Combined corticosteroid use in chronic rhinosinusitis with nasal polyposis therapy

Full Text

Лечение хронического полипозного риносинусита (ХПРС) на сегодняшний день представляет собой одну из актуальных проблем современной ринологии, так как длительная назальная обструкция, отсутствие обоняния, состояние хронической гипоксии, частые обострения и рецидивы данного заболевания существенно снижают качество жизни пациентов. В России ХПРС страдают около 1,5 млн человек, в США этот показатель достигает 30-35 млн человек [1]. Согласно консенсусу European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps (EPOS 2012), полипозный риносинусит встречается у 2-4,3% населения Европы [2]. При этом частота распространения субклинических форм заболевания значительно выше [3, 4]. Процент рецидивов ХПРС после хирургического лечения в ранние сроки после проведенного оперативного вмешательства составляет от 19 до 60% случаев и во многом зависит от наличия сопутствующей патологии в виде бронхиальной астмы или астматической триады [2, 5-7]. Данная ситуация обусловлена прежде всего до конца не изученными этиологическими и патогенетическими аспектами развития полипозного риносинусита. В настоящее время продолжает активно изучаться влияние аллергии, нарушений в системе иммунного ответа, а также бактериальных, грибковых, вирусных и профессиональных агентов на развитие и течение полипозного процесса [8]. На сегодняшний день кортикостероидная терапия является «золотым стандартом» лечения полипозного риносинусита, утвержденным как в отечественных рекомендациях и стандартах, так и в зарубежных протоколах EPOS 2012. Высокая эффективность данной группы препаратов в отношении купирования основных клинических симптомов и уменьшения в размерах полипозной ткани обусловлена их мощным противовоспалительным, иммунодепрессивным и противоаллергическим действием [9, 10]. В качестве базисной терапии впервые выявленного полипозного риносинусита и профилактики рецидивов полипозного процесса в полости носа и околоносовых пазухах после оперативного лечения используются интраназальные глюкокортикостероиды (ИнГКС). Данные препараты обладают высокой эффективностью и безопасностью, неоднократно подтвержденной рядом клинических исследований, что позволяет использовать ИнГКС как в виде монотерапии ХПРС, так и в составе комбинированных схем [2, 5, 9-13]. О целесообразности применения системных кортикостероидов для лечения полипозного риносинусита на протяжении последнего десятилетия ведутся активные дискуссии в связи с отсутствием единых безопасных алгоритмов назначения системной кортикостероидной терапии (СКТ). В России СКТ назначается только при лечении полипозного риносинусита, ассоциированного с бронхиальной астмой и непереносимостью ацетилсалициловой кислоты, а также в случае тяжелых форм аллергического ринита [14]. В соответствии с рекомендациями EPOS 2012, системные кортикостероиды используются короткими курсами при III и IV стадии полипозного процесса в сочетании с ИнГКС в послеоперационном периоде с последующей длительной антибактериальной терапией [2]. В последних систематических обзорах The Cochrane Collaboration за 2011 и 2016 г. представлен анализ эффективности и уровня доказательности работ, посвященных применению коротких курсов пероральных кортикостероидов при лечении полипозного риносинусита, в том числе с сочетанием данных препаратов с ИнГКС. Однако данные исследования разнообразны по методическим подходам и зачастую не имеют достаточной доказательной базы, что создает необходимость в более детальном изучении эффективности применения СКТ у больных полипозным риносинуситом [9, 11]. Немаловажным аспектом в разработке комбинированных схем лечения ХПРС является рациональный выбор ИнГКС. За последнее десятилетие на фармацевтическом рынке список ИнГКС и их генериков заметно увеличился. Однако более 10 лет несомненным лидером среди данной группы препаратов является оригинальный спрей Назонекс®. Данный ИнГКС широко применяется для лечения и профилактики рецидивов ХПРС, а также используется в комплексной терапии сезонного и круглогодичного аллергического ринита среднетяжелого и тяжелого течения, при лечении острого и обострений хронического синусита у взрослых и детей старше 12 лет. Спрей Назонекс® выпускается американской фармацевтической компанией «МСД Фармасьютикалс» в форме дозированного водного аэрозоля (50 мкг 1 доза), оснащенного удобной насадкой, позволяющей равномерно распределять лекарственное средство на поверхности слизистой оболочки полости носа. Основным действующим веществом данного препарата является мометазона фуроат, который обладает высокой противовоспалительной активностью, минимальным системным и местным побочным действием за счет низкой биодоступности, составляющей 0,1%, и наиболее быстрым развитием клинического эффекта, регистрируемым уже через 12 ч от начала приема. Длительная терапия ИнГКС Назонекс® позволяет значительно уменьшить воспалительную инфильтрацию слизистой оболочки и с течением времени не вызывает снижения противовоспалительного эффекта проводимой кортикостероидной терапии [15]. Важным критерием безопасности применения спрея мометазона фуроата, неоднократно подтвержденным в плацебо-контролируемых исследованиях, является отсутствие изменений эндогенной секреции кортизола в сыворотке крови пациентов, что указывает на сохранное функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [16, 17]. Высокий профиль безопасности спрея Назонекс® связан также с отсутствием развития атрофических изменений в слизистой оболочке полости носа и сохранением двигательной активности мерцательного эпителия при проведении длительных курсов лечения данным препаратом [18, 19]. Таким образом, на современном этапе кортикостероидные препараты составляют основу базисной терапии полипозного риносинусита во всем мире, а разработка единых комбинированных схем лечения полипозного риносинусита является перспективным и активно развивающимся направлением в современной ринологии. Цель исследования - повышение эффективности и безопасности консервативного лечения ХПРС при назначении комбинированной интраназальной и системной кортикостероидной терапии. Материалы и методы исследования Работа выполнена в ФГБУ «СПб НИИ уха, горла, носа и речи». Были обследованы 245 больных полипозным риносинуситом (131 мужчина и 114 женщин). Средний возраст пациентов в общей выборке составил 46,12±13,99 года. Все пациенты были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 188 больных полипозным риносинуситом, среди них 63 (33,5%) пациента имели сопутствующую бронхиальную астму и у 112 (59,57%) присутствовала аллергия на основные аллергены: бытовые, пыльцевые, эпидермальные и пищевые. Во 2-ю группу исследования были определены 57 больных гнойно-полипозным риносинуситом, среди них у 27 (47,4%) пациентов присутствовала в анамнезе бронхиальная астма, а аллергические реакции на основные группы аллергенов установлены у 31 (54,38%) больного. Пациентам 1-й группы назначалась разработанная нами в соответствии с клиническими рекомендациями по назначению системных кортикостероидов под редакцией А.Л.Верткина и соавт. (1998 г.) комбинированная схема кортикостероидной терапии, которая включала: 1. Пероральный прием системного кортикостероида метилпреднизолона в течение 14 дней, начиная с 40 мг/сут, с постепенным снижением дозировки системного кортикостероида до поддерживающей, равной 4 мг/сут. 2. Одновременно назначался ИнГКС препарат Назонекс® по 2 ингаляции (50 мкг 1 доза) в каждую половину носа 2 раза в день в течение 6 мес. 3. Омепразол по 1 капсуле (20 мг) на ночь в течение 16 дней в качестве «терапии прикрытия» для профилактики ульцерогенного действия метилпреднизолона всем больным. 4. Ирригационная терапия изотоническими солевыми растворами полости носа 2-3 раза в день в течение 6 мес. 5. Диета: низкокалорийное питание, богатое белком, калием, кальцием и бедное натрием. Для лечения больных 2-й группы также была использована комбинированная схема кортикостероидной терапии, однако начиная с 8-го дня приема метилпреднизолона, пациентам с полипозно-гнойным риносинуситом дополнительно назначался амоксициллина клавуланат по 875 мг + 125 мг 2 раза в день в течение 7 дней для предотвращения обострения гнойного процесса в ранние сроки после отмены СКТ [20]. Диагностика полипозного риносинусита и анализ эффективности проводимого лечения выполнялся на основании жалоб пациентов, данных объективного осмотра и инструментальных методов исследования: эндоскопии полости носа и компьютерной томографии околоносовых пазух, оценка которых выполнялась согласно четырем стадиям распространенности поражения полипозным процессом околоносовых пазух по Г.З.Пискунову и С.З.Пискунову (2002 г.) [21]. Оценка степени выраженности клинических симптомов проводилась по разработанной шкале от 0 до 4 баллов. Структурно-функциональные особенности слизистой оболочки полости носа у пациентов обеих групп изучались при помощи телевизионной микроскопии с регистрацией двигательной активности ресничек на поверхности мерцательного эпителия с последующей компьютерной обработкой результатов. Оценка функции носового дыхания осуществлялась на основе регистрации основных параметров передней активной риноманометрии, выполняемой на аппарате RINO-SYS, исключение составляли пациенты, у которых общие носовые ходы были полностью обтурированы полипами или имелась перфорация перегородки носа. Динамическое наблюдение за состоянием гуморального иммунитета пациентов на фоне лечения проводилось посредством определения в сыворотке крови концентраций иммуноглобулина (Ig) А, IgМ, IgG и общего IgЕ. Безопасность проводимого лечения в отношении воздействия на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему оценивали посредством регистрации концентраций связанной фракции кортизола в крови и свободной формы гормона в слюне по разработанной нами методике с учетом пиков физиологической секреции кортизола корой надпочечников [22]. Результаты и обсуждение На фоне проводимого курса лечения выраженная положительная динамика в отношении уменьшения основных клинических симптомов отмечалась у 166 (88,3%) пациентов 1-й группы уже на 8-й день лечения, а у 49 (86,0%) больных гнойно-полипозным риносинуситом статистически значимое улучшение носового дыхания и обоняния отмечено через 16 дней от начала лечения. По окончании курса лечения значимое уменьшение затруднения носового дыхания, улучшение обонян ия и сокращение выделений из носа отмечены у 129 (73,9%) больных 1-й группы и у 39 (68,4%) пациентов 2-й группы. Отсутствие динамики установлено у 9 (4,8%) обследуемых с полипозным риносинуситом и у 10 (5,7%) больных полипозно-гнойным риносинуситом, что было обусловлено наличием фиброзных полипов в полости носа и околоносовых пазух и потребовало проведения дальнейшего хирургического лечения. Лабораторная диагностика показателей IgА, IgМ и IgG в крови до лечения и через 2 нед после курса системного кортикостероида не выявила статистически значимых изменений данных показателей гуморального иммунитета в обеих группах исследования по сравнению с физиологическими нормами специфических антител А, М и G (р>0,05). Зарегистрированные показатели гуморального иммунитета следует рассматривать, по нашему мнению, как один из критериев безопасности проводимого лечения в отношении воздействия на систему гуморального иммунитета. Анализ показателей общего IgЕ в сыворотке крови через 2 нед после курса СКТ показал статистически значимое снижение уровня данного Ig у пациентов 1-й группы до 198,2±34,4 МЕ/мл, у больных 2-й группы - до 113,3±35,7 МЕ/мл, по сравнению с исходно высокими значениями до лечения (р<0,05). При передней активной риноманометрии через 3 мес от начала лечения в 1-й группе на 34,3% отмечено увеличение числа пациентов с отсутствием нарушения носового дыхания, сокращение на 11,4% больных с умеренной степенью обструкции и значительное снижение на 55,8% числа пациентов, имеющих выраженную степень нарушения носового дыхания. Во 2-й группе в большей степени отмечались увеличение числа больных со слабой степенью назальной обструкции на 27,9% и снижение распространения среди пациентов выраженного нарушения носового дыхания на 37,2% через 3 мес после лечения (рис. 1). В 1-й группе на фоне комбинированной кортикостероидной терапии уже через 3 мес произошло сокращение на 28% числа пациентов с III стадией поражения околоносовых пазух и на 60% - пациентов с тотальным полипозным процессом за счет значительного уменьшения в размерах полипов. Во 2-й группе число пациентов с III стадией поражения полипозным процессом, поражающим 2/3 объема пазух и полости носа, сократилось на 33,3%, а число больных с тотальным процессом (IV стадия) снизилось на 20% по сравнению с результатами исследования до лечения. При этом у каждого 4-го больного проведенное лечение позволило полностью восстановить пневматизацию околоносовых пазух (рис. 2, 3). При телевизионной микроскопии обнаружено статистически значимое (p<0,05) увеличение средней частоты биения ресничек у пациентов с полипозным риносинуситом в среднем до 12,8±0,4 Гц и у больных полипозно-гнойным риносинуситом - 10,7±0,5 Гц, что свидетельствует как об ограниченности и функциональном характере выявленных нарушений двигательной активности мерцательного эпителия, так и об эффективности и адекватности выбранного нами способа консервативного лечения. Определение концентрации кортизола у пациентов 1 и 2-й групп на 8-й день приема системного кортикостероида позволило своевременно выявить медикаментозное подавление секреции данного гормона в крови до уровня 65,7±29,6 нмоль/л и в слюне - до 8,98±4,74 нмоль/л (p<0,05). Однако постепенное снижение дозы метилпреднизолона уже к 16-му дню лечения пациентов 1 и 2-й групп способствовало статистически значимому (р<0,05) увеличению концентрации общего кортизола в крови до 311,5±121,4 нмоль/л и свободного кортизола в слюне до 18,90±7,96 нмоль/л. При этом показатели кортизола в крови и слюне, зарегистрированные на 16-й день лечения и в дальнейшем через 1, 3 и 6 мес от начала курса СКТ, не имели статистически значимых различий с исходными концентрациями кортизола до начала комбинированной кортикостероидной терапии и референсными значениями данного гормона в крови и слюне (р>0,05), что указывает на рациональный и безопасный режим дозирования системного кортикостероида (рис. 4). Комбинированная схема кортикостероидной терапии у 76,1% пациентов с полипозным и у 57,9% с полипозно-гнойным риносинуситом позволила избежать оперативного лечения при проведении однократного курса лечения, а у 27,1% больных с IV стадией распространения полипозного риносинусита способствовала существенному сокращению объема планируемого оперативного вмешательства за счет купирования воспалительных явлений со стороны слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух. Положительное влияние комбинированной кортикостероидной терапии на течение сопутствующей бронхиальной астмы отмечено у 54 (85,7%) пациентов 1-й группы и 22 (81,48%) из 2-й группы. Срок наблюдения за больными составил от 3 мес до 4 лет. Рецидивы полипозного процесса наблюдались в 2 раза чаще у пациентов с астматической триадой, как правило, на фоне перенесенных острых респираторных вирусных инфекций. При этом у обследуемых из 1-й группы ремиссия носила более продолжительный характер, чем при полипозно-гнойном риносинусите. Процентное соотношение обострений полипозного процесса в разные периоды в обеих группах наблюдения представлено на рис. 5. Таким образом, комбинированная схема кортикостероидной терапии, включающая короткий курс СКТ метилпреднизолоном в сочетании с длительным применением спрея Назонекс®, солевыми растворами, а при полипозно-гнойной форме риносинусита - дополнительным назначением системной антибактериальной терапии является рациональным, эффективным и безопасным методом консервативного лечения полипозного и полипозно-гнойного риносинусита при наличии I, II и III стадии поражения околоносовых пазух полипозным процессом. При IV стадии распространения полипов предложенная схема комбинированного лечения может быть рекомендована для предоперационной подготовки больных.

About the authors

S. V Ryazantsev

Saint Petersburg Research Institute of Ear, Nose, Throat and Speech of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: professor.ryazantsev@mail.ru
190013, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Bronnitskaya, d. 9

M. A Budkovaya

Saint Petersburg Research Institute of Ear, Nose, Throat and Speech of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: marina-laptijova@yandex.ru
190013, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Bronnitskaya, d. 9

References

Supplementary files