Vol 11, No 5 (2009)

Фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов выпускаются и используются уже около 20 лет и доказали свою высокую эффективность и безопасность. Комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и диуретика является наиболее часто назначаемой среди всех нефиксированных и фиксированных комбинаций лекарственных препаратов. Высокая эффективность и безопасность данной комбинации в терапии АГ отмечена в разных рекомендациях по диагностике и лечению АГ [1–3]. Применение комбинации ИАПФ + диуретик позволяет достигать целевого уровня АД у большего числа пациентов, чем при применении каждого из этих препаратов в виде монотерапии. Для этой комбинации доказан разноплановый органопротективный эффект в виде уменьшения выраженности гипертрофии миокарда левого желудочка, нефропротекции и способности восстанавливать нарушенную эндотелиальную функцию. Данная комбинация антигипертензивных препаратов предназначена для пациентов с величиной АД 160/100 мм рт. ст. и более, при высоком и очень высоком риске развития сердечно-сосудистых осложнений и при неэффективности монотерапии. ИАПФ в сочетании с небольшими дозами диуретиков выпускаются в виде фиксированных комбинированных лекарственных форм. Одной из наиболее популярных фиксированных комбинаций является сочетание 20 мг эналаприла + 12,5 мг гидрохлоротиазида (ГХТЗ; Ко-Ренитек, «MSD»). Особенностью препарата является высокая доза ИАПФ, что делает его полнодозовой фиксированной комбинацией. С этим препаратом проведены многочисленные исследования, доказавшие его эффективность, безопасность и органопротективный эффект. В 2003 г. секцией Артериальной гипертонии Всероссийского научного общества кардиологов была инициирована программа КЛИП-АККОРД (КЛИническая Программа Антигипертензивной Комбинированной терапии КО-Ренитеком один раз в День), в которой проводилась оценка эффективности и безопасности лечения Ко-Ренитеком в поликлинической практике у больных с АГ с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Цель программы – изучить антигипертензивную эффективность и безопасность лечения фиксированной комбинацией ИАПФ эналаприла с тиазидным диуретиком ГХТЗ (Ко-Ренитек, «MSD») у больных с АГ с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений в условиях реальной клинической практики.

Согласно общепринятым рекомендациям, в том числе рекомендациям Российского медицинского общества по артериальной гипертензии [1], выявляемое с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) атеросклеротическое поражение сонных артерий, в том числе бессимптомное, не сопровождающееся жалобами, нередко объединяемыми термином «дисциркуляторная энцефалопатия», рассматривают в качестве одного из вариантов поражения органов-мишеней. Общепризнано, что, как и гипертрофия левого желудочка и/или микроальбуминурия, атеросклеротическое поражение сонных артерий может быть обратимым под действием эффективной антигипертензивной терапии и антигиперлипидемических препаратов. Среди вариантов поражений органов-мишеней при эссенциальной артериальной гипертензии (АГ) названы констатируемые с помощью УЗИ увеличение толщины комплекса интима-медия (ТИМ) в сонных артериях более 0,9 мм или явная атеросклеротическая бляшка в них [1]. В клинической оценке АГ, сочетающейся с атеросклеротическим поражением сонных артерий, следует учитывать значительную вероятность наличия у подобного пациента распространенного атеросклероза, что подразумевает высокий риск сердечно-сосудистых осложнений [2]. Очевидно, что способность того или иного класса антигипертензивных препаратов тормозить увеличение ТИМ в сонных артериях могла бы стать эталонным доказательством наличия у них антиатерогенных свойств и обосновать их применение у пациентов с АГ и различными клиническими вариантами атеросклероза, в том числе страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС) и/или синдромом перемежающейся хромоты. Одним из первых объектов для изучения способности замедлять темп атеросклеротического поражения стенок крупных артерий стали b-адреноблокаторы. В исследовании BCAPS замедление роста атеросклеротических бляшек в общей сонной артерии наблюдали в течение 3 лет постоянного применения длительно действующей формы кардиоселективного b-адреноблокатора метопролола. К 36-му месяцу наблюдения оказалось, что метопролол уменьшал скорость увеличения ТИМ на 0,023 мм/год (p=0,014).

В 2008 г. были опубликованы новые российские рекомендации по лечению артериальной гипертонии (АГ), в которых указывается, что достижение целевых уровней артериального давления (АД) является первым и обязательным условием успешного лечения больных c АГ. Однако четко установлено, что, нормализовав значения АД, мы еще не исчерпали всех возможностей успешной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Дальнейшему снижению риска их развития способствуют обратные изменения органов-мишеней – сердца, почек, сосудов, головного мозга. Поэтому органопротективный эффект того или иного препарата обязательно должен учитываться при выборе лекарственного средства. Рассмотрим способность разных классов антигипертензивных препаратов вызывать обратное развитие изменений в органах-мишенях.

Последнее десятилетие характеризуется изменением подходов к профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), направленных прежде всего на коррекцию основных факторов риска, таких как дислипидемия, артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет и нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ). При таком подходе немаловажным является индивидуальная оценка степени риска ССЗ. Учитывая накопленные знания, при оценке индивидуального риска ССЗ чрезвычайно важным представляется ранняя диагностика изменения эластичности и растяжимости сосудов. Изменения механических свойств артерий усугубляют как функциональные (изменение активности эндотелина, микроальбуминурия), так и органические изменения сердечно-сосудистой системы (гипертрофия левого желудочка). В настоящее время для оценки эластических свойств магистральных артерий используются следующие показатели: растяжимость, жесткость, податливость, эластичность, а также скорость пульсовой волны (СПВ). В настоящее время жесткость и растяжимость стенок артерий, а также СПВ рассматривают в качестве независимых факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. При этом установлено, что повышение жесткости и увеличение СПВ регистрируются на ранних стадиях ССЗ. В настоящее время достоверно известно, что СПВ коррелирует с уровнем смертности от любых причин, в том числе и от ССЗ. Имеются также данные о повышении СПВ не только при сахарном диабете, но и при НТГ. После окончания исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) и публикации результатов субисследования CAFEҐ (Conduit Artery Functional EЂvaluation), в котором были проанализированы изменения эластичности крупных сосудов на фоне гипотензивной терапии, стало очевидным, что положительное влияние комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагониста кальция на конечные точки по сравнению с комбинацией b-адреноблокатора и тиазидного диуретика в значительной мере обусловлено тем, что первая из них оказывала более выраженное положительное влияние на эластичность артерий. В настоящее время ни у кого не вызывает сомнения, что наступило время сравнения не только гипотензивной эффективности, но и метаболической нейтральности и органопротекции при использовании разных комбинаций антигипертензивных средств [1]. В этой связи было проведено «СрАвнительное исследование комбинации ЭКСфорж и Гизаар с послЕдующим назначением флувастатина или симвастатина у пациентов с АГ, НТГ и высокой Скоростью пульсовой волны» (САКСЕС). Оно ставило своей целью сравнить эффективность и метаболическую безопасность препаратов Эксфорж и Гизаар у больных с НТГ, сочетающейся с повышением СПВ>12 м/с, а также при их сочетании с флувастатином (Лескол форте) и симвастатином (Зокор) соответственно. В задачи исследования входила оценка влияния указанной терапии на показатели суточного мониторирования АД (СМАД), гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ), каротидно-радиальную и каротидно-феморальную СПВ (КР и КФ СПВ), потокзависимую вазодилатацию (ПЗВД), показатели теста толерантности к глюкозе, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) и липидный спектр крови.

Переломным моментом в развитии АГ у женщин является перименопаузальный период. Известно, что до 40 лет распространенность АГ преобладает среди мужчин, в то время как в старших возрастных группах отмечается существенное увеличение заболеваемости АГ среди женщин [6–8]. Так, в возрасте 40–49 лет распространенность АГ у женщин составляет 34,7%, что в 2 раза превышает показатели у молодых женщин, а в 50–59 лет – 57%, что значительно выше, чем в аналогичной мужской популяции. Подобная зависимость заболеваемости от возраста и пола пациентов определяет так называемый возрастно-половой диморфизм АГ, который во многом обусловлен динамикой уровня женских половых гормонов в перименопаузальном периоде. Формирование дефицита эндогенных эстрогенов, прогестерона в сочетании с относительной гиперандрогенией определяет не только сердечно-сосудистый, но и гормональный континуум женского здоровья.

Проблема лечения больных с сочетанной патологией в настоящее время стоит особенно остро. Все большее количество больных с артериальной гипертонией (АГ) имеют множественные факторы риска, поражение органов-мишеней, сопутствующие сердечно-сосудистые, почечные заболевания и сахарный диабет. В России АГ зарегистрирована у 82% больных с ишемической болезнью сердца (ИБС). К сожалению, эти пациенты всегда имеют очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них. Контроль артериального давления (АД) у больных с ИБС имеет особо важное значение, поскольку риск развития повторных коронарных событий в значительной мере зависит от величины АД. Достижение целевого уровня АД менее 130/80 мм рт. ст. у этой категории пациентов возможно только на фоне комбинированной антигипертензивной терапии [1]. Вопрос выбора оптимальных лекарственных препаратов для комбинации определяется конкретной клинической ситуацией, наличием других факторов риска и сопутствующих заболеваний. У больных c АГ и ИБС препаратами первого выбора являются b-адреноблокаторы, дигидропиридиновые антагонисты кальция (АК и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Назначение дигидропиридиновых АК больным АГ и ИБС оказывает позитивное влияние на ремоделирование сердца, сосудистой стенки и дисфункцию эндотелия, что может лежать в основе улучшения отдаленного прогноза у пациентов с проявлениями атеросклероза.

С середины прошлого века сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются ведущей причиной смертности во всем мире [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно от ССЗ в мире умирают около 17 млн человек [2]. К сожалению, Россия вносит существенный вклад в эту драматическую статистику. Так, по данным Госкомстата, в 2006 г. в стране от ССЗ погибли 1 232 182 человека, 1/3 из которых имели ишемическую болезнь сердца (ИБС) [3]. Более того, в России частота преждевременной смертности от ИБС одна из самых высоких в Европе. ИБС может дебютировать остро – возникновением инфаркта миокарда (ИМ) или даже внезапной смерти, но нередко она сразу переходит в хроническую форму. В таких случаях одним из ее основных проявлений является стенокардия напряжения. По данным Фремингемского исследования, стенокардия напряжения служит первым симптомом ИБС у мужчин в 40,7% случаев, у женщин – в 56,5% [4]. Следует отметить, что значение стенокардии у женщин изучено недостаточно. В частности, в США [5] и других развитых странах ИБС является наиболее частой причиной смерти у женщин [6], среди которых стабильная стенокардия является наиболее частым начальным проявлением заболевания [7]. Несмотря на снижение частоты возникновения ИМ, распространенность стенокардии остается высокой [8, 9]. Имеется определенный парадокс в том, что стенокардия распространена среди женщин так же, как и среди мужчин [10], а ИМ существенно преобладает среди мужчин [11], как и ангиографически подтвержденная ИБС [12]. Это привело к тому, что оценка стенокардии у женщин считается «мягкой» [13]. Вместе с тем, как показали Г.Хемингуэй и соавт. (2006 г.), женщины не только имеют такую же частоту стабильной стенокардии, как и мужчины, но это состояние у женщин ассоциируется с более высокой смертностью от ССЗ по сравнению с женщинами из общей популяции, и они имеют такой же прогноз, как и мужчины [14]. Очевидно, что главной задачей лечения больных с этой патологией является улучшение прогноза и облегчение симптомов заболевания. В рекомендациях перечислены основные антиангинальные средства, включая b-блокаторы, антагонисты кальция (АК) и нитраты длительного действия [15]. Однако, несмотря на улучшение эффективности монотерапии этих препаратов, некоторым больным не удается полностью снять болевые приступы. Это определяет активный поиск новых подходов к медикаментозному лечению стенокардии [16, 17]. Целью настоящей работы было выявление особенностей российской популяции мужчин и женщин, больных стабильной стенокардией, в том числе перенесших ИМ, и уточнение характера и объема лечебной помощи, получаемой такими пациентами. Исследование проводилось при поддержке фармацевтической компании «Сервье».

Россия занимает одно из первых мест в мире по сердечно-сосудистой смертности (среди мужчин она достигает 1500 исходов на 100 тыс. человек). Ведущими причинами столь неблагоприятной статистики являются ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инсульт. Антитромбоцитарная терапия сегодня является необходимым звеном полноценной схемы лечения пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, включая больных с установленной ИБС. На протяжении десятилетий антиагрегантом первого ряда служит ацетилсалициловая кислота (АСК). Механизм действия АСК детально изучен и заключается в необратимом ингибировании активности циклооксигеназы тромбоцитов с последующим уменьшением синтеза тромбоксана А2 и простациклина. АСК блокирует реакцию освобождения тромбоцитов, индуцированную АТФ и норадреналином. Тромбоциты не имеют ядра и, соответственно, не могут синтезировать белок. Поэтому ингибирование циклооксигеназы не обратимо и сохраняется в течение 7–10 дней (продолжительность жизни тромбоцита). Последние исследования доказали влияние АСК на эндотелиальную дисфункцию путем образования индуцибельной синтазы оксида азота и уменьшения активности супероксиданиона, что в значительной степени ограничивает оксидативный стресс.

Становится все более очевидным, что сами жировые клетки играют важную роль в развитии артериальной гипертензии. Сегодня адипоциты рассматриваются не просто как инертные клетки для хранения энергии, а как клетки, которые продуцируют самые разные биологически активные субстанции, часть из которых обладает прессорными и провоспалительными эффектами. Особенно важным в этом плане является лептин, который посредством активации симпатической нервной системы и прямого действия на почки (усиление реабсорбции натрия) способствует повышению АД. Кроме того, ожирение само по себе негативно влияет на структуру почечной ткани и повышает риск развития почечной недостаточности и прогрессирования артериальной гипертензии. Также жировая ткань, обладая собственной ренин-ангиотензиновой системой, может активно продуцировать ангиотензин. Эксперименты на животных и клинические исследования на людях не только подтвердили причинно-следственную связь между повышением АД и ожирением, но и выявили механизмы этой связи. Гиперинсулинемия, гиперлептинемия, гиперкортизолемия, почечная дисфункция, измененные структура и функция сосудов, повышенная активность симпатической и ренин-ангиотензиновой систем, снижение активности натрийуретического гормона являются основными факторами в развитии артериальной гипертензии на фоне ожирения.В последние годы широко стали применяться тиазидоподобные диуретики, такие как индапамид [5]. Он при длительной терапии не влияет на углеводный и липидный обмен, способен снижать микроальбуминурию, что делает его весьма перспективным для лечения пациентов с артериальной гипертензией на фоне ожирения.В этой связи проведено исследование по сравнению терапевтической эффективности и метаболической нейтральности гидрохлоротиазида (ГХТЗ) и индапамида СР (Равел СР, «KRKA», Словения).

Прогрессирование при СД макроваскулярных (патология коронарных, церебральных и периферических сосудов) и микроваскулярных (диабетическая ретинопатия, нефропатия и нейропатия) осложнений выводит его на 3-е место по летальности после сердечно-сосудистой и онкологической патологий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний больных с СД типа 2 в 3 раза выше, чем у населения в целом [2]. При этом в 80% случаев причиной смерти является атеросклеротическое поражение коронарных, церебральных и периферических сосудов [3]. В целом от заболеваний, обусловленных атеросклерозом, умирают больше больных диабетом, чем суммарно от всех других причин [4]. Причиной такого выраженного поражения сосудистого русла в настоящее время считают гипергликемию. Метаанализ 20 различных исследований, включавших 95 783 пациентов, наблюдаемых в течение 12 лет, позволил сделать вывод о том, что глюкоза является таким же фактором риска для развития атеросклероза и острой сердечно-сосудистой летальности, как и уровень общего холестерина и АД [5].Наиболее доступным и эффективным средством в настоящее время является метформин, основной механизмом действия которого – снижение ИР за счет повышения активности тирозинкиназы инсулинового рецептора в периферических тканях. В результате улучшается утилизация и окисление глюкозы в периферических тканях [29, 30], подавляются липолиз и окисление свободных жирных кислот как альтернативного энергосубстрата [30, 31]. Именно с повышением чувствительности к инсулину печеночной ткани связывают снижение глюконеогенеза и гликогенолиза [32, 33]. Таким образом, сахароснижающий эффект метформина является не столько гипогликемическим, сколько антигипергликемическим, так как приводит к снижению печеночной продукции глюкозы и уровня гликемии. С повышением чувствительности периферических тканей к инсулину связывают и снижение потребности в инсулине и улучшение функциональных возможностей b-клеток в связи со снижением глюкозотоксичности [34]. Кроме того, как показывают результаты недавних исследований, метформин может способствовать повышению уровня глюкагонподобного пептида-1 (ГПП-1), стимулирующего, как известно, секрецию инсулина, за счет улучшения абсорбции глюкозы в более дистальных отделах тонкого кишечника, где в основном и локализованы L-клетки, секретирующие ГПП-1 [35, 36]

Многочисленные статьи в профессиональных медицинских журналах и средствах массовой информации в разделах о лекарственных препаратах обычно посвящены достижениям фармакологии, новым возможностям и подходам в терапии заболеваний. Существенно меньший объем отведен под информацию об опасности лекарственных средств (ЛС), побочных эффектах, нежелательных взаимодействиях. Активность врачей России в мониторинге безопасности ЛС, регистрации нежелательных побочных реакций (НПР) крайне мала [1]. Профилактику и выявление НПР особенно затрудняет сочетание у одного пациента нескольких заболеваний: создается новая клиническая ситуация, в которой особенно важен подбор медикаментозной терапии, не усугубляющей сопутствующую патологию с наименьшими рисками побочных эффектов. С учетом высокой распространенности и коморбидности сердечно-сосудистой и неврологической патологии [2, 3] в статье предпринята попытка собрать и систематизировать противопоказания, побочные эффекты, взаимодействие, особенности применения наиболее распространенных в реальной клинической практике нейротропных ЛС с акцентом на противопоказания и НПР в отношении параметров гемодинамики.