК и симптоматических препаратов? Международная экспертная группа по ДПН признает внутривенную терапию АЛК как единственный достаточно эффективный вариант патогенетической терапии [59]. Недавно опубликованный систематический обзор и метаанализ фармакологического лечения болевой ДПН, включивший 58 РКИ с применением 29 препаратов и объединивший 11 883 пациентов, продемонстрировал максимальную эффективность АЛК (при пероральном назначении) в сравнении с 15 анальгетиками для 50% облегчения боли (относительный риск 2,25; ДИ 1,51-3,00) [53]. Одним из важных ограничений, не только для АЛК, но и для любого симптоматического препарата, используемого в терапии ДПН, является небольшая длительность всех существующих РКИ (как правило не более 3 мес). Клиническая эффективность препаратов АЛК зависит не только от исходного уровня HbA1c, но и от степени сенсорного дефицита, длительности СД и соблюдения правил применения лекарственного препарата [1, 3]. Наиболее эффективен прием АЛК у пациентов без выраженного сенсорного дефицита, с умеренным стажем СД и уровнем HbA1c<8% [1, 3]. Можно предположить, что назначение АЛК в условиях оптимального контроля гликемии, уровня липидов и коррекции других факторов риска прогрессии ДПН может оказаться значительно эффективнее как в лечении ДПН, так и в профилактике прогрессии сенсорного дефицита. Однако в целом ряде случаев не удается достичь желаемого клинического эффекта, в этой ситуации целесообразно рассматривать варианты комбинированной терапии. В данном контексте АЛК выступает как потенциальный кандидат для комбинации с любым симптоматическим препаратом, особенно если учесть разнонаправленность механизмов действия данных препаратов (см. рисунок) [2]. Заключение В клинической практике АЛК можно рассматривать как препарат выбора у пациентов с симптомной ДПН в сочетании с легким и умеренным сенсорным дефицитом, значимой сопутствующей патологией, а также при сочетании ДПН с поражением вегетативной нервной системы.

About the authors

V. N Khramilin

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: Khramilin_RGMU@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

V. A Andreeva

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files