Migraine and cerebrovascular pathology: a review of the literature and experience overview of using candesartan for the prevention of migraine in patients with arterial hypertension

Full Text

Э пизодическая и хроническая мигрень высоко распространена в России. Так, по данным крупного эпидемиологического исследования, распространенность мигрени в Российской Федерации составляет 20,8%, хронической головной боли - 10,5% [5]. Мигрень - годами текущее заболевание, в наибольшей степени она дезадаптирует людей молодого и среднего, трудоспособного возраста, что приводит к значимым экономическим потерям. Так, финансовые потери в РФ, связанные с низкой продуктивностью и нетрудоспособностью людей, страдающих эпизодической мигренью, составляют 460 млрд руб. в год, а хронической головной болью - 590 млрд руб. в год [4]. В 2017 г. вышли обновленные рекомендации российских экспертов по проблеме головной боли, касающиеся диагностики и лечения мигрени [1]. Согласно рекомендациям для лечения частой эпизодической и хронической мигрени могут быть использованы:• Р-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол), уровень доказательности А;• блокаторы рецепторов ангиотензина II (кандесартан); • противоэпилептические препараты (вальпроевая кислота, топирамат), уровень доказательности А; • ботулинический токсин типа А (только при хронической мигрени), уровень доказательности А; • антидепрессанты (амитриптилин, венлафаксин), уровень доказательности В; • другие средства [напроксен, препараты белокопытника, бисопролол, ацетилсалициловая кислота, габапентин, магнезия, ромашка девичья, рибофлавин, коэнзим Q10 (идебенон), лизиноприл, верапамил], уровень доказательности С. Определенные надежды связаны с появлением нового класса препаратов для лечения мигрени, которые проходят III фазу клинических исследований и последующую регистрацию - моноклональными антителами с кальцито- нин-ген-родственным пептидом или его рецептором (фре- менезумаб, эренумаб, эптинезумаб, галканезумаб). Согласно современным рекомендациям лечение мигрени должно продолжаться не менее 12 мес [1]. В связи с этим приверженность пациента терапии является основным условием его успешности. Тем не менее среди пациентов, получающих Р-адреноблокаторы, антиконвульсанты, антидепрессанты, 40% пациентов отказываются от терапии в течение 1 мес, 24-25% остаются на лечении через 6 мес, 13-16% принимают препараты до 12 мес. Основная причина отказа от терапии, в особенности в первые недели, - плохая переносимость этих препаратов (психотропные эффекты, седация, брадикардия). Таким образом, хорошая переносимость - одно из основных требований к современным препаратам для лечения мигрени. Необходимость лечения и профилактики мигрени продиктована не только экономическими факторами, обсуждаемыми выше, но и современными взглядами на заболевание и его прогноз. В нескольких метаанализах было показано, что мигрень увеличивает риск ишемического инсульта в 1,6-2,04 раза [12, 21]. Риск инсульта увеличивается вместе с частотой мигренозных приступов: при частоте мигренозных приступов более 13 в год риск инсульта увеличивается в 10 раз [16]. Было показано, что инсульт у пациентов с мигренью возникает в более молодом возрасте, чем у людей, не страдающих мигренью, и сопровождается более выраженным дефектом. Так, в исследовании J.Mawet [18] проводилось сравнение соотношения объема повреждения мозга, оцененного при помощи диффузно-взвешенной магнитно-резонансной томографии - МРТ (объем некроза), к объему повреждения, оцененного при помощи перфузионной МРТ (объем пенумбры, зоны «ишемической полутени») в остром периоде инсульта. Было получено, что у 25% пациентов с мигренью это соотношение минимально (0,8-1), в группе контроля такое соотношение (0,8-1) было у 7% пациентов. Более того, у пациентов с мигренью реперфузия не приводила к уменьшению данного соотношения. Таким образом, у пациентов с мигренью ткань головного мозга более подвержена влиянию ишемии. Однако в работе K.Eikermann-Haerter [7] было показано, что у мышей, длительно получавших топирамат или ламотриджин, объем очага некроза головного мозга был меньше, чем у мышей, не получавших препараты, при равных условиях экспериментального нарушения мозгового кровообращения. Данное исследование позволило сделать вывод, что гипервозбудимость нейронов, лежащая в основе мигрени, предопределяет плохую выживаемость нервной клетки, а препараты, стабилизирующие нейрональную мембрану, - повышают вероятность выживаемости. Повреждение ткани головного мозга у пациентов с мигренью отмечается не только в рамках инсульта. У 8% пациентов с мигренью с аурой и у 3% пациентов с мигренью без ауры на МРТ головного мозга обнаруживаются «немые» ишемические очаги. Эти изменения возникают при частоте мигрени 1 раз в месяц и более, чаще локализованы в лобной и теменной долях, лимбической зоне и не зависят от других цереброваскулярных факторов риска [8, 14]. Кроме этого, современные методы обследования позволили обнаружить истончение слоя нервных клеток сетчатки, приводящее к выпадению участков полей зрения [2]. Генез этих нарушений активно обсуждается: предполагается, что в молодом возрасте в повреждении ткани мозга при мигрени играют роль протромботические состояния, эндотелиальная дисфункция, повреждение митохондрий, незара- щение овального окна. В более старшем возрасте, на фоне хронической боли и связанного с ней дистресса, присоединяются традиционные факторы риска ишемического инсульта - артериальная гипертензия (АГ), атеросклероз, сахарный диабет [10].Результаты исследований Популяционное исследование, проведенное в Нидерландах, показало, что у пациентов с мигренью есть тенденция к повышению артериального давления - АД (относительный риск - ОР 1,76), повышению уровня холестерина (ОР 1,43), а кардиоваскулярный риск по Фремингемской шкале увеличен в 2 раза [19]. В крупном популяционном исследовании HUNT [26] было показано, что у пациентов, страдающих мигренью, более, чем в популяции, распространены такие факторы риска, как АГ, повышение индекса массы тела, гиперхолистеринемия, что увеличивает Фремингемский индекс в 10 раз. Важно отметить, что чем чаще возникают приступы мигрени, тем выше риск по Фремингемской шкале [23]. В многоцентровом исследовании MIRACLE [17] изучались особенности коморбидности мигрени и АГ. АГ отмечалась у 19% пациентов с мигренью, чаще у пациентов старше 45 лет. Для этих пациентов были характерны более поздний дебют мигрени по сравнению с пациентами без АГ и более раннее начало АГ по сравнению с пациентами без мигрени. Распространенность цереброваскулярных событий была 4,5% в группе пациентов с сочетанием мигрени и АГ, 0,7% - в группе пациентов с мигренью, 3,1% - в группе пациентов с АГ. Среди пациентов с мигренью и АГ в возрасте 40-49 лет риск транзиторной ишемической ата- ки/инсульта был в 5 раз выше, чем среди пациентов с АГ того же возраста. Согласно недавно полученным эпидемиологическим данным, у 41% пациентов с мигренью отмечается длительно текущая (более 9 лет) неконтролируемая АГ [9]. С учетом представленных данных вызывает особый интерес использование кандесартана для лечения пациентов с мигренью, в особенности при наличии кардиоваскулярных факторов риска, прежде всего АГ. Механизм действия кандесартана связан с селективным конкурентным связыванием рецепторов ангиотензина II, что препятствует действию ангиотензина II, ключевого медиатора ренин-ангио- тензиновой системы [20]. Препарат был впервые испытан в 1992 г., первые клинические исследования, доказавшие эффективность кандесартана при АГ, проведены в 1994 г., а в дальнейшем показаны эффекты препарата в лечении инсульта, сердечной недостаточности, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии [6]. В исследовании SCOPE (Study on ^gm^on and Prognosis in the Elderly), включившем более 4 тыс. пациентов, был показан нейро- протективный и противодементный эффект кандесартана [15]. Эффекты кандесартана, в том числе противомигренозный, могут быть связаны с уникальными фармакологическими свойствами препарата. Кандесартан имеет наибольший потенциал связывания с рецепторами к ангиотензину II среди препаратов своего класса, а также обладает самым высоким аффинитетом. Еще одним фармакологическим свойством кандесартана является низкая фармакокинетическая вариабельность, в связи с чем нет необходимости в титрации препарата или титрация может быть быстрой [24]. Механизм действия кандесартана при мигрени изучается, обсуждается, что рецепторы к ангиотензину II играют роль в развитии воспаления, нейрогенезе и контроле боли [6]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с хронической мигренью [25] было показано, что кандесартан в дозе 16 мг/сут статистически значимо по сравнению с плацебо уменьшает число дней с головной болью (в среднем 13,6 vs 18,5 дня с головной болью, р=0,001) и мигренью (в среднем 9,0 vs 12,6 дня с мигренью, р<0,001). Прием кандесартана позволял уменьшить тяжесть головной боли, уровень дезадаптации, число пропущенных дней на работе/учебе. В тройном слепом плаце- бо-контролируемом исследовании сравнивалась эффективность кандесартана (16 мг), пропранолола (160 мг, с медленным высвобождением) и плацебо у пациентов с частой эпизодической мигренью [22]. Кандесартан и пропра- нолол превосходили плацебо по снижению числа дней с головной болью после лечения. Так, исходное число дней с мигренью составляло 4,9 в месяц. После терапии в группе кандесартана число дней с мигренью составило 2,95, в группе пропранолола - 2,91, в группе плацебо - 3,53 (р=0,02 для каждого из сравнений с плацебо). Доля рес- пондеров в группе кандесатана составила 43% (в группе плацебо 23%, р=0,025). Кандесартан хорошо переносился пациентами. Среди нежелательных явлений, ограничивших прием кандесартана у 7% пациентов, можно отметить общую слабость, повышенную утомляемость. Непрямой сравнительный метаанализ контролируемых исследований показал, что кандесартан сопоставим по эффективности с антиконвульсантами топираматом и вальп- роевой кислотой [13]. Был отмечен положительный эффект кандесартана в сочетании с гидрохлоротиазидом у пациентов с мигренью, у которых приступ мигрени сопровождается развитием отеков [3]. Клинический опыт применения кандесартана В Университетской клинике головной боли накоплен опыт назначения кандесартана (Ордисс) пациентам с хронической мигренью (согласно критериям Международной классификации головной боли III, 2013 г.) и АГ (повышение систолического АД>140 мм рт. ст., диастолического - 90 мм рт. ст). Лечение проводилось 72 пациентам (9 мужчин, 63 женщины, средний возраст 46,4±9,7 года). До начала лечения частота дней с головной болью была в среднем 22,3±6,0 в месяц, частота дней с мигренью - 16,9±5,4 в месяц. 65 (90,3%) пациентов соответствовали критериям абузус- ной головной боли (триптановый абузус). Дебют мигрени был в среднем в 24,0±7,8 года. Длительность хронической мигрени составляла в среднем 10,2±9,7 года. Возраст дебюта АГ был в среднем 42,1±8,4 года. Дебют хронической мигрени предшествовал развитию АГ у 93% пациентов. Цифры систолического АД были в среднем 155,3± 10,1 мм рт. ст., диастолического - 96,3±7,5 мм рт. ст. У 86% (62 человека) АГ была 1-й степени, у 14% (10 человек) - 2-й. 12 (16,7%) пациентов регулярно принимали гипотензивные препараты (Р-адреноблокаторы или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента), 41 (56,9%) пациент принимал гипотензивные препараты только при повышении АД или от случая к случаю. 19 (26,4%) пациентов не получали гипотензивной терапии. Пациентам назначался кандесартан в дозе 16 мг/сут (по 8 мг в 2 приема утром и вечером). Пациенты вели дневник головной боли и фиксировали АД. Оценивалась эффективность препарата через 1, 3 и 6 мес. Два пациента не завершили лечение из- за развития общей слабости. Эффективность препарата Ордисс для терапии мигрени представлена на рис. 1. Из рисунка видно, что уже через 1 мес терапии происходит статистически значимое снижение дней с головной болью и дней с мигренью. В последующие месяцы также происходит урежение дней с цефалгией и мигренью. Возможно, что столь быстрый эффект был связан с отсутствием необходимости титрации препарата. Пациенты стали отмечать первый эффект через 2 нед от начала приема. Респондерами (пациенты, у которых частота дней с мигренью снизилась более чем наполовину к 3-му месяцу терапии)были 51 (70%) пациент. После курса лечения лекарственный абузус регрессировал у 56% пациентов. Препарат был наиболее эффективен у пациентов с «чистой» хронической мигренью без сопутствующей головной боли напряжения, выраженных тревожно-депрессивных и соматоформных расстройств. Лечение кандесартаном (Ордисс) также приводило к нормализации АД у 92,8% пациентов. Статистически значимая динамика отмечалась уже на 1-м месяце терапии. Препарат Ордисс хорошо переносился пациентами. Два пациента прервали лечение в силу развития общей слабости и повышенной утомляемости. У 5 (6,9%) пациентов также отмечались общая слабость и повышенная утомляемость, но эти явления были транзиторными. Следует отметить сравнительно невысокую стоимость терапии препаратом Ордисс по сравнению со стоимостью лечения другими противомигренозными препаратами. Кандесартан (Ордисс) может быть рекомендован пациентам с хронической мигренью и сопутствующей АГ. Данный клинический опыт имеет ряд ограничений (отсутствие плацебо-контроля), однако отражает реальную практическую ситуацию. Необходимы исследования эффективности долгосрочной терапии кандесартаном, в том числе для профилактики инсульта, у пациентов с мигренью. Представленный клинический опыт также поднимает проблему отсутствия адекватного контроля АД, самолечения и бесконтрольного приема препаратов для купирования приступов мигрени (триптанов), которые также могут повышать АД у пациентов с хронической мигренью и АГ.

About the authors

Yu. E Azimova

University Headache Clinic

Email: azimova.j@mail.ru
121467, Russian Federation, Moscow, ul. Molodogvardeiskaia, d. 2, korp. 1

K. V Skorobogatykh

University Headache Clinic

121467, Russian Federation, Moscow, ul. Molodogvardeiskaia, d. 2, korp. 1

K. A Ishchenko

University Headache Clinic

121467, Russian Federation, Moscow, ul. Molodogvardeiskaia, d. 2, korp. 1

E. A Klimov

M.V.Lomonosov Moscow State University

119192, Russian Federation, Moscow, Lomonosovskii pr., d. 31, korp. 5

References

Supplementary files