Role of fungi in chronic inflammatory ENT pathology

Full Text

Проблема распространения грибковых заболеваний ЛОР-органов у взрослых и детей является одной из актуальных в оториноларингологии. В настоящий момент известно более 500 видов патогенных для человека грибов. Повышение заболеваемости микозами с середины XX в. связано со многими факторами, в том числе с внедрением в медицинскую практику антибактериальных препаратов и стероидов, что, несомненно, увеличило число не только кандидоза, но и микозов, вызываемых мицелиальными грибами. В основном все виды грибов, вызывающие микоз ЛОР-органов, относятся к группе условно-патогенных и вызывают заболевание только при определенных факторах, предрасполагающих к развитию и размножению грибов, обеспечивая их переход от сапрофитии к патогенности. В связи с этим важно знать предшествующие заболеванию условия, приводящие к реализации патогенных свойств грибов [1]. Основными возбудителями грибковых заболеваний ЛОР-органов у взрослых и детей являются дрожжеподобные грибы рода Candida, плесневые грибы рода Aspergillus, Penicillum, Mucor, Alternaria. А также в редких случаях патогенные грибы, вызывающие глубокие микозы, такие как кокцидиоидоз, гистоплазмоз, бластомикоз, криптококкоз, споротрихоз [2]. Основными патогенетическими факторами возникновения микозов являются адгезия гриба к поверхности слизистой оболочки или коже, колонизация грибов и их инвазивный рост. При тяжелых формах микоза на следующем этапе происходит генерализация процесса, проникновение возбудителя в кровь с диссеминацией и возникновением вторичных очагов микоза в различных органах и тканях [3]. В патогенезе возникновения грибковых заболеваний ЛОР-органов большое значение отводится многочисленным факторам, способствующим развитию грибковых инфекций. К основным факторам распространенности грибковых заболеваний можно отнести: местные нарушения, вызываемые мацерацией, травмой кожных покровов и слизистой оболочки; иммунные нарушения, как врожденные, так и приобретенные; эндокринные нарушения, в частности сахарный диабет; тяжелая сопутствующая патология: онкологические заболевания, анемия, инфекционные заболевания. К ятрогенным медикаментозным факторам можно отнести: длительное или частое применение антибиотиков, кортикостероидов, иммунодепрессантов и цитостатиков, приводящее к нарушению механизмов антифунгальной защиты слизистых оболочек, что создает условие не только для адгезии грибов, но и их колонизации [1, 3]. Так, при нарушении механизмов местного иммунитета происходит снижение уровня секреторного иммуноглобулина класса А, являющегося одним из звеньев защиты слизистых оболочек от грибковой инфекции. Также немалую роль играет дисфункция Т- и В-клеточных звеньев иммунитета, приводящая к нарушению синтеза макрофагов, интерферона γ, а также подавлению фагоцитирующей активности клеток. Нарушение функции Т- и B-клеточного иммунитета при грибковой инфекции во многом определяет глубину и распространенность патологического процесса [4]. Немаловажное значение при развитии грибкового процесса придается ассоциации грибов с другими микроорганизмами, в частности со стафилококками и стрептококками. При их взаимодействии возможно потенцирующее действие друг на друга [5]. Основными нозологическими формами грибковых заболеваний ЛОР-органов являются: фарингомикоз, отомикоз (ОМ), ларингомикоз, грибковое поражение носа и околоносовых пазух (ОНП) [6, 7]. Целью настоящего исследования явилась разработка оптимальной схемы диагностики и лечения микотического поражения ЛОР-органов у пациентов с хронической воспалительной патологией ЛОР-органов в зависимости от выявленных особенностей и ознакомление врачей-оториноларингологов с современными принципами диагностики и лечения разных по локализации и характеру клинических проявлений грибковых поражений. Пациенты и методы Для достижения поставленной цели нами в период 2010-2014 гг. были обследованы 5618 пациентов с хронической воспалительной патологией ЛОР-органов, обратившихся в клинические отделения ГБУЗ «НИКИО им. Л.И.Свержевского», из них женщин - 3876 (68%), мужчин - 1742 (31%), в возрасте от 6 мес до 91 года. Диагноз грибкового заболевания устанавливали на основании комплексного обследования, включавшего в себя не только осмотр ЛОР-органов с применением увеличивающей оптической техники (операционного микроскопа и эндоскопов), но и специфические микологические исследования - микроскопию патологического отделяемого (в том числе и люминесцентную микроскопию препаратов, окрашенных калькофлюором белым) и посев отделяемого на элективные питательные среды с последующей видовой идентификацией и определением чувствительности к противогрибковым препаратам. Выраженная клиника заболевания, напоминающая грибковое поражение, не является тестом для диагностики микозов [1, 2, 8, 9]. При ОМ отбор проб биологического материала из уха производили при помощи аттикового зонда или ложки Фолькмана под контролем диагностического микроскопа с увеличением 8. Патологическое отделяемое из глубоких отделов наружного слухового прохода помещали между двумя обезжиренными стерильными предметными стеклами и микроскопировали при увеличении в 100, 200 и 400 раз. Также микроскопировали препараты, окрашенные по Граму, выполняли люминесцентную микроскопию препаратов, окрашенных калькофлюором белым [9, 10]. Посев материала осуществляли стандартными методами. Виды дрожжеподобных грибов рода Candida определяли по изменению цвета колоний на хромогенном агаре, видовую идентификацию плесневых грибов проводили по протоколу MI 38 [1, 2]. Критериями постановки диагноза явилось сочетание следующих признаков: • наличие характерной клинической картины; • наличие элементов гриба при микроскопии отделяемого; • рост гриба на элективных питательных средах. Результаты Анализ проведенных нами исследований показал, что в 2010-2014 гг. среди 5618 пациентов с хронической воспалительной патологией ЛОР-органов, обратившихся в клинические отделения ГБУЗ «НИКИО им. Л.И.Свержевского», грибковое поражение установлено у 1303 (23,2%). Из них фарингомикоз - у 689 (53%) больных, ОМ - 495 (38%), ларингомикоз - 65 (5%), микоз носа и ОНП - 53 (4%). При этом удельный вес ОМ среди отита другой этиологии достигает 23%, фарингомикоза при хроническом фарингите - 26%, ларингомикоза при хроническом ларингите - 17%, при хроническом воспалении носа и ОНП доля грибкового процесса составляет 7%. При грибковом поражении глотки и гортани в качестве возбудителя лидируют грибы рода Candida (97-99% наблюдений). При грибковом поражении уха основными возбудителями явились плесневые грибы рода Aspergillus (65%), также выделяли грибы рода Penicillium (5%) и Candida (30%). При микозе полости носа и ОНП на долю плесневых грибов пришлось до 78% поражений. Основной возбудитель - гриб рода Aspergillus, виды fumigatus и niger, в отдельных случаях у иммунокомпрометированных больных грибковые заболевания ОНП вызывали грибы родов Mucor и Alternaria. Основными клиническими проявлениями грибкового поражения явилось наличие фибринового налета на слизистой оболочке при поражении глотки, гортани и полости носа, либо наличие специфически окрашенного отделяемого (различного, в зависимости от вида гриба - возбудителя заболевания) в просвете наружного слухового прохода, барабанной полости, просвета ОНП. Среди микозов верхних дыхательных путей лидирующее место занимает фаринготонзилломикоз. Данное заболевание у взрослого населения отмечается в 25,1% случаев, является этиологическим фактором хронических воспалительных заболеваний глотки [11, 12]. По локализации инфекционного процесса к фарингомикозу относится: стоматит, глоссит, хейлит, гингивит, фарингит, тонзиллит, аденоидит. По данным зарубежных авторов, в 93% случаев выявляют кандидоз, среди грибов этого рода наиболее часто выделяют: C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata и C. krusei [13]. На втором месте по частоте встречаемости находятся плесневые грибы рода Aspergillus. В редких случаях у пациентов с тяжелой соматической патологией при микологическом исследовании выделяют грибы родов Cryptococcus, Mucor и др. По данным наших исследований, в 97% случаев наблюдений у взрослых больных фарингомикозом выявляли грибы рода Candida, при этом наиболее часто выделяли C. albicans (30,5%), C. tropicalis (7,1%), C. krusei (5%), C. pseudotropicalis (3,5%), C. sake (2,6%), C. parapsiloses (1,7%). Значительно реже выделяли C. dubliniensis, C. ciferrii, C. hillermania, C. holnii, C. glabrata, C. globosa. Доля Candida spp. составила 46,5%. На долю плесневых грибов рода Aspergillus, по данным наших исследований, приходится до 3% наблюдений. Нами выделены следующие штаммы плесневых грибов: A. niger, A. fumigates, Aspergillus spp. [11]. У детей с хроническим тонзиллитом тонзилломикоз встречается в 26,5% случаев. По данным наших исследований, во всех случаях наблюдений выделяли дрожжеподобные грибы рода Candida. Видовой состав возбудителей грибковой инфекции в основном был представлен C. albicans - в 76%, C. tropicalis - 4,2%. В 16,9% наблюдений выделяли Candida spp., а С. sake и С. intermedia встречали в единичных наблюдениях [13]. По данным наших исследований, при хроническом аденоидите этиологически значимым является грибковое воспаление глоточной миндалины, которое встречается в 18,8% случаев. При этом возбудителями заболевания являлись различные виды дрожжеподобного гриба рода Candida: C. albicans (40,6%), С. tropicalis (17,1%), C. famata (4,6%), и в единичных случаях высевали штаммы C. hillermania, C. pseudotropicalis. В 34,6% грибковая флора представлена Candida spp. [14]. По результатам наших исследований, роль грибковой флоры при воспалительных заболеваниях гортани у взрослого населения составляет 38%. Как правило, грибковое поражение гортани отмечается у больных с затянувшимся или часто рецидивирующим течением хронического воспалительного процесса в гортани. При этом возбудителями ларингомикоза в подавляющем большинстве случаев являются дрожжеподобные грибы рода Candida (97%). Плесневые грибы рода Aspergillus выделяются в 3% случаев. Среди дрожжеподобных грибов рода Candida наиболее часто выделяются: C. albicans (29%), С. tropicalis (12%), C. krusei (9%), C. pseudotropicalis (4%), C. globosa (4%) и в 25% - Candida spp. Наибольший процент грибкового воспаления отмечается при гиперпластической форме ларингита (55%). При катаральной форме ларингита грибковое воспаление встречается в 28%, а при субатрофической форме - в 6% случаев [15]. Ларингомикоз в детском возрасте встречается довольно редко (1-3%), зачастую сопровождая «запущенные» случаи фарингомикоза. При этом возбудителями ларингомикоза являются грибы рода Candida. По данным отечественных авторов, микоз носа и ОНП среди больных с хронической воспалительной патологией данной области составляет 7-13% [15, 16]. Частота встречаемости этой патологии у взрослых, по нашим данным, составляет 4,4%. В детском возрасте данная патология встречается крайне редко [16]. Грибковое поражение ОНП может развиться как на фоне воспаления слизистой оболочки, так и явиться осложнением стоматологических вмешательств (например, при пломбировке каналов зубов верхней челюсти). Наиболее часто при данной патологии выделяют плесневые грибы родов Aspergillus, Mucor, Alternaria, Rhisopus, Absidia и дрожжеподобные грибы рода Candida. При острой (молниеносной) форме чаще всего возбудителями являются грибы класса Zygomycetes, а при хронической форме чаще всего выделяют грибы рода Aspergillus. При микозе полости носа наиболее часто выделяют грибы рода Aspergillus и Candida. По данным наших исследований, удельный вес ОМ у взрослого населения среди хронического отита другой этиологии составляет до 18,6%, а в детском возрасте - до 26,3% [10, 18-20]. В структуре отитов грибковой этиологии преобладает наружный грибковый отит (62%), грибковый мирингит (1%), грибковый средний отит (20%) и грибковый средний послеоперационный отит (17%). Основными возбудителями ОМ, по данным наших исследований, были плесневые грибы рода Aspergillus (65%), Penicillium (10%) и дрожжеподобные грибы рода Candida (24%). В отдельных случаях грибковые заболевания уха были вызваны грибами рода Mucor, Alternaria, Kladosporium и др. В 15% случаев присутствовало сочетанное поражение уха грибами рода Aspergillus и Candida [10, 19]. В связи с эволюцией микробного мира в последние годы отмечается рост резистентных штаммов различных микромицетов. Основными предпосылками, приводящими к изменению чувствительности антимикотиков, являются мутационные или адаптационные механизмы клетки гриба, что и является одной из причин неэффективности противогрибковой терапии. При назначении противогрибковой терапии у взрослых и детей мы учитывали не только эффективность антимикотиков, но также и уровень их безопасности [21]. Данные требования относятся не только к системным противогрибковым препаратам, но также и к местным препаратам (антисептикам), обладающим противогрибковым действием. Лечение мы всегда начинаем с элиминации возбудителя. Коррекцию общих и местных предрасполагающих факторов проводим параллельно, либо вторым этапом. Традиционно лечение фарингомикоза начинали с применения местных форм противогрибковых препаратов. К ним относятся водные суспензии полиеновых антимикотиков и производные азолов, назначаемые в виде аэрозолей, растворов, капель, жевательных таблеток. Полиеновые антимикотики местного действия (нистатин, натамицин, амфотерицин В) в России, к сожалению, представлены в формах, не приспособленных для нанесения на слизистую оболочку полости рта и глотки, поэтому пациенту необходимо адаптировать их самостоятельно. Необходимо объяснить пациенту, что любой препарат для местного лечения должен максимально долго находиться в полости рта. Разжеванная после еды таблетка нистатина в виде кашицы должна находиться в полости рта несколько минут. Можно приготовить суспензию нистатина, для чего таблетку разминали и смешивали с небольшим объемом воды. Из производных имидазола мы широко применяем клотримазол в виде раствора для смазывания полости рта (Кандид). Пациенты наносили его на слизистую оболочку глотки 4-5 раз в день в течение 2 нед. Также возможно применение растворов антисептиков и красителей, однако эти препараты уступают по эффективности антимикотикам, их непрерывное использование вызывало раздражение слизистой оболочки и к ним быстро развивалась устойчивость возбудителей. Поэтому местные антисептики мы рекомендуем чередовать каждую неделю. Растворы антисептиков нельзя проглатывать, в отличие от растворов антимикотиков. Системные препараты не рекомендуются в качестве средств первого выбора, мы назначаем их только при определенных показаниях: неэффективность местной терапии, частые рецидивы после местной терапии, хронические многолетние рецидивирующие формы фарингомикоза; иммунодефицит на фоне ВИЧ-инфекции; сопутствующие онкологические заболевания; тяжелые формы сахарного диабета; сопутствующий кандидоз гладкой кожи и ее придатков. Местное лечение антимикотическими препаратами необходимо проводить не менее 3-4 нед под обязательным лабораторным контролем. Спецификой лечения грибкового поражения гортани является широкое использование ингаляционного метода для введения лекарственных препаратов. Эффективность аэрозольного метода при воспалительных заболеваниях гортани определяется непосредственным воздействием лекарственного вещества на очаг заболевания и более высокой концентрацией препарата в месте поражения. При системной терапии кандидозных поражений наиболее эффективным является флуконазол - 50-200 мг/сут 14 дней. При плесневых микозах - итраконазол по 200 мг/сут 14 дней. При необходимости курс лечения повторяют через 7 дней. Медикаментозная терапия микоза ОНП всегда сопровождает и/или предшествует хирургическому лечению. Хирургическое вмешательство заключается в выполнении радикальной операции на пораженной пазухе экстраназальным методом с полным удалением всех патологически измененных тканей. В послеоперационном периоде проводятся ежедневные промывания антисептиками и антимикотиками. При острых токсических формах инвазивного аспергиллеза ОНП антифунгальная терапия проводится в обязательном порядке. Применяется вориконазол или амфотерицин В. Возможно применение каспофунгина и амфотерицина В. После стабилизации процесса - лечение итраконазолом. Продолжительность применения антимикотиков зависит от клиники заболевания, его течения, но должно продолжаться не менее 14 дней после клинического и лабораторного излечения. При терапии ОМ мы применяли местные и системные препараты. Для местного лечения при плесневом поражении уха наиболее эффективными являются нафтифин, хлорнитрофенол, тербинафин, а при кандидозном поражении - клотримазол, тербинафин, нафтифин. Непременным условием проведения местной терапии является предварительная тщательная очистка уха с использованием эндоскопического оборудования или операционного микроскопа. Туалет уха производит только врач при помощи аттикового зонда и ватника, смоченного антимикотическим препаратом. Тщательному туалету уха придается особое значение, поскольку даже незначительное количество микотических масс заметно удлиняет курс лечения до полного выздоровления [10, 19, 22, 23]. При наружном грибковом отите необходимо тщательно очищать передненижний отдел наружного слухового прохода. При среднем грибковом отите полностью удалять микотические массы из области перфорации барабанной перепонки. Аналогично производить туалет послеоперационной полости среднего уха - тщательно очищать всю полость, особенно в заднем отделе, за шпорой. До начала лечения при наличии полипов и грануляций производится их удаление или туширование 10% раствором азотнокислого серебра [19, 24]. Местное лечение антимикотическими препаратами проводили не менее 3-4 нед под обязательным лабораторным контролем (контрольные посевы по окончании курса лечения). Местное лечение проводили путем вкладывания в ухо ватных турунд, смоченных фунгицидным препаратом, который оставляли в наружном слуховом проходе на 5-10 мин 2-4 раз в день в зависимости от активности грибкового процесса. При системной терапии кандидозных поражений наиболее эффективным явился флуконазол - 50-200 мг/сут 14 дней. При плесневых микозах - итраконазол - 200 мг/сут 14 дней, тербинафин - 250 мг/сут в течение 16 дней. При необходимости курс лечения повторяли через 7 дней [10, 25]. Критерием эффективности лечения являлось полное клиническое излечение в течение 1 мес, подтвержденное как клинической картиной, так и отрицательными результатами микологического исследования [1, 2, 10]. Достаточно часто при наружном грибковом отите проводили только местное воздействие на микотический очаг инфекции, тогда как при среднем грибковом отите и микозе послеоперационной полости в обязательном порядке проводили системную противогрибковую терапию. Кроме этого, топические противогрибковые средства, применяемые для лечения ОМ, обладают достаточно выраженной антибиотической активностью, поэтому при выявлении грибково-бактериальных ассоциаций параллельно противомикробную терапию мы не проводили. Поскольку грибковые заболевания верхних дыхательных путей и уха склонны к рецидивированию, необходимо динамическое диспансерное наблюдение за больными для своевременного проведения профилактических курсов противогрибкового лечения. Анализ собственных результатов лечения больных ЛОР-микозами с использованием указанных лекарственных средств позволяет сделать вывод об их высокой эффективности, сопровождающейся элиминацией грибов - возбудителей заболевания и нормализацией клинической картины. В целом на основании наших исследований выявлено, что доля грибов при хронической воспалительной патологии ЛОР-органов достигает 23%. Методики лечения, разработанные в ГБУЗ «НИКИО им. Л.И.Свержевского», достаточно эффективны и позволяют достичь излечения в 92,8% наблюдений.

About the authors

A. I Kruykov

L.I.Sverzhevskiy Research Clinical Institute of Otorhinolaryngology of the Department of Health of Moscow; N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117152, Russian Federation, Moscow, Zagorodnoe sh., 18A, str. 2; 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

N. L Kunelskaya

L.I.Sverzhevskiy Research Clinical Institute of Otorhinolaryngology of the Department of Health of Moscow; N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117152, Russian Federation, Moscow, Zagorodnoe sh., 18A, str. 2; 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

G. B Shadrin

L.I.Sverzhevskiy Research Clinical Institute of Otorhinolaryngology of the Department of Health of Moscow

Email: mycolog@mail.ru
117152, Russian Federation, Moscow, Zagorodnoe sh., 18A, str. 2

V. Ya Kunelskaya

L.I.Sverzhevskiy Research Clinical Institute of Otorhinolaryngology of the Department of Health of Moscow

117152, Russian Federation, Moscow, Zagorodnoe sh., 18A, str. 2

A. I Machulin

L.I.Sverzhevskiy Research Clinical Institute of Otorhinolaryngology of the Department of Health of Moscow

117152, Russian Federation, Moscow, Zagorodnoe sh., 18A, str. 2

D. I Krasnikova

L.I.Sverzhevskiy Research Clinical Institute of Otorhinolaryngology of the Department of Health of Moscow

117152, Russian Federation, Moscow, Zagorodnoe sh., 18A, str. 2

O. A Andreenkova

L.I.Sverzhevskiy Research Clinical Institute of Otorhinolaryngology of the Department of Health of Moscow

117152, Russian Federation, Moscow, Zagorodnoe sh., 18A, str. 2

References

Supplementary files