Diabetes mellitus after liver transplantation: pathogenesis, risk factors, verification, impact on prognosis

Full Text

В последние годы рядом авторов обсуждаются вопросы профилактики, генеза, терминологии, диагностики и лечения сахарного диабета (CД) после трансплантации внутренних органов, в том числе у реципиентов печени [1-6]. Показано, что после трансплантации печени заболеваемость пострансплантационным СД (ПТСД) достигает 25% [5]. Уже в 1-й год у 20% больных с пересаженной печенью выявляются маркеры метаболического синдрома [7]. До трансплантации СД сопровождает поражение печени 15% пациентов, после операции впервые диагностируется ПТСД у 7-40% по данным разных авторов [8-12]. И предтрансплантационный СД, и ПТСД являются факторами риска, ассоциированными с высокой заболеваемостью и смертностью реципиентов [13-15]. ПТСД может не только вызвать микрососудистые и макрососудстые осложнения, но и оказать значительное влияние на выживаемость печеночного аллотрансплантата, в частности, у пациентов с гепатитом С. Показано, что между уровнями гликозилированного гемоглобина (HbA1c) в крови и выраженностью васкулопатии в коронарных артериях пересаженного сердца также существует положительная корреляция [16]. Пятилетняя вероятность развития фиброза печени увеличивается у пациентов с СД по сравнению с пациентами с нормальной чувствительностью к инсулину (49 и 20% соответственно) [17, 18]. ПТСД может быть ассоциирован с поздно выявленным тромбозом печеночной артерии, с острым или хроническим отторжением и развитием рецидива или впервые выявленной жировой болезнью печени [19]. В настоящее время диабетологам и трансплантологам недостаточно доказательных данных о корреляции гликемических параметров с долгосрочными макрососудистыми и микрососудистыми осложнениями, поэтому мнение экспертов остается зависимым от выводов исследований, полученных с участием пациентов, не требующих трансплантации [15]. Терминология Термин ПТСД включает в себя диагностированный СД в посттрансплантационном периоде, независимо от того, был ли он ошибочно не диагностирован до трансплантации или возник de novo у реципиентов [4, 20]. Убежденность в наличии данной патологии основывается на регистрации стойкой посттрансплантационной гипергликемии для клинически стабильных пациентов. В 2017 г. в 8-м актуализированном выпуске Клинических рекомендаций по стандартизации и оптимизации оказания медицинской помощи больным СД о ПТСД имеется указание в разделе «Сахарный диабет, индуцированный лекарственными препаратами или химическими веществами» в подрубрике «Другие (в том числе лечение ВИЧ, ПТСД)» [21]. Факторы риска ПТСД Недостаточность проспективных хорошо спланированных исследований прогностической продиабетогенной роли разных факторов в зависимости от трансплантированного органа приводит диабетологов и трансплантологов к необходимости обобщать данные, полученные при наблюдениях за реципиентами разных органов. Итоговые консенсусы, клинические рекомендации основываются на результатах исследований диабета после трансплантации почек, печени, сердца и т.д. В частности, в 2014 г. Международный консенсус по пострансплантационному диабету [4] не дифференцировал факторы риска в зависимоcти от трансплантируемого органа и подчеркивал многофакторность развития заболевания. Факторами риска развития ПТСД у реципиентов внутренних органов являются нарушенная толерантность к глюкозе в предоперационном периоде, возраст, семейная предрасположенность, ожирение, а также прием ингибиторов кальциневрина, кортикостероидов, ингибиторов пролиферативного сигнала в качестве иммуносупрессивной терапии [12, 22-29]. Согласно некоторым исследованиям, развитию ПТСД способствует низкий уровень магния [30-32]. Наблюдения за динамикой углеводного обмена реципиентов печени показали рост заболеваемости СД: а) у больных, перенесших трансплантацию по поводу вирусного гепатита С (отношение шансов - ОР 5,8, 95% доверительный интервал - ДИ 1,9-17,9), при этом эффективность противовирусной терапии коррелирует с улучшением гликемического контроля [4, 33]; б) при наличии СД до трансплантации (ОР 24,4, 95% ДИ 8,2-73,2); в) у лиц мужского пола (ОР 3,57, 95% ДИ 1,2-10) [34-37]. Верификация ПТСД Верификация ПТСД в соответствии с мнением диабетологов и трансплантологов имеет некоторые особенности. В частности, C.Yates и S.Cohney [38] показали, что пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) остается «золотым стандартом» диагностики ПТСД, в то же время глюкоза крови натощак и случайное определение глюкозы в данном исследовании имели низкую прогностическую чувствительность в течение 1-го года после трансплантации. Ряд авторов постулируют важность «ранней» послеоперационной гипергликемии при случайном определении глюкозы в прогнозировании смертности в отдаленном послеоперационном периоде [39, 40]. Правила проведения ПГТТ не отличаются от таковых при верификации СД другой этиологии. Тест следует проводить утром на фоне не менее чем 3-дневного неограниченного питания (более 150 г углеводов в сутки) и обычной физической активности. Исследованию должно предшествовать ночное голодание в течение 8-14 ч (можно пить воду), последний вечерний прием пищи должен содержать 30-50 г углеводов. После забора крови натощак пациент должен не более чем за 5 мин выпить 75 г безводной глюкозы или 82,5 г моногидрата глюкозы, растворенных в 250-300 мл воды. Для детей нагрузка составляет 1,75 г безводной глюкозы (или 1,925 г моногидрата глюкозы) на 1 кг массы тела, но не более 75 г (82,5 г). В процессе теста исключается курение. Через 2 ч осуществляется повторный забор крови. Для предотвращения гликолиза и ошибочных результатов определение концентрации глюкозы проводится сразу после взятия крови, или кровь должна быть центрифугирована сразу после взятия, или храниться при температуре 0-4ºС, или быть взята в пробирку с консервантом [21]. В клинических рекомендациях [3, 6, 41] c целью выявления гипергликемии в 1-й месяц после трансплантации рекомендуется еженедельное измерение глюкозы в плазме крови натощак, последующие измерения на 3, 6 и 12-й месяц, а далее - ежегодно. ПГТТ идентифицирует больше пациентов с ПТСД, чем только измерение уровня глюкозы натощак [40, 42, 43]. Аналогичная зависимость существует для популяции в целом, но выявление гликемии выше из-за разной патофизиологии между ПТСД и СД типа 2 [44, 45]. ПГТТ также позволяет диагностировать нарушенную толерантность к глюкозе, что является независимым фактором риска для долгосрочного развития ПТСД, сердечно-сосудистых заболеваний и летальности при тестировании либо до [46], либо после трансплантации [39, 47]. Диагноз на основе HbA1c одобрен для диагностики СД в общей популяции [21, 48], авторитетные диабетологические ассоциации рекомендуют использовать повышенный уровень HbA1c для распознавания ПТСД [4]. В то же время, согласно некоторым авторам, HbA1c не является точным показателем в ранний посттрансплантационный период как минимум вследствие возможной анемии и высокой скорости обновления эритроцитов после операции, поэтому нормальный HbA1c в этот период не исключает диагноз СД [49]. В этот ранний период HbA1c 5,7-6,4% или выше будет указывать на необходимость соответствующей настороженности и дополнительного мониторирования уровня гликемии; в пользу диабета обычно свидетельствует HbA1c>6,5%. На небольшой выборке (n=71) реципиентов S.Shabir и соавт. [50] предположили оптимальные значения для HbA1c для прогнозирования ПТСД через 3 и 12 мес - 6,2 и 6,5% соответственно, что требует дальнейшей валидации, так как имеются данные, свидетельствующие о важной роли HbA1c уже спустя 3 мес после трансплантации. Американская диабетологическая ассоциация, основываясь на результатах нескольких исследований, в настоящее время рекомендует использовать определение HbA1c с целью верификации ПТСД не ранее чем через 1 год после трансплантации [4]. В отдельных работах обсуждается потенциальная роль других гликированных протеинов и продленного мониторирования гликемии [51]. В 2017 г. опубликована работа E.Perito и соавт. [52] о механизмах и факторах риска диабета после трансплантации печени у детей. В проспективный анализ включен 81 ребенок. Предиабет имели 44% обследованных, причем у 27% детей диагноз установлен по ПГТТ (уровень глюкозы более 140 мг/дл), у 14% в пользу предиабета свидетельствовали результаты гликемии натощак (уровень глюкозы более 100 мг/дл). Только у 3% пациентов оба показателя позволяли констатировать нарушение углеводного обмена. Помимо общепринятых традиционных исследований углеводного обмена использовался скорректированный инсулиновый ответ, т.е. показатель секреции инсулина, учитывающий нагрузку глюкозой (CIR30, CIR60, CIR120). Нарушение толерантности к глюкозе коррелировало с пониженной секрецией инсулина. Пациенты с уровнем такролимуса более 6 мкг/мл в начале исследования имели CIR120 ниже, чем те, у кого уровень такролимуса менее 6 мкг/мл или не принимающие ингибиторы кальциневрина. Концентрация такролимуса в начале исследования, через 1 год после пересадки и эпизоды отторжения трансплантата не были значительно связаны с более низкой CIR. Супрессия CIR такролимусом наиболее выражена спустя 6 лет после трансплантации печени. Пациенты с избыточной массой тела и подростки с избыточным весом или ожирением с сохраненной толерантностью к глюкозе имели больше CIR, чем больные, показатели которых свидетельствовали о нарушении толерантности к глюкозе. Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что, во-первых, ПТСД у детей обусловлен недостаточной секрецией инсулина, во-вторых, ингибиторы кальциневрина подавляют секрецию инсулина у этих больных дозозависимо. Учитывая недавний фокус на долгосрочные результаты и снижение медикаментозной иммуносупрессии у детей, необходимы новые продолжительные исследования с целью выяснения, является ли снижение выработки инсулина обратимым после минимизации приема ингибитора кальциневрина. Тщательное выявление и мониторирование предтрансплантационных гликемических аномалий, в том числе, если это возможно, по глюкозотолерантному тесту, поможет идентифицировать пациентов с недиагностированным диабетом [53] или предиабетом [46]. Исследования показали полезность диагностических критериев до трансплантации [53], но использование HbA1c чревато трудностями у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией заболевания почек. Интересно отметить, что у ряда пациентов, страдающих СД до трансплантации, операция оказывает благоприятный эффект на чувствительность тканей к инсулину, что особенно хорошо изучено у больных с циррозом. U.Tietge и соавт. показали повышение захвата глюкозы мышцами у реципиентов печени, уменьшение инсулинорезистентности после операции выявлено с помощью позитронно-эмиссионной томографии [54]. Описание отдельных клинических случаев с более чем двукратным снижением суточной дозы инсулина после пересадки печени также связывается исследователями с возможным снижением инсулинорезистентности. Первое клиническое наблюдение снижения дозы инсулина у реципиента печени в отечественной литературе описано в 2011 г. И.А.Бондарь и соавт. [55]. До трансплантации больная получала 42 Ед инсулина в сутки (Лантус 24 Ед в 8 ч, Хумалог 3 раза в день по 6 Ед перед основными приемами пищи), уровень гликемии колебался от 6 до 12 ммоль/л. После пересадки печени, несмотря на иммуносупрессивную терапию (такролимус 10 мг/сут, микофенолата мофетил 720 мг/сут, преднизолон 2,5 мг/сут), гликемия натощак колебалась в пределах 4-7 ммоль/л, после еды - 5-10 ммоль/л на фоне введения Лантуса 7 Ед в 8 ч утра и Хумалога по 4 Ед перед завтраком, обедом и ужином. Таким образом, суточная доза инсулина снизилась с 42 Ед до трансплантации до 19 Ед после трансплантации. Это наблюдение позволяет предполагать, что благоприятный эффект трансплантации печени на чувствительность к инсулину у больных циррозом печени и ПТСД может преобладать над потенциальными негативными эффектами иммуносупрессивной терапии. В то же время нарушения углеводного обмена в большинстве случаев не исчезают после пересадки печени, хотя их выраженность может уменьшаться [54]. Обычно трансплантация внутренних органов сопровождается последующим нарушением липидного и углеводного обмена, особенно на фоне агрессивной иммуносупрессии. Диабетогенное действие иммуносупрессивной терапии Зарубежные клинические рекомендации, посвященные диагностике и лечению ПТСД, в основном базируются на исследованиях после трансплантации разных внутренних органов, преимущественно используя литературные данные, посвященные изучению ПТСД у реципиентов почек. Эксперты интерполируют результаты без дифференцирования особенностей течения ПТСД в зависимости от трансплантированного органа. Частично это оправдано с учетом, во-первых, недостаточного количества хорошо спланированных исследований по каждой локализации трансплантата, во-вторых, общности ведущей причины ПТСД, а именно ятрогенной медикаментозной иммуносупрессивной терапии. Развитию нарушений как углеводного, так и липидного обмена после трансплантации органов способствует применение глюкокортикоидов, ингибиторов пролиферативного сигнала и ингибиторов кальциневрина [1, 3, 6, 13, 56, 63]. Последовательное проведение биопсии пациентaм с гипергликемией и признаками повреждения клеток островков Лангерганса показало обратимость повреждения при отмене такролимуса [57]. Ингибиторы кальциневрина могут оказывать токсический эффект на клетки поджелудочной железы, нарушать секрецию инсулина и усиливать инсулинорезистентность [14, 63, 64]. Ряд авторов постулируют большее диабетогенное действие такролимуса в сравнении с циклоспорином, что не согласуется с выводами других исследователей [58, 59], результаты которых такую зависимость не доказали. Использование ингибиторов пролиферативного сигнала (сиролимус, эверолимус) иниициирует нарушение углеводного обмена путем индукции инсулиновой резистентности, повышения глюконеогенеза, снижения периферической утилизации глюкозы [65]. Согласно выводам многих исследователей, диабетогенное действие глюкокортикоидов опосредуется прежде всего увеличением печеночного глюконеогенеза и уменьшением периферической чувствительности к инсулину [58]. Снижение дозы преднизолона на 1 мг способствует снижению в течение 2 ч уровня глюкозы крови на 0,12 ммоль/л [58], индекс чувствительности к инсулину повышается на 24% при ежедневном снижении дозы преднизолона в среднем с 16 до 9 мг, однако полный отказ от 5 мг в день преднизолона не изменил существенно чувствительность к инсулину [60]. Дозозависимость диабетогенного действия кортикостероидов наблюдали в исследовании P.Pham и соавт. [58], наблюдения J.Hjelmesaeth и соавт. показали улучшение метаболизма глюкозы в течение 1-го года после операции при снижении дозы приема преднизолона по 5 мг ежедневно [61]. Постепенный полный отказ или снижение дозы стероидов в раннем посттрансплантационном периоде уменьшает инсулинорезистентность и улучшает метаболизм глюкозы [60, 61, 63]. Заключение 1. Термин ПТСД применим к реципиентам с впервые выявленным повышенным уровнем глюкозы крови после операции. 2. Заболеваемость СД среди реципиентов печени выше, чем в общей популяции. 3. Ключевой фактор развития ПТСД - ятрогенные нарушения, инициированные иммуносупрессивной терапией. 4. Диагностика ПТСД не является точной в 1-й месяц после операции в связи с транзиторной гипергликемией, связанной с операционным стрессом, высокой нагрузкой иммуносупрессантами, частыми инфекционными процессами и другими осложнениями раннего послеоперационного периода. 5. Верификация ПТСД проводится прежде всего по результатам ПГТТ. Определение HbA1c не информативно в 1-е месяцы после трансплантации. 6. После пересадки печени у пациентов с СД, выявленным до трансплантации, возможно улучшение гликемического профиля, несмотря на проведение иммуносупрессивной терапии. 7. ПТСД, как и предтрансплантационный, ассоциирован с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, дисфункции печеночного трансплантата и смертностью реципиентов печени, что требует от практического врача высокой информированности по вопросам выявления факторов риска, особенностям верификации и профилактики ПТСД.

About the authors

E. D Kosmacheva

Prof. S.V.Ochapovsky Clinical Hospital №1 of the Ministry of Health of the Krasnodar Region; Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: anna-babich1@yandex.ru
350029, Russian Federation, Krasnodar, ul. 1 Maia, d. 16

A. E Babich

Prof. S.V.Ochapovsky Clinical Hospital №1 of the Ministry of Health of the Krasnodar Region; Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: anna-babich1@yandex.ru
350029, Russian Federation, Krasnodar, ul. 1 Maia, d. 16

References

Supplementary files