Tuberculosis and HIV co-infection

Full Text

Проблема туберкулеза, сочетанного с инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), приобретает в последнее время все большую актуальность. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2015 г. зарегистрировано более 500 тыс. случаев туберкулеза (впервые выявленных и с рецидивом) в сочетании с ВИЧ-инфекцией. По оценке ВОЗ в период с 2005 по 2015 г. от туберкулеза умерли 9,6 млн лиц, живущих с ВИЧ [1]. Туберкулез, сочетанный с ВИЧ-инфекцией, опасен наличием ряда сопровождающих его негативных последствий, таких как более высокая частота туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), сравнительно низкая доля успешного лечения больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции. Так, в Европейском регионе ВОЗ доля впервые выявленных больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, успешно завершивших лечение, составила лишь 41%, в то время как среди этих больных без ВИЧ-инфекции она была 76% [2]. В России в последние годы удалось существенно снизить заболеваемость и распространенность туберкулеза. Заболеваемость туберкулезом уменьшилась на 41,0% (с 90,4 на 100 тыс. населения в 2000 г. до 53,3 - в 2016 г.), инвалидность по причине туберкулеза - на 58,6% (с 74,6 на 100 тыс. населения в 2001 г. до 30,9 - в 2016 г.), распространенность туберкулеза - на 42,0% (с 209,1 на 100 тыс. населения в 2005 г. до 121,3 - в 2016 г.) [3]. Стабилизация эпидемической ситуации по туберкулезу в России не носит устойчивого характера, прежде всего в связи с развитием эпидемии ВИЧ-инфекции и высокого уровня заболеваемости туберкулезом инфицированных ВИЧ. Растет доля пациентов, имеющих ВИЧ-инфекцию. Среди впервые заболевших туберкулезом, вставших на противотуберкулезный учет, она выросла с 6,5% в 2009 г. до 19,3% - в 2016 г., а среди состоящих на диспансерном учете по поводу туберкулеза на окончание года - с 5,5 до 17,2%. Среди умерших от всех причин больных туберкулезом доля пациентов выросла с 11,7 до 34,2% [4]. Туберкулез, сочетанный с ВИЧ-инфекцией, является серьезной проблемой для общественного здравоохранения в Российской Федерации, что представлено в Распоряжении Правительства РФ, где разработана Государственная стратегия противодействия распространению ВИЧ-инфекции в РФ на период до 2020 г. и дальнейшую перспективу. В рамках этой стратегии одной из важнейших задач определяется повышение эффективности комплексного и качественного диспансерного лечения больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией [5, 6]. Приказом Минздрава России №932 от 15 ноября 2012 г. «Порядок оказания медицинской помощи больным туберкулезом в Российской Федерации» в Приложении 5 определены «Правила организации деятельности кабинета противотуберкулезной помощи больным ВИЧ-инфекцией» [7]. Согласно приказу одними из основных функций данного кабинета являются диспансерное наблюдение и организация контролируемого лечения больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, а основной задачей - достижение клинического излечения пациентов для восстановления здоровья и возврата к трудовой деятельности, что определило актуальность нашего исследования. Цель исследования заключалась в изучении возрастных, гендерных, клинических и микробиологических особенностей и исходов химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией. Материалы и методы Настоящая работа проводилась на кафедре фтизиатрии и пульмонологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова» Минздрава России и клинических базах: в филиале по ВАО и СВАО ГКУЗ «Московский научно-практический центр борьбы с туберкулезом» Департамента здравоохранения г. Москвы, ГКУЗ «Туберкулезная клиническая больница №3 им. проф. Г.А.Захарьина» Департамента здравоохранения г. Москвы и ФГБНУ «Центральный НИИ туберкулеза». В 2012-2014 гг. на диспансерный учет была взята когорта впервые выявленных больных, состоящая из 178 пациентов с туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в возрасте 18-60 лет, мужчин было 132 и женщин - 46, при этом каждый больной наблюдался в течение 24 мес. Больным применялись как стандартные (клиническое обследование, микробиологическое исследование мокроты на микобактерии туберкулеза - МБТ и неспецифическую микрофлору, рентгенологическое исследование, туберкулиновые пробы, клинические анализы крови и мочи, определение количества CD4+ лимфоцитов и вирусной нагрузки по количеству копий РНК в периферической крови), так и дополнительные, и факультативные методы (расширенная микробиологическая диагностика, рентгено-томографическое исследование, бронхоскопия, исследование функций легких, печени и почек и др.). Все пациенты добровольно подписывали информированное согласие на участие в клиническом исследовании. Лечение туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, проводилось индивидуализированно с учетом региональной и индивидуальной лекарственной устойчивости МБТ, распространенности и тяжести течения болезни, других вторичных и сопутствующих заболеваний, количества CD4+ лимфоцитов в периферической крови и рандомизированных клинических исследований, проведенных в последнее время в РФ и за рубежом [8-14]. Антиретровирусная терапия (АРВТ) назначалась совместно с инфекционистом в соответствии с действующими на настоящее время Международными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению ВИЧ-инфекции у взрослых и Национальным руководством «ВИЧ-инфекция и СПИД» [15, 16]. Длительность химиотерапии определялась наличием выявления лекарственной устойчивости МБТ методом посева мокроты на питательные среды. Максимальная длительность лечения при МЛУ МБТ была не менее 24 мес, и клиническое излечение определялось стойким улучшением самочувствия больного, стойким прекращением выделения МБТ методом посева на питательные среды и закрытием каверн в легких, определяемом при компьютерной томографии. Статистическая обработка проводилась с помощью прикладных программ Biostat и Statistica, разработанных для медико-биологических исследований. Вычисление достоверности различий проводили методом сравнения по процентам в сравниваемых группах и ее ошибок по коэффициенту Стьюдента. Результаты и обсуждение Распределение 178 больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, по полу и возрасту представлено в табл. 1. Как представлено в табл. 1, мужчин было 132 (74,2±3,3%) и женщин - 46 (25,8±3,3%), при этом мужчины с туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, встречаются в 2,9 раза чаще, чем женщины (р<0,01). Пациенты в возрасте 30-39 лет составили 69,1%, а 40-49 лет - 21,3%, т.е. в 3,2 раза меньше (р<0,01). В остальных возрастных группах - единичные случаи. Аналогичная тенденция полностью повторялась и в возрастных группах у мужчин и женщин. Так, мужчин в возрасте 20-39 лет было в 2,9 раза больше, чем женщин, в 40-60 лет - в 2,3 раза больше, чем женщин (р>0,05). Среди 178 больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, 60 пациентов (33,7±3,5%) состояли в браке, 104 (58,4±3,7%) - не состояли в браке, 14 (7,9±2,0%) - разведены, 29 (16,3±2,8%) - имели детей и 149 (83,7±2,8%) - детей не имели. В возрастной группе 20-39 лет мужчин, состоящих в браке, было всего 11,2%, а женщин - 28,1%, что в 2,5 раза больше (р<0,05). Среди мужчин, не состоящих в браке и разведенных, в возрастной группе 20-39 лет было 84,7 и 4,1%, а женщин - 62,5 и 9,4%; в возрастной группе 40-60 лет мужчин - 0 и 20,6%, женщин - 7,1 и 0% (р<0,05). Мужчины в возрастной группе 20-39 лет имели детей только в 3,1% случаев, а в 40-60 лет - 32,4%. У женщин эти показатели были выше и составляли соответственно 21,9 и 57,1%, что было в 7 и 1,8 раза больше (р<0,05). Не имели детей мужчины в возрастной группе 20-39 лет - 96,9%, а в 40-60 лет - 67,6%. У женщин аналогичные показатели были ниже и составляли соответственно 78,1 и 42,9%, что было в 1,2 и 1,6 раза меньше (р<0,05). Среди 178 больных только 19,7% имели высшее образование, тогда как 89,3% не работали, а 27,5% имели судимость и в разное время пребывали в заключении. Среди 178 больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, 62,4% (111 пациентов) постоянно употребляли психоактивные вещества (ПАВ) и 17,4% (31) - периодически, т.е. 79,8% (142) страдали наркозависимостью. При этом 97,8% пациентов употребляли алкогольные напитки и 92,1% - курили табачные изделия. Мужчины в 84,9% случаев употребляли ПАВ, 98,5% - алкогольные напитки и 93,2% - курили табачные изделия. Женщины практически не отличались от мужчин. У мужчин наибольшее число употребляющих ПАВ было выявлено в возрастной группе 20-39 лет - в 95,9% случаев (постоянно 80,6% или периодически 35,3%). При этом среди женщин в возрастной группе 40-60 лет употребляющие ПАВ составляли 100%, в 20-30 лет - только 50% (постоянно 85,7% или периодически 14,3%), что было в 1,9 раза меньше, чем у мужчин в этой возрастной группе (р<0,05). У больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, преобладал парентеральный путь заражения ВИЧ при внутривенном употреблении ПАВ (79,8%) над половым (20,2%); р<0,05. При этом существенных различий в особенностях заражения мужчин и женщин получено не было (р>0,05). Необходимо отметить, что при внутривенном употреблении ПАВ практически все пациенты страдали вирусным гепатитом В и С. Среди 178 больных у 106 (59,5±3,7%) пациентов была IVБ стадия ВИЧ-инфекции в фазе прогрессирования и у 72 (40,5±3,7%) - IVВ стадия ВИЧ-инфекции в фазе прогрессирования. Среди 178 больных до диагностики туберкулеза 154 (86,5±2,6%) не получали АРВТ, а получали ее только 24 (13,5±2,6) пациента (p>0,001). При этом как у мужчин, так и у женщин число больных, получавших и не получавших АРВТ, практически было идентичным, соответственно у мужчин 90,9±2,5% (у 120 из 132 пациентов), 9,1±2,5% (у 12 из 132) и у женщин 73,9±6,5% (у 34 из 46), 26,1±6,5% (у 12 из 46); p>0,01. Следует подчеркнуть, что отсутствие АРВТ было в основном связано с неприверженностью больных лечению и длительным непосещением СПИД-центра. Таким образом, среди больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, преобладают мужчины в наиболее продуктивном и репродуктивном возрасте, не работающие, не имеющие семьи, употребляющие ПАВ, алкоголь, курящие табак, с IVБ и IVВ стадией ВИЧ-инфекции и при отсутствии АРВТ. Распределение наблюдаемых 178 больных по клиническим формам туберкулеза органов дыхания представлено в табл. 2. Как представлено в табл. 2, среди клинических форм туберкулеза органов дыхания преобладали инфильтративный (30,9%) и диссеминированный (28,6%) туберкулез легких. Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (ВГЛУ), туберкулез ВГЛУ с бронхолегочным компонентом (БЛК) и очаговый туберкулез легких встречались с одинаковой частотой - в 10,6-10,7% случаев. Остальные клинические формы были в небольшом проценте случаев. Каверны в легких выявлены у 30 (16,9±3,0%) из 157 больных с туберкулезным поражением легких. У 178 больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в 43,8% (78 пациентов) МБТ не были обнаружены, а в 56,3% (100) - выявлены. Среди 100 больных с выделением МБТ методом посева в 45% (45) случаев МБТ были чувствительны ко всем противотуберкулезным препаратам и 55% (55) - устойчивы к ним. При этом монорезистентность была у 8% пациентов, полирезистентность - у 27% и МЛУ - у 20%. Среди 178 больных помимо перечисленных основных клинических форм в 41,6±4,4% (74) случаев диагностирован также туберкулез внелегочный локализации. При этом 1 орган был поражен в 24,1±3,2% (83), 2 - 5,6±1,7% (32), 3 - 4,5±1,5% (20), 4 - 2,8±1,2% (12), 5 - 2,8±1,2% (5), 6 - 1,1±0,8 (2) и 7 - 0,6±0,6 (1). Наиболее частыми внелегочными локализациями туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, были: туберкулез кишечника, брюшины и брыжеечных лимфатических узлов (32,3%) и туберкулез периферических лимфатических узлов (15,5%). Довольно часто также встречался туберкулез мочевых и половых органов (11,6%) и туберкулез мозговых оболочек и центральной нервной системы (10,3%). Несколько реже были: туберкулез плевры (9%), селезенки (8,4%), печени (7,7%), костей и суставов (2,6%). Остальные внелегочные локализации, такие как туберкулез щитовидной железы (0,6%), надпочечников (0,6%), перикарда (6%) и внутреннего уха (0,6%), встречались у единичных пациентов. У 5 больных туберкулезным экссудативным плевритом поражение туберкулезом других органов установлено не было. Микробиологическим методом посева мокроты на питательные среды рост культуры МБТ был получен у 11 больных в кале и 11 - в моче. У 52 (29,2±3,4%) из 178 больных туберкулезом выявлены и другие вторичные заболевания: 1 заболевание было у 37 (20,8±3,0%) пациентов, 2 - 9 (5,1±1,6%) и 3 - 6 (3,3±1,3%). При этом наиболее часто, в 15,2% (27) случаев, встречался кандидоз слизистых оболочек и кожи, в 7,8% (14) - пневмоцистная пневмония и 5,6% (10) - микобактериоз, вызванный нетуберкулезными микобактериями, 3,9% (7) - цитомегаловирусная инфекция, а остальные вторичные заболевания встречались в 3,9-0,6%. Среди 178 больных туберкулезом с IVБ и IVВ стадией ВИЧ-инфекции в фазе прогрессирования при диагностике туберкулеза в 13,5±2,5% (24) количество CD4+ лимфоцитов было более 500 клеток в 1 кл/мкл крови, 10,7±5,3% (19) - 350-500, 12,3±2,4% (22) - 200-350, 14,0±6,7% (25) - 100-200, 15,2±2,7 (27) - 50-100 и 34,3±3,5% (61) - менее 50. Эти данные сочетались с отрицательными реакциями гиперчувствительности замедленного типа при внутрикожной пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л (Purified Protein Derivative - очищенный белковый дериват) и диаскинтестом [17]. У последних больных при отсутствии применения АРВТ были диагностированы тяжелые и распространенные клинические формы туберкулеза органов дыхания: у 28 (46,9%) из 61 пациента был диссеминированный туберкулез, 16 (26,2%) - инфильтративный и 16 (26,2%) из 61 - туберкулез ВГЛУ, в том числе с БЛК. При этом туберкулез имел генерализованный характер с полиорганными поражениями, часто осложняющимися инфекционно-токсическим шоком и переходом в V (терминальную) стадию ВИЧ-инфекции. Состояние больных после окончания основного курса лечения представлено в табл. 3. Как представлено в табл. 3, у 9% пациентов установлено клиническое излечение с формированием малых посттуберкулезных изменений, что позволило перевести больных из I (активной) группы диспансерного учета (ГДУ) в III (неактивную) ГДУ для противорецидивного лечения. У 53,9% больных установлено значительное клиническое улучшение с исчезновением клинических проявлений, прекращением бактериовыделения и частичным рассасыванием туберкулезных изменений, но еще сохраняющейся активностью специфического процесса, что требовало дальнейшего продолжения лечения и наблюдения в IА (активной) ГДУ до констатации клинического излечения. Эти больные в значительной мере осознавали свое состояние, были привержены лечению и прекращали прием ПАВ. У 6,7% пациентов отмечалось прогрессирование туберкулеза, что служило показанием перевода их во IIБ (активную) ГДУ для длительного лечения и наблюдения. У 30,3% больных констатирован летальный исход. При этом лечение вызывало большие трудности ввиду высокой социальной дезадаптации больных, постоянного употребления внутривенных ПАВ и алкогольных напитков, активного течения вирусных гепатитов В и С. При этом данные больные были не привержены проводимому лечению, часто прерывали или полностью отказывались от приема противотуберкулезных препаратов и АРВП, что вело и к прогрессированию ВИЧ-инфекции, сопровождающемуся резким снижением или полным исчезновением СD4+ лимфоцитов в крови, анемией, нарастающей кахексией, присоединением других вторичных заболеваний и развитием терминальной стадии ВИЧ-инфекции и летального исхода. Заключение Данное когортное исследование доказало обоснованность и практическое значение создания кабинета противотуберкулезной помощи ВИЧ-инфицированным больным в противотуберкулезном диспансере. В то же время возник ряд проблем, требующих организационных и специальных медицинских решений. Во-первых, необходимо создание отдельной (возможно, V) ГДУ для качественного диспансерного наблюдения, проведения контролируемого комплексного лечения, в том числе амбулаторного, и строгого эпидемиологического контроля за больными туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией. Во-вторых, необходимо создание отдельных учетных форм д

About the authors

V. Yu Mishin

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation; Central Research Institute of Tuberculosis

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A. V Mishina

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation; Branch in EAD and NEAD of Moscow Scientific-Practical Center for Tuberculosis of the Department of Health of Moscow

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

M. V Levchenko

Branch in EAD and NEAD of Moscow Scientific-Practical Center for Tuberculosis of the Department of Health of Moscow

Email: cbt-svao12@zdrav.mos.ru
127229, Russian Federation, Moscow, ul. Dokukina, d. 18

A. L Sobkin

G.A.Zakharyin Tuberculosis Hospital №3 of the Department of Health of Moscow

Email: Tkb_3@mail.ru
125466, Russian Federation, Moscow, Kurkinskoe sh., d. 29

A. E Ergeshov

Central Research Institute of Tuberculosis

Email: cniit@ctri.ru

References

Supplementary files