Migraine and cerebrovascular pathology: a review of the literature and experience overview of using candesartan for the prevention of migraine in patients with arterial hypertension


Cite item

Full Text

Abstract

Relevance. According to modern recommendations, migraine treatment should last at least 12 months. In this regard, adherence to patient therapy is the main condition for its success. Nevertheless, among patients receiving p-adrenoblockers, anticonvulsants, antidepressants, 40% of patients refuse therapy within 1 month, 24-25% remain on treatment after 6 months, 13-16% take drugs for up to 12 months. The main reason for refusing therapy, especially in the first weeks, is the poor tolerance of these drugs (psychotropic effects, sedation, bradycardia). The aim of the study lies in examining the efficacy and safety of the appointment of candesartan (Ordiss) to patients with chronic migraine (according to the criteria of the International Classification of Headache III, 2013) and arterial hypertension (increase in systolic blood pressure - BP of above 140, diastolic - 90 mm Hg). Materials and methods. Treatment was conducted in 72 patients with chronic migraine and hypertension (9 men, 63 women, mean age 46.4±9.7 years). Evaluation of the effectiveness was carried out by analyzing the data of the diary of a headache (indicators of the number of days with a headache, days with migraine). At each of the visits BP was recorded. Evaluation was carried out before the start of treatment, after 1,3 and 6 months. Results. There was a statistically significant decrease in days with headache: from 22.3±6.0 days to 10.4±3.5 days after 1 month, 8.8±3.1 days after 3 months and 6.2±2.7 day after 6 months of therapy (everywhere p<0.01). A statistically significant decrease was also observed in the dynamics of the indicator of days with migraine: from 16.9±5.4 days before treatment to 7.3±2.9 days after 1 month, 6.5±2.7 days -after 3 months, 4.9±1.8 days - after 6 months. Treatment with candesartan (Ordiss) also led to the normalization of BP in 92.8% of patients. 2 patients interrupted treatment due to the development of general weakness and increased fatigue. 5 (6.9%) patients also had general weakness and increased fatigue, but these phenomena were transient. Conclusions. Candesartan (Ordiss) can be recommended for the treatment of patients with chronic migraine and hypertension.

Full Text

Э пизодическая и хроническая мигрень высоко распространена в России. Так, по данным крупного эпидемиологического исследования, распространенность мигрени в Российской Федерации составляет 20,8%, хронической головной боли - 10,5% [5]. Мигрень - годами текущее заболевание, в наибольшей степени она дезадаптирует людей молодого и среднего, трудоспособного возраста, что приводит к значимым экономическим потерям. Так, финансовые потери в РФ, связанные с низкой продуктивностью и нетрудоспособностью людей, страдающих эпизодической мигренью, составляют 460 млрд руб. в год, а хронической головной болью - 590 млрд руб. в год [4]. В 2017 г. вышли обновленные рекомендации российских экспертов по проблеме головной боли, касающиеся диагностики и лечения мигрени [1]. Согласно рекомендациям для лечения частой эпизодической и хронической мигрени могут быть использованы:• Р-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол), уровень доказательности А;• блокаторы рецепторов ангиотензина II (кандесартан); • противоэпилептические препараты (вальпроевая кислота, топирамат), уровень доказательности А; • ботулинический токсин типа А (только при хронической мигрени), уровень доказательности А; • антидепрессанты (амитриптилин, венлафаксин), уровень доказательности В; • другие средства [напроксен, препараты белокопытника, бисопролол, ацетилсалициловая кислота, габапентин, магнезия, ромашка девичья, рибофлавин, коэнзим Q10 (идебенон), лизиноприл, верапамил], уровень доказательности С. Определенные надежды связаны с появлением нового класса препаратов для лечения мигрени, которые проходят III фазу клинических исследований и последующую регистрацию - моноклональными антителами с кальцито- нин-ген-родственным пептидом или его рецептором (фре- менезумаб, эренумаб, эптинезумаб, галканезумаб). Согласно современным рекомендациям лечение мигрени должно продолжаться не менее 12 мес [1]. В связи с этим приверженность пациента терапии является основным условием его успешности. Тем не менее среди пациентов, получающих Р-адреноблокаторы, антиконвульсанты, антидепрессанты, 40% пациентов отказываются от терапии в течение 1 мес, 24-25% остаются на лечении через 6 мес, 13-16% принимают препараты до 12 мес. Основная причина отказа от терапии, в особенности в первые недели, - плохая переносимость этих препаратов (психотропные эффекты, седация, брадикардия). Таким образом, хорошая переносимость - одно из основных требований к современным препаратам для лечения мигрени. Необходимость лечения и профилактики мигрени продиктована не только экономическими факторами, обсуждаемыми выше, но и современными взглядами на заболевание и его прогноз. В нескольких метаанализах было показано, что мигрень увеличивает риск ишемического инсульта в 1,6-2,04 раза [12, 21]. Риск инсульта увеличивается вместе с частотой мигренозных приступов: при частоте мигренозных приступов более 13 в год риск инсульта увеличивается в 10 раз [16]. Было показано, что инсульт у пациентов с мигренью возникает в более молодом возрасте, чем у людей, не страдающих мигренью, и сопровождается более выраженным дефектом. Так, в исследовании J.Mawet [18] проводилось сравнение соотношения объема повреждения мозга, оцененного при помощи диффузно-взвешенной магнитно-резонансной томографии - МРТ (объем некроза), к объему повреждения, оцененного при помощи перфузионной МРТ (объем пенумбры, зоны «ишемической полутени») в остром периоде инсульта. Было получено, что у 25% пациентов с мигренью это соотношение минимально (0,8-1), в группе контроля такое соотношение (0,8-1) было у 7% пациентов. Более того, у пациентов с мигренью реперфузия не приводила к уменьшению данного соотношения. Таким образом, у пациентов с мигренью ткань головного мозга более подвержена влиянию ишемии. Однако в работе K.Eikermann-Haerter [7] было показано, что у мышей, длительно получавших топирамат или ламотриджин, объем очага некроза головного мозга был меньше, чем у мышей, не получавших препараты, при равных условиях экспериментального нарушения мозгового кровообращения. Данное исследование позволило сделать вывод, что гипервозбудимость нейронов, лежащая в основе мигрени, предопределяет плохую выживаемость нервной клетки, а препараты, стабилизирующие нейрональную мембрану, - повышают вероятность выживаемости. Повреждение ткани головного мозга у пациентов с мигренью отмечается не только в рамках инсульта. У 8% пациентов с мигренью с аурой и у 3% пациентов с мигренью без ауры на МРТ головного мозга обнаруживаются «немые» ишемические очаги. Эти изменения возникают при частоте мигрени 1 раз в месяц и более, чаще локализованы в лобной и теменной долях, лимбической зоне и не зависят от других цереброваскулярных факторов риска [8, 14]. Кроме этого, современные методы обследования позволили обнаружить истончение слоя нервных клеток сетчатки, приводящее к выпадению участков полей зрения [2]. Генез этих нарушений активно обсуждается: предполагается, что в молодом возрасте в повреждении ткани мозга при мигрени играют роль протромботические состояния, эндотелиальная дисфункция, повреждение митохондрий, незара- щение овального окна. В более старшем возрасте, на фоне хронической боли и связанного с ней дистресса, присоединяются традиционные факторы риска ишемического инсульта - артериальная гипертензия (АГ), атеросклероз, сахарный диабет [10].Результаты исследований Популяционное исследование, проведенное в Нидерландах, показало, что у пациентов с мигренью есть тенденция к повышению артериального давления - АД (относительный риск - ОР 1,76), повышению уровня холестерина (ОР 1,43), а кардиоваскулярный риск по Фремингемской шкале увеличен в 2 раза [19]. В крупном популяционном исследовании HUNT [26] было показано, что у пациентов, страдающих мигренью, более, чем в популяции, распространены такие факторы риска, как АГ, повышение индекса массы тела, гиперхолистеринемия, что увеличивает Фремингемский индекс в 10 раз. Важно отметить, что чем чаще возникают приступы мигрени, тем выше риск по Фремингемской шкале [23]. В многоцентровом исследовании MIRACLE [17] изучались особенности коморбидности мигрени и АГ. АГ отмечалась у 19% пациентов с мигренью, чаще у пациентов старше 45 лет. Для этих пациентов были характерны более поздний дебют мигрени по сравнению с пациентами без АГ и более раннее начало АГ по сравнению с пациентами без мигрени. Распространенность цереброваскулярных событий была 4,5% в группе пациентов с сочетанием мигрени и АГ, 0,7% - в группе пациентов с мигренью, 3,1% - в группе пациентов с АГ. Среди пациентов с мигренью и АГ в возрасте 40-49 лет риск транзиторной ишемической ата- ки/инсульта был в 5 раз выше, чем среди пациентов с АГ того же возраста. Согласно недавно полученным эпидемиологическим данным, у 41% пациентов с мигренью отмечается длительно текущая (более 9 лет) неконтролируемая АГ [9]. С учетом представленных данных вызывает особый интерес использование кандесартана для лечения пациентов с мигренью, в особенности при наличии кардиоваскулярных факторов риска, прежде всего АГ. Механизм действия кандесартана связан с селективным конкурентным связыванием рецепторов ангиотензина II, что препятствует действию ангиотензина II, ключевого медиатора ренин-ангио- тензиновой системы [20]. Препарат был впервые испытан в 1992 г., первые клинические исследования, доказавшие эффективность кандесартана при АГ, проведены в 1994 г., а в дальнейшем показаны эффекты препарата в лечении инсульта, сердечной недостаточности, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии [6]. В исследовании SCOPE (Study on ^gm^on and Prognosis in the Elderly), включившем более 4 тыс. пациентов, был показан нейро- протективный и противодементный эффект кандесартана [15]. Эффекты кандесартана, в том числе противомигренозный, могут быть связаны с уникальными фармакологическими свойствами препарата. Кандесартан имеет наибольший потенциал связывания с рецепторами к ангиотензину II среди препаратов своего класса, а также обладает самым высоким аффинитетом. Еще одним фармакологическим свойством кандесартана является низкая фармакокинетическая вариабельность, в связи с чем нет необходимости в титрации препарата или титрация может быть быстрой [24]. Механизм действия кандесартана при мигрени изучается, обсуждается, что рецепторы к ангиотензину II играют роль в развитии воспаления, нейрогенезе и контроле боли [6]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с хронической мигренью [25] было показано, что кандесартан в дозе 16 мг/сут статистически значимо по сравнению с плацебо уменьшает число дней с головной болью (в среднем 13,6 vs 18,5 дня с головной болью, р=0,001) и мигренью (в среднем 9,0 vs 12,6 дня с мигренью, р<0,001). Прием кандесартана позволял уменьшить тяжесть головной боли, уровень дезадаптации, число пропущенных дней на работе/учебе. В тройном слепом плаце- бо-контролируемом исследовании сравнивалась эффективность кандесартана (16 мг), пропранолола (160 мг, с медленным высвобождением) и плацебо у пациентов с частой эпизодической мигренью [22]. Кандесартан и пропра- нолол превосходили плацебо по снижению числа дней с головной болью после лечения. Так, исходное число дней с мигренью составляло 4,9 в месяц. После терапии в группе кандесартана число дней с мигренью составило 2,95, в группе пропранолола - 2,91, в группе плацебо - 3,53 (р=0,02 для каждого из сравнений с плацебо). Доля рес- пондеров в группе кандесатана составила 43% (в группе плацебо 23%, р=0,025). Кандесартан хорошо переносился пациентами. Среди нежелательных явлений, ограничивших прием кандесартана у 7% пациентов, можно отметить общую слабость, повышенную утомляемость. Непрямой сравнительный метаанализ контролируемых исследований показал, что кандесартан сопоставим по эффективности с антиконвульсантами топираматом и вальп- роевой кислотой [13]. Был отмечен положительный эффект кандесартана в сочетании с гидрохлоротиазидом у пациентов с мигренью, у которых приступ мигрени сопровождается развитием отеков [3]. Клинический опыт применения кандесартана В Университетской клинике головной боли накоплен опыт назначения кандесартана (Ордисс) пациентам с хронической мигренью (согласно критериям Международной классификации головной боли III, 2013 г.) и АГ (повышение систолического АД>140 мм рт. ст., диастолического - 90 мм рт. ст). Лечение проводилось 72 пациентам (9 мужчин, 63 женщины, средний возраст 46,4±9,7 года). До начала лечения частота дней с головной болью была в среднем 22,3±6,0 в месяц, частота дней с мигренью - 16,9±5,4 в месяц. 65 (90,3%) пациентов соответствовали критериям абузус- ной головной боли (триптановый абузус). Дебют мигрени был в среднем в 24,0±7,8 года. Длительность хронической мигрени составляла в среднем 10,2±9,7 года. Возраст дебюта АГ был в среднем 42,1±8,4 года. Дебют хронической мигрени предшествовал развитию АГ у 93% пациентов. Цифры систолического АД были в среднем 155,3± 10,1 мм рт. ст., диастолического - 96,3±7,5 мм рт. ст. У 86% (62 человека) АГ была 1-й степени, у 14% (10 человек) - 2-й. 12 (16,7%) пациентов регулярно принимали гипотензивные препараты (Р-адреноблокаторы или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента), 41 (56,9%) пациент принимал гипотензивные препараты только при повышении АД или от случая к случаю. 19 (26,4%) пациентов не получали гипотензивной терапии. Пациентам назначался кандесартан в дозе 16 мг/сут (по 8 мг в 2 приема утром и вечером). Пациенты вели дневник головной боли и фиксировали АД. Оценивалась эффективность препарата через 1, 3 и 6 мес. Два пациента не завершили лечение из- за развития общей слабости. Эффективность препарата Ордисс для терапии мигрени представлена на рис. 1. Из рисунка видно, что уже через 1 мес терапии происходит статистически значимое снижение дней с головной болью и дней с мигренью. В последующие месяцы также происходит урежение дней с цефалгией и мигренью. Возможно, что столь быстрый эффект был связан с отсутствием необходимости титрации препарата. Пациенты стали отмечать первый эффект через 2 нед от начала приема. Респондерами (пациенты, у которых частота дней с мигренью снизилась более чем наполовину к 3-му месяцу терапии)были 51 (70%) пациент. После курса лечения лекарственный абузус регрессировал у 56% пациентов. Препарат был наиболее эффективен у пациентов с «чистой» хронической мигренью без сопутствующей головной боли напряжения, выраженных тревожно-депрессивных и соматоформных расстройств. Лечение кандесартаном (Ордисс) также приводило к нормализации АД у 92,8% пациентов. Статистически значимая динамика отмечалась уже на 1-м месяце терапии. Препарат Ордисс хорошо переносился пациентами. Два пациента прервали лечение в силу развития общей слабости и повышенной утомляемости. У 5 (6,9%) пациентов также отмечались общая слабость и повышенная утомляемость, но эти явления были транзиторными. Следует отметить сравнительно невысокую стоимость терапии препаратом Ордисс по сравнению со стоимостью лечения другими противомигренозными препаратами. Кандесартан (Ордисс) может быть рекомендован пациентам с хронической мигренью и сопутствующей АГ. Данный клинический опыт имеет ряд ограничений (отсутствие плацебо-контроля), однако отражает реальную практическую ситуацию. Необходимы исследования эффективности долгосрочной терапии кандесартаном, в том числе для профилактики инсульта, у пациентов с мигренью. Представленный клинический опыт также поднимает проблему отсутствия адекватного контроля АД, самолечения и бесконтрольного приема препаратов для купирования приступов мигрени (триптанов), которые также могут повышать АД у пациентов с хронической мигренью и АГ.
×

About the authors

Yu. E Azimova

University Headache Clinic

Email: azimova.j@mail.ru
121467, Russian Federation, Moscow, ul. Molodogvardeiskaia, d. 2, korp. 1

K. V Skorobogatykh

University Headache Clinic

121467, Russian Federation, Moscow, ul. Molodogvardeiskaia, d. 2, korp. 1

K. A Ishchenko

University Headache Clinic

121467, Russian Federation, Moscow, ul. Molodogvardeiskaia, d. 2, korp. 1

E. A Klimov

M.V.Lomonosov Moscow State University

119192, Russian Federation, Moscow, Lomonosovskii pr., d. 31, korp. 5

References

  1. Осипова В.В., Филатова Е.Г., Артеменко А.Р. и др. Диагностика и лечение мигрени: рекомендации российских экспертов. Журн. неврологии и психиатрии им. С.М.Корсакова. 2017; 1 (Вып. 2): 28-42.
  2. Acer C. Ocular pulse amplitude and retina nerve fiber layer thickness in migraine patients without aura. BMC Ophthalmol 2016; 16: 1.
  3. Akiyama H, Hasegawa Y. Migraine Treated Using a Prophylactic Combination of Cande-sartan and Hydrochlorothiazide (ECARDR Combination Tablets LD). Pain Practice 2013; 13 (7): 566-71.
  4. Ayzenberg I, Katsarava Z, Sborowski A. et al. Headache-attributed burden and its impact on productivity and quality of life in Russia: structured healthcare for headache is urgently needed. Eur J Neurol 2014; 21: 758-65.
  5. Ayzenberg I, Katsarava Z, Sborowski A et al. The prevalence of primary headache disorders in Russia: A countrywide survey. Cephalalgia 2012; 32 (5): 373-81.
  6. Cernes R, Mashavi M, Zimlichman R. Differential clinical profile of candesartan compared to other angiotensin receptor blockers. Vasc Health Risk Manag 2011; 7: 749-59.
  7. Eikermann-Haerter K. Migraine prophylaxis, ischemic depolarizations and stroke outcomes in mice. Headache 2014; 54 (7): 1146-57.
  8. Erdelyi-Botor S. Changes ofmigraine-related white matter hyperintensities after 3 years: a longitudinal MRI study. Headache 2015; 55 (1): 55-70.
  9. Gardener H., Monteith T., Rundek T. et al. Hypertension and Migraine in the Northern Manhattan Study. Ethn Dis 2016; 26 (3): 323-30.
  10. Guidetti D., Rota E., Morelli N. et al. Migraine and stroke: “vascular” comorbidity. Frontiers in Neurology 2014; 5: 193.
  11. Hepp Z., Dodick D.W, Varon S.F. et al. Persistence and switching patterns of oral migraine prophylactic medications among patients with chronic migraine: A retrospective claims analysis. Cephalalgia 2017; 37 (5): 470-85.
  12. Hu X., Zhou Y., Zhao H., Peng C. Migraine and the risk of stroke: an updated meta-analysis of prospective cohort studies. Neurol Sci 2017; 38 (1): 33-40.
  13. Jackson J.L, Cogbill E, Santana-Davila R. et al. A Comparative Effectiveness Meta-Analysis of Drugs for the Prophylaxis of Migraine Headache. PLoS ONE 2015; 10: e0130733.
  14. Kruit M.C. Infarcts in the posterior circulation territory in migraine.The population-based MRI CAMERA study. Brain 2005; 128 (Pt 9): 2068-77.
  15. Lithell H, Hansson L, Skoog I. et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens 2003;21:875-86.
  16. MacClellan L.R, Giles W., Cole J. et al. Probable migraine with visual aura and risk of ischemic stroke: the stroke prevention in young women study. Stroke 2007; 38 (9): 2438-45.
  17. Mancia G., Rosei E.A, Ambrosioni E. et al. Hypertension and migraine comorbidity: prevalence and risk of cerebrovascular events: evidence froma large, multicenter, cross-sectional survey in Italy (MIRACLES study). J Hypertens 2011; 29 (2): 309-18.
  18. Mawet J. Sensitivity to acute cerebral ischemic injury in migraineurs A retrospective casecontrol study. Neurology 2015; 85: 1146-53.
  19. Scher A.I, Terwindt G.M, Picavet H.S. et al. Cardiovascular risk factors and migraine: the GEM population-based study. Neurology 2005; 64: 614-20.
  20. Smith D.H. Comparison of angiotensin II type 1 receptor antagonists in the treatment of essential hypertension. Drugs 2008; 68: 1207-25.
  21. Spector J.T. Migraine headache and ischemic stroke risk: an updated meta-analysis. Am J Med 2010; 123: 612-24.
  22. Stovner L.J, Linde M., Gravdahl G.B. et al. A comparative study of candesartan versus propranolol for migraine prophylaxis: A randomised, triple-blind, placebo-controlled, double cross-over study. Cephalalgia 2013; 10: 1-10.
  23. Tana C, Tafuri E., Tana M. et al. New insights into the cardiovascular risk of migraine and the role of white matter hyperintensities: is gold all that glitters? J Headache Pain 2013; 14 (1): 9.
  24. Tfelt-Hansen P., Agesen F.N, Pavbro A. et al. Pharmacokinetic Variability of Drugs Used for Prophylactic Treatment of Migraine CNS. Drugs 2017; 31: 389-403.
  25. Tronvik E., Stovner L.J, Helde G. et al. Prophylactic treatment of migraine with an angiotension II receptor blocker: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289: 65-9.
  26. Winsvold B.S, Hagen K., Aamodt A.H. et al. Headache, migraine and cardiovascular risk factors: the HUNT study. Eur J Neurol 2011; 18: 504-11.

Copyright (c) 2017 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63969 от 18.12.2015. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия
ЭЛ № ФС 77 - 69134 от  24.03.2017.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies